百草枯中毒致?lián)p傷機(jī)制以及最新治療進(jìn)展

陳貴洪，劉世平，曹小平

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，四川 南充 637000)

百草枯(paraquat,PQ)，又名克蕪蹤、對草快、野火、百朵、巴拉剎(臺灣省叫法)等90種以上商品名。化學(xué)名1,1’-二甲基-4,4’-聯(lián)吡啶二氫化物，化學(xué)式C12H14Cl2N2，由吡啶、金屬鈉、硫酸二甲酯反應(yīng)而成。以陽離子形式存在，比較容易溶于水中，微溶于乙醇，幾乎不溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，在堿性介質(zhì)中極易被破壞。屬有機(jī)雜環(huán)類觸殺、滅生型高毒性除草劑。自1955年英國ICI公司(現(xiàn)Zeneca公司)發(fā)現(xiàn)百草枯,作為除草劑應(yīng)用于農(nóng)業(yè)以來。由于它具有與土壤接觸后迅速滅活，無大氣污染和殘留，對周圍環(huán)境無害，其商品化生產(chǎn)規(guī)模逐年擴(kuò)大,在世界上130多個(gè)國家和地區(qū)得到推廣和應(yīng)用,現(xiàn)已成為世界上大噸位的除草劑品種之一。PQ對人體毒性強(qiáng)，純百草枯是白色結(jié)晶，口服致死量20 mg/kg，市面上多為百草枯20%紫藍(lán)色溶液，此類產(chǎn)品成人致死量為5～15 mL。國內(nèi)外專家對PQ中毒的救治做了大量臨床研究，但目前尚無特效的解毒劑及有效的治療措施，中毒后病死率高達(dá)31.3%～85.7%[1]。臨床上百草枯中毒的發(fā)病率也明顯上升，現(xiàn)已成為繼有機(jī)磷農(nóng)藥之后第二大農(nóng)藥中毒品種。亞洲目前的病死率通常在75%～80%，國內(nèi)一般三甲醫(yī)院救治成功率僅約20%，最高不超過50%[2]。PQ口服吸收率為5%～15%，2 h后血漿濃度達(dá)到峰值，并且迅速擴(kuò)散到肝、腎臟、肺部、肌肉等器官組織，15～20 h后血漿濃度緩慢下降。PQ在肺部停留時(shí)間最長且濃度最高，其次是肌肉組織。2 d內(nèi)PQ大部分都以原形經(jīng)腎臟排出[3]。本文就近年來PQ中毒機(jī)制研究和治療進(jìn)展做一綜述。

1 百草枯致肺損傷的機(jī)制

肺臟是百草枯的主要靶器官，多器官功能衰竭和嚴(yán)重肺纖維化是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。PQ進(jìn)入機(jī)體后迅速分布至重要組織，尤其是肺和腎的濃度最高。PQ在肺的濃度比血液高10～90倍[4]，這可能是因?yàn)榘俨菘菰诮Y(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性聚胺有特殊的相似性，肺泡上皮Ⅰ、Ⅱ型細(xì)胞和氣管Clare細(xì)胞存在胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，百草枯在細(xì)胞膜上與胺類物質(zhì)競爭，被肺泡細(xì)胞攝取。另一方面，百草枯還可以通過彌散途徑進(jìn)入無胺類物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的肺巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及肺間質(zhì)細(xì)胞，故百草枯在肺組織中的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿中的濃度，因此肺臟是PQ的主要靶器官[5]。國內(nèi)外學(xué)者對PQ致肺損傷的機(jī)制作了大量的研究，比較公認(rèn)和前沿的有如下機(jī)制。

1.1 影響蛋白質(zhì)功能

顏承農(nóng)等通過模擬動物體生理?xiàng)l件下,用熒光光譜和紫外-可見吸收光譜研究了PQ與牛血清白蛋白(BSA)結(jié)合反應(yīng)的光譜特征。通過探討，得出二者主要靠疏水作用力結(jié)合。當(dāng)PQ在動物體內(nèi)濃度達(dá)到7.778×10-4mol/L時(shí),將嚴(yán)重影響蛋白質(zhì)中色氨酸的正常生理功能[6]。蛋白質(zhì)是生命活動的承載者，參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，以及細(xì)胞中氧化還原、電子傳遞、神經(jīng)傳遞乃至學(xué)習(xí)和記憶等多種生命活動過程。因此影響蛋白質(zhì)功能勢必導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能的損傷。

