霉酚酸酯與激素聯(lián)用對IgA腎病患兒的臨床療效及代謝指標(biāo)的影響

朱冰冰

江蘇省徐州市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇徐州221002

霉酚酸酯與激素聯(lián)用對IgA腎病患兒的臨床療效及代謝指標(biāo)的影響

朱冰冰

江蘇省徐州市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇徐州221002

目的研究霉酚酸酯（MMF）與激素聯(lián)用對IgA腎?。↖gAN）患兒的臨床療效及代謝指標(biāo)的影響。方法選擇江蘇省徐州市兒童醫(yī)院2009年7月～2013年7月收治的100例IgAN患兒，隨機分為兩組。對照組僅給予激素治療，觀察組給予MMF聯(lián)合激素治療。對比兩組代謝指標(biāo)變化情況以及療效、毒副作用情況。結(jié)果①觀察組在治療后尿蛋白定量為（0.66±0.47）g/d，三酰甘油為（1.20±0.53）mmol/L，膽固醇為（5.05±1.26）mmol/L，血肌酐為（80.97±25.77）μmol/L；較治療前[（2.52±2.06）g/d，（1.94±0.75）mmol/L，（6.83±2.83）mmol/L，（108.72±60.43）μmol/L]以及對照組治療后[（0.98±0.52）g/d，（1.46±0.61）mmol/L，（5.81±1.34）mmol/L，（92.21±24.87）μmol/L]明顯更低。觀察組治療后白蛋白為（41.42±5.92）g/L，較治療前[（32.69±8.64）g/L]以及對照組治療后[（38.21±6.72）g/L]明顯更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。②觀察組總有效率為82.00%（41/50），較對照組的60.00%（30/50）明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。③患者毒副作用輕微，均在可耐受范圍。結(jié)論MMF與激素聯(lián)合治療IgAN效果顯著，能夠改善患者代謝，毒副作用輕微，值得臨床推薦。

霉酚酸酯；激素；IgA腎??；臨床療效

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是出現(xiàn)在腎小球膜區(qū)主要表現(xiàn)為IgA或者IgA沉積，伴或不伴其他類型免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）沉積于腎小球膜區(qū)的原發(fā)型腎小球疾患。臨床表現(xiàn)有：反復(fù)發(fā)作型肉眼血尿亦或者鏡下血尿，或伴程度不等蛋白尿，一些病患可出現(xiàn)重度高血壓或腎臟功能不全[1]。IgAN診斷必須依據(jù)腎活檢病理，需有免疫熒光或者免疫組化的結(jié)果支持。診斷特點為：光鏡下通?？梢姀浡拖的ぴ錾嗷蛘呔衷罟?jié)段處增生型腎小球腎炎；免疫熒光可見系膜區(qū)IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積，這也是IgAN診斷標(biāo)志。IgAN可以分成兩類：原發(fā)型IgAN，繼發(fā)型IgAN。原發(fā)型IgAN是由于腎臟自身疾病所引發(fā)，較為多見；而繼發(fā)型IgAN是由于腎臟外的疾病所引發(fā)，例如：紫癜型腎炎、HIV感染以及腫瘤、麻風(fēng)、肝臟疾患、家族型IgAN等。IgAN發(fā)病的機制尚未明確，有多種因素與發(fā)病相關(guān)，目前較為一致的觀點為IgAN屬于免疫性復(fù)合物所引發(fā)的腎小球疾病[2]。男性IgAN的發(fā)病概率約為女性的3倍，亦有顯著地域性差異。全世界約有50%的IgAN病患集中在遠東以及東南亞地區(qū)，而歐洲大約占25%，北美有10%，其中非洲與美國僅占2%[3]。IgAN治療最理想的是把IgA移出腎小球并避免IgA再度沉積。本研究用霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）聯(lián)合激素治療IgAN，取得了良好的療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇江蘇省徐州市兒童醫(yī)院2009年7月～2013年7月收治的100例IgAN患兒，并將其隨機分為兩組。入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過病理確診為IgAN；尿蛋白定量（urine protein，UP）≥1.0 g/d，血肌酐（serum creatinine，Scr）≤265μmol/L；至少1個月沒有進行過激素或者免疫抑制藥物治療的病患。排除：①既往發(fā)生過MMF或者潑尼松過敏者；②白細胞數(shù)量＜3000/mm2者；③腎臟功能不全，肌酐（Scr）＞265μmol/L者；④繼發(fā)性IgAN病患；④肝臟功能受損者。其中，觀察組男33例，女17例；年齡3～18歲，平均（9.1±4.5）歲；病程（10.6± 4.2）個月；根據(jù)Lee分級：Ⅱ級9例，Ⅲ級18例，Ⅳ級13例，Ⅴ級10例。對照組男35例，女15例；年齡2～18歲，平均（9.4±4.7）歲；病程（10.9±3.8）個月；根據(jù)Lee分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級16例，Ⅳ級15例，Ⅴ級9例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組僅給予激素治療，給予強的松（Prednisone Acetate Tablets，PAT）（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020123）1 mg/（kg·d）頓服，連續(xù)給藥4～8周之后，每2周減量5 mg，直至20 mg/d，此后每2周減量2.5 mg，直到10 mg/d的維持劑量。對照組除此外，還給予MMF（湖南九典制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040461）治療。MMF的起始劑量設(shè)為0.5 g/d，每間隔12 h空腹口服。所有病患在治療期內(nèi)，禁用其他類型免疫抑制藥物。并就病患實際情況，進行降壓、降脂以及降尿酸等對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

對比分析兩組治療前后UP、Scr、白蛋白（albumin，Alb）以及三酰甘油（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，Cho）變化情況；對比兩組療效、不良反應(yīng)情況。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)病患治療后病情改善情況，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、無效（non remission，NR）。CR：患者24 h的UP＜0.3 