1.2 氧自由基損傷

PQ聚集在肺組織后，經(jīng)過NADPH輔助的單電子還原為自由基，與分子氧反應(yīng)形成聯(lián)吡啶陽離子和超氧陰離子，后者在超氧化物歧化酶作用下形成過氧化氫[7]。過氧化氫在Fe2+存在下形成毒性更高的自由基如羥自由基，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等一系列連鎖反應(yīng)，引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的改變。NADH-Q還原酶是電子傳遞鏈中最重要的一個(gè)酶復(fù)合體，PQ可通過抑制其活力從而產(chǎn)生對細(xì)胞線粒體內(nèi)電子傳遞鏈系統(tǒng)的酶毒性，進(jìn)而使線粒體功能紊亂。在百草枯中毒大鼠模型中SOD活力顯著下降,MDA含量則顯著升高。這些改變都與百草枯在體內(nèi)代謝過程中生成活性氧自由基有關(guān)[8]，由于大量氧自由基及體內(nèi)SOD含量減少，可引起機(jī)體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、蛋白交聯(lián)及失活、線粒體損害、DNA及染色體損害；并可激活炎癥細(xì)胞，造成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及表型轉(zhuǎn)變;同時(shí)破壞基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(MMPs/TIMPs)平衡，從而最終導(dǎo)致急性肺損傷和肺纖維化的發(fā)生發(fā)展[5]。

1.3 細(xì)胞內(nèi)鈣超載

百草枯中毒可使細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而影響細(xì)胞產(chǎn)生能量，抑制ATP的合成，加速ATP分解，細(xì)胞在能量缺乏時(shí)，會攝取更多的鈣離子，更加抑制能量的合成；此外，細(xì)胞內(nèi)鈣超載還可使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變成黃嘌呤氧化酶，促進(jìn)氧自由基和其它自由基生成；還可改變細(xì)胞內(nèi)很多蛋白質(zhì)的功能，激活蛋白酶，破壞細(xì)胞膜及細(xì)胞骨架，使細(xì)胞膜的通透性升高[8]。胞質(zhì)中過多的鈣形成磷酸鹽結(jié)晶沉積于線粒體，使其結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)一步破壞。給予金屬離子螯合劑如乙二胺四乙酸后，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，減輕了鈣超載，肺泡壁充血、出血減輕[9]。

1.4 核因子-κB

NF-κB在百草枯致肺纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用。NF-κB是氧化應(yīng)激敏感型轉(zhuǎn)錄因子，百草枯中毒后產(chǎn)生的大量自由基可直接激活NF-κB；Dinis-Oliveira等[10]通過腹腔注射PQ(25 mg/kg)建造大鼠肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)NF-κB在染毒后24、48、96 h呈現(xiàn)持續(xù)升高的狀態(tài)，它的持續(xù)激活不僅是時(shí)間依賴性的且與肺部炎癥發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。這是目前所知首次將PQ染毒大鼠的肺部NF-κB活化與肺損傷進(jìn)展聯(lián)系起來的研究?；罨腘F-κB可通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，使α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的肌成纖維數(shù)量增多，從而發(fā)揮促肺纖維化作用?；罨腘F-κB也是MMPs/TIMPs失衡的重要調(diào)控因素，在MMPs基因的啟動子調(diào)控區(qū)有NF-κB特異的結(jié)合位點(diǎn)。大量研究顯示,NF-κB活化后可樞紐型地調(diào)控細(xì)胞因子和其他促炎介質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)[11]。NF-κB活化后可誘導(dǎo)多種致纖維化生長因子(如TGF-β、PDGF、IGF-1等)基因表達(dá)上調(diào)[5]。NF-κB通過調(diào)控TNF和IL等炎癥因子的產(chǎn)生，形成“級聯(lián)放大效應(yīng)”，加速炎癥的形成。NF-κB還能使中性粒細(xì)胞的凋亡延遲，活化的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基又能加重炎癥反應(yīng)。另外，激活的NF-κB能誘導(dǎo)一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶等的轉(zhuǎn)錄，作用于這些酶共有的催化活性中心——血紅素硫鐵復(fù)合物，最終抑制線粒體呼吸，促進(jìn)肺纖維化[9]。

1.5 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)

TGF-β被公認(rèn)為纖維化形成與發(fā)展中最為關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一，是纖維化形成的啟動樞紐[12]。TGF-β1能促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂、增殖,并能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白并抑制其分解，可促進(jìn)包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原、透明質(zhì)酸、纖維連接蛋白等的合成與分泌，致細(xì)胞外基質(zhì)在肺內(nèi)積聚,肺泡壁增厚,最終引起肺纖維化和呼吸功能障礙。TGF-β1還可促使成纖維細(xì)胞表型向成肌纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，而成肌纖維細(xì)胞也參與細(xì)胞外基質(zhì)沉積,在肺纖維化發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。TGF-β1可促進(jìn)炎癥的發(fā)展，上調(diào)膠原和纖維粘連蛋白的mRNA表達(dá)水平,從而使細(xì)胞外基質(zhì)合成和沉積,使損傷區(qū)域成纖維細(xì)胞大量增殖,促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,還可影響其他纖維化細(xì)胞因子，導(dǎo)致纖維化發(fā)生[13]。Chen等[14]研究發(fā)現(xiàn)PQ染毒大鼠的肺組織TGF-β1水平逐漸升高，于7 d達(dá)到高峰。TGF-β1 mRNA表達(dá)先于羥脯氨酸和Ⅰ型膠原的基因表達(dá)，提示TGF-β1在PQ所致肺纖維化的進(jìn)程中具有重要作用。

1.6 基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(MMPs/TIMPs)

細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成和降解失衡是引起細(xì)胞基質(zhì)積聚導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的重要病理生理因素，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其組織抑制物(TIMPs)是調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)降解的重要酶體系。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是ECM降解中不可缺少的蛋白水解酶。MMPs是一組鋅、鈣離子依賴性的內(nèi)肽酶家族,在結(jié)構(gòu)上具有極大同源性。根據(jù)底物的不同分為間質(zhì)膠原酶、明膠酶、間質(zhì)溶解素和膜型MMP。MMP-2、MMP-9屬于明膠酶，能通過分解Ⅱ型膠原蛋白及糖蛋白成分的方式使肺基質(zhì)成分降解。目前研究已證實(shí)MMPs不但可以降解所有的ECM成分及基底膜成分，而且還能促使促纖維化因子如胰島素樣生長因子(IGFS)、TGF-β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的激活和釋放。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs)是MMPs的特異性抑制物，目前發(fā)現(xiàn)與肺纖維化密切相關(guān)的是TIMP1及TIMP2，兩者均可下調(diào)MMPs的活性。百草枯中毒后，早期可促進(jìn)MMPs的活化和使其表達(dá)增加，同時(shí)也使TIMPs表達(dá)緩慢增加，從而導(dǎo)致Ⅳ膠原及基底膜的降解。一旦基底膜受損，上皮細(xì)胞失去了附著的表面，因此難以重建正常的肺泡表面結(jié)構(gòu)。這時(shí)，由于MMPs/TIMPs仍能達(dá)到平衡，所以，在中毒早期不會出現(xiàn)細(xì)胞基質(zhì)聚集。但隨著肺組織炎癥反應(yīng)逐漸減弱，成纖維細(xì)胞明顯增生，MMPs的活化與表達(dá)逐漸減少，TIMPs活性持續(xù)升高，引起MMPs/TIMPs比例失衡，使膠原形成增多、ECM代謝紊亂，最終導(dǎo)致肺纖維化發(fā)生[5]。國內(nèi)外有很多研究證實(shí)了這點(diǎn)。Manoury等[15]報(bào)道，肺纖維化的形成與自由基及基質(zhì)金屬蛋白酶有密切關(guān)系。Morimoto等[16]也認(rèn)為大鼠肺纖維化與MMPs/TIMP比例的失衡有關(guān)。Pardo等[17]發(fā)現(xiàn)早期MMPs和TIMP表達(dá)增高，后期MMPs表達(dá)減少而TIMP表達(dá)增高。國內(nèi)佟飛等[18]通過百草枯中毒大鼠試驗(yàn)，得出更為詳盡的結(jié)論：PQ中毒早期，MMP-2、MMP-9及TIMP-1呈同步性升高，肺組織病變僅以炎性損傷為主；PQ中毒后期，MMP-2、MMP-9與TIMP-1呈非同步變化，MMP-2、MMP-9逐漸下降,而TIMP-1仍持續(xù)升高，肺組織則出現(xiàn)纖維化病灶。

2 百草枯中毒的治療

雖然經(jīng)過大量的科學(xué)研究，百草枯中毒目前仍無特效解毒劑。治療以綜合治療為主，最大程度地減少PQ的吸收或者增加清除，才能把損傷降到最低。一旦吸收入血，和組織器官結(jié)合，造成的損傷就難以逆轉(zhuǎn)?，F(xiàn)將最新治療進(jìn)展總結(jié)如下：

2.1 減少吸收

基于PQ中毒無特效解毒劑，百草枯中毒治療的首要是減少毒物吸收。百草枯主要是經(jīng)消化道吸收引起中毒，其他途徑導(dǎo)致中毒的少，完整的皮膚對PQ有一定的屏障作用，但仍可灼傷皮膚。因此故救治百草枯中毒患者首先應(yīng)使患者脫離中毒環(huán)境，如有皮膚接觸應(yīng)盡快褪去衣物，用肥皂水清洗，防止毒物繼續(xù)吸收或者造成皮膚、黏膜燒傷。經(jīng)口攝入者，PQ主要在小腸吸收，入院后應(yīng)盡早行胃腸道凈化治療，包括催吐、洗胃、吸附及導(dǎo)瀉，洗胃液最好用肥皂水或2%碳酸氫鈉等堿性溶液，通常洗胃液不少于5 L。由于白枯草對口腔、食管及胃腸道黏膜均有較強(qiáng)腐蝕性，容易導(dǎo)致消化道穿孔，進(jìn)行洗胃操作時(shí)動作需輕柔。洗胃結(jié)束后可口服或經(jīng)洗胃管給予1%皂土溶液或3%漂白土混懸液以吸附胃內(nèi)殘留的百草枯并使之滅活,也可用活性炭代替。洗胃后可用3%漂白土懸液與硫酸鎂25 g或20%甘露醇250 mL灌入導(dǎo)瀉[19]，每6 h 1次，連續(xù)3～4 d，對降低死亡率有一定作用?；腔?】芳烴是最常見的杯芳烴衍生物，是大環(huán)類超分子，有良好水溶性，它擁有三維的、靈活的、豐富的腔隙可以有選擇性地吸附其他分子，減少毒物吸收。試驗(yàn)證明，由于磺化杯【4】芳烴的干預(yù)，大鼠血漿百草枯濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)明顯比中毒組小，并且7 d內(nèi)大鼠全部存活，而中毒組7 d死亡率為50%。組織學(xué)切片也提示干預(yù)組的狀況明顯比中毒組好[20]。水包油包水-多重乳劑作為一種新型的解毒方式，可以減少毒物吸收。Hamoudeh M等[21]在體外試驗(yàn)中，水包油包水-多重乳劑對氯喹呈現(xiàn)良好的解毒功能，一些制備好的多重乳劑可以清除85%的氯喹，并且證實(shí)毒物清除效率和多重乳劑中萃取劑濃度有關(guān)。Frasca S等[22]使用W/O/W多重乳液負(fù)載合適的萃取物及偶聯(lián)劑，可減少百草枯的吸收。試驗(yàn)證實(shí)：大鼠予以大劑量的百草枯灌胃后給予預(yù)先制備好的解毒多重乳劑，可極大地提高生存時(shí)間。多重乳劑在腸道里具有良好的穩(wěn)定性和安全性，用預(yù)先制備的多重乳劑搭載高劑量的百草枯給大鼠灌胃，連續(xù)觀察30天，未見大鼠死亡。這似乎提示多重乳劑搭載百草枯的劑型可以作為一種較為安全的新型百草枯劑型，但現(xiàn)在國內(nèi)外還沒有這方面的研究。如果能從劑型上根本地解決百草枯中毒，一切治療問題將迎刃而解。

2.2 增加清除

對于已吸收入血的百草枯，盡早盡多地清除才能最大程度地減少對組織的損傷。PQ主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管排泄，吸收后24 h可出現(xiàn)腎損害，故在充分補(bǔ)液的基礎(chǔ)上，早期強(qiáng)制性利尿在理論上是有效的。在肌酐清除率正常的情況下，利尿可以有效地清除PQ，而且比血液灌流更加有效[23]。而在血液凈化技術(shù)方面，血液透析和血液灌流都是臨床常用的血液凈化方式，特別是HP，在血中PQ低于0.2 mg/L時(shí)仍有清除作用，HP對PQ的清除率是血液透析的5～7倍。Hsu等[24]在2012年發(fā)表的一項(xiàng)研究中回顧了2000～2009年收治的207例PQ中毒患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在服毒后4～5 h內(nèi)早期開始的HP治療可以明顯降低患者病死率。但有學(xué)者對PQ中毒的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析后，指出常規(guī)治療聯(lián)合血液灌流組和血液灌流聯(lián)合血液透析組均可以有效降低死亡率；但血漿PQ濃度水平的降低并不能降低患者的死亡率。如果患者血液中PQ濃度過高，無論是血液灌流還是血液透析均不能改變患者高病死率的現(xiàn)實(shí)[25]。血液凈化可以作為洗胃、導(dǎo)瀉等減少毒物吸收手段的有力補(bǔ)充，對百草枯中毒患者的預(yù)后非常重要，只是因?yàn)橘M(fèi)用相對昂貴，在臨床上使用受到一定的限制，但是其在搶救中的重要性是不可動搖的。

2.3 氧自由基清除劑的治療

PQ中毒導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，從而造成細(xì)胞組織損傷。常用的抗氧化劑有維生素C和E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸等，但療效并不確切，缺乏大樣本研究。Seifirad S等[26]把50只大鼠隨機(jī)分為均分為5組，其中三組用百草枯15 mg/kg腹腔注射，在這三個(gè)中毒組中，一組用維生素C500 mg/kg、維生素E200 mg/kg腹腔注射，N-乙酰半胱氨酸250 mg/kg尾靜脈注射，兩個(gè)中毒組分別注射生理鹽水或吡非尼酮200 mg/kg。另外兩個(gè)非中毒組兩個(gè)中毒組分別注射生理鹽水或吡非尼酮200 mg/kg。上述治療措施連續(xù)用4 d。在第15天用Ashcroft分期標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)肺纖維化的程度。吡非尼酮組顯著地降低了肺纖維化程度(P<0.001)，然而常規(guī)抗氧化劑組并沒有減少肺纖維化(P=0.413)。Ghaffari等[27]用大鼠做了類似試驗(yàn)，用Ashcroft分期標(biāo)準(zhǔn)來半定量評價(jià)肺纖維化，結(jié)果顯示百草枯中毒組平均得分4.60±1.20，百草枯中毒加用甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺組平均得分2.93±0.72，而百草枯中毒加用維生素A、維生素E以及n-乙酰半胱氨酸治療組平均得分4.25±1.08，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療組和百草枯中毒組抗纖維化效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而常規(guī)治療組無明顯抗纖維化效果。Lee等[28]也指出常規(guī)的抗氧化治療對提高生存率無明顯好處，丙酮酸乙酯有望成為一種有效地自由基清除劑，并且它具有抗炎作用和供能作用。它能降低肺組織中的MAD水平和血漿中的NO水平，能夠在百草枯中毒模型中減少脂質(zhì)過氧化，并可能具有抗炎作用。

2.4 免疫抑制療法

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療是百草枯肺纖維化治療的研究熱點(diǎn)，也是目前臨床上較常使用的一種方法。國內(nèi)外研究表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可顯著降低百草枯肺纖維化的發(fā)生率和死亡率。其可能機(jī)制為抑制炎癥反應(yīng)，減少滲出和增殖，抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞，減少相關(guān)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，降低免疫反應(yīng)，從而減輕對肺組織的損傷。Hsu等[24]設(shè)計(jì)了隨機(jī)對照試驗(yàn)，把23例預(yù)期死亡率在50%～90%的百草枯重度重度患者隨機(jī)分為對照組和研究組(1:2)，研究組采用甲基強(qiáng)的松龍(1 g/d，3 d)和環(huán)磷酰胺(15 mg/kg/d，2 d)作初始沖擊治療，并加用地塞米松20 mg/d直到PaO2大于80 mmHg，當(dāng)PaO2小于60 mmHg時(shí)，再用甲基強(qiáng)的松龍(1 g/d，3 d)和環(huán)磷酰胺(15 mg/kg/d，1 d)沖擊一次。結(jié)果顯示對照組死亡率達(dá)85.7%，研究組死亡率僅為31.3%，大大降低了死亡率。Agarwal等[29]對1980至2006年發(fā)表在Medline、Ovid、Cinahl上的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析其中在四個(gè)非隨機(jī)對照試驗(yàn)中聯(lián)合治療后患者存活率為74.4%，但在隨機(jī)對照試驗(yàn)中聯(lián)合治療導(dǎo)致死亡的相對風(fēng)險(xiǎn)為0.6(95%置信區(qū)間CI：0.27～1.34)。Li等[30]做了更為深入的研究，檢索了大量的文獻(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)的全部為隨機(jī)對照試驗(yàn)，共164為患者，meta分析顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療中到重度百草枯中毒死亡相對風(fēng)險(xiǎn)RR為0.72(95%置信區(qū)間CI:0.59～0.89)。可見免疫抑制療法在百草枯治療中占有重要的地位，特別是中到重度百草枯中毒。

2.5 其他療法

2.5.1 中藥治療 國內(nèi)學(xué)者在中藥治療百草枯中毒方面取得了較大的成就，發(fā)現(xiàn)了多種具有一定治療作用的中藥。其中血必凈注射液可通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、提高機(jī)體抗氧化能力及調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的平衡等機(jī)制保護(hù)臟器功能，對PQ中毒有一定的治療作用。劉剛[31]用血液灌流聯(lián)合血液透析合并血必凈注射液可以顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，延緩死亡時(shí)間、縮短出院時(shí)間。黃芩的主要成分之一——黃芩苷具有抗炎、螯合金屬離子和清除超氧陽離子等藥理作用，可降低腫瘤壞死因子2的表達(dá)水平，減輕百草枯中毒所致的急性肺損傷。葛根素能顯著提高大鼠體內(nèi)SOD水平，有效對抗PQ染毒后MDA含量的增加，從而具有抗氧化和抑制自由基引發(fā)的組織細(xì)胞損傷，防治肺纖維化的作用。姜黃素可明顯降低百草枯中毒鼠肺泡灌洗液內(nèi)蛋白的水平，能減少中性粒細(xì)胞浸潤肺組織，并可以消除自由基，減輕百草枯對肺組織的損害[32]。

2.5.2 血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素可能參與心、肝、腎器官硬化和纖維化的過程，且可能對肺纖維化有一定的影響作用，這種作用可能是通過刺激TGF-β、PDGF、MCP-1等細(xì)胞因子，或通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、參與抑制抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)過程而完成的[14]。ACE抑制劑如賴諾普利,抑制或減輕纖維化的作用可能是通過阻斷局部組織血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的方式完成的。這種效應(yīng)已經(jīng)在纖維化的動物模型中得到體現(xiàn)[33]。氯沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑，它可減輕肺水腫、肺充血和肺出血等肺泡炎病理變化，延緩肺纖維化的發(fā)生發(fā)展[34]。

2.5.3 抗膽堿能藥物 長托寧(鹽酸戊乙奎醚)是一種新型抗膽堿藥，對肺水腫有較好的治療作用。有研究表明，長托寧可抑制肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和羥脯氨酸(HYP)的表達(dá)，提高小窩蛋白-1表達(dá)以及減少血清內(nèi)皮素(ET)含量，進(jìn)而延緩或阻止肺纖維化的進(jìn)程。徐濤等[35]設(shè)計(jì)了臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)長托寧組合常規(guī)治療組的肺纖維化率分別為16.7%、70%，死亡率分別為10%、65%。

2.5.4 吡非尼酮 吡啡尼酮是一種新型抗纖維化藥物，由美國Marnac公司開發(fā)，可以治療特發(fā)性肺纖維化。Seifirad等[26]通過百草枯中毒大鼠肺纖維化模型證實(shí)吡非尼酮組顯著地降低了肺纖維化程度(P<0.001)。吡啡尼酮處理博來霉素所致大鼠肺纖維化動物模型，結(jié)果也表明吡啡尼酮有很好地抗肺纖維化的作用[36]。故吡啡尼酮是治療百草枯中毒一個(gè)較有潛力的藥物。

2.5.5 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類可以抑制很多促炎性細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，其中克拉霉素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。Browne等[37]報(bào)告一例25歲男性，服下150～200 mL20%百草枯原液，采用常規(guī)活性炭吸附，維生素C、E和N-乙酰半胱氨酸抗氧化治療，糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺免疫抑制治療，患者腎功能惡化，遂開始連續(xù)腎臟替代治療，胸部CT提示雙邊肺浸潤和食管穿孔，所有的結(jié)果都提示這是一個(gè)致死的預(yù)后。但當(dāng)加用克拉霉素(250 mg，bid，連用14 d)和角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子(帕利夫明60 mcg/kg，qd，連用6 d)，患者狀況好轉(zhuǎn)，脫離腎替代治療，并于第28天出院，復(fù)查胸部CT狀況有明顯地改善，且相關(guān)指標(biāo)比較正常。當(dāng)然其中帕利夫明也起了重要的作用，它是上皮修復(fù)的關(guān)鍵因子，可促進(jìn)后續(xù)上皮修復(fù)，可增強(qiáng)上皮的遷移、增值和分化，并有上調(diào)抗氧化細(xì)胞保護(hù)通路和下調(diào)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

2.5.6 氨溴索 氨溴索臨床上多用于肺部感染患者，起到促進(jìn)排痰、改善呼吸狀況的作用。有研究顯示[38]，氨溴索可減少超氧陰離子及H2O2等的生成，減輕肺氧化性損傷；減少多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的釋放，減輕過度炎癥反應(yīng)所引起的肺破壞作用，從而減輕肺纖維化的形成，提高百草枯中毒患者的生存率。

2.5.7 乙酰水楊酸 Dinis-Oliveira[39]通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，乙酰水楊酸對于PQ中毒引起的多方面毒性作用均表現(xiàn)出保護(hù)作用，它能夠調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)系統(tǒng)，防止氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及與PQ螯合成電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物，并且可以有效抑制肺組織核因子-κB等前炎性因子，清除氧自由基，抑制髓過氧化物酶和血小板的聚集，減輕肺組織的損傷，防止肺組織細(xì)胞的凋亡。賴氨匹林可以考慮用于臨床治療百草枯中毒。

2.5.8 粉防己堿 動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)粉防己堿能提高SOD活性，并能明顯降低肺纖維化程度[40]。但相關(guān)研究甚少，現(xiàn)未見用于臨床治療百草枯所致的肺纖維化，該領(lǐng)域有待繼續(xù)研究。

2.5.9 二硫代氨基甲酸吡咯烷 二硫代氨基甲酸吡咯烷能減弱百草枯導(dǎo)致的轉(zhuǎn)化生長因子β1、MMP-2、TIMP-2表達(dá)的上調(diào)，這預(yù)示著二硫代氨基甲酸吡咯烷通過緩解早期的炎癥損傷和調(diào)整MMPs和TIMPs之間的平衡而在百草枯導(dǎo)致的肺損傷中起到保護(hù)作用[41]。但詳細(xì)的機(jī)制待進(jìn)一步研究。

綜上所述，百草枯中毒盡管經(jīng)過多年研究，其致?lián)p傷機(jī)制國內(nèi)外仍然沒有達(dá)成共識，可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。治療上無特效解毒藥物，主張多種方法綜合治療。最大程度地減少吸收、增加清除才能把損傷降到最低。自殺占百草枯中毒的絕大部分，因此良好的心理疏導(dǎo)，加大對其危害的宣傳力度，爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療，方能降低病死率和致殘率。另外，改變劑型，使得百草枯毒性降低，甚或研發(fā)新型農(nóng)藥替代百草枯才能從根本上杜絕其中毒。當(dāng)然，這還有很長的路需要走。

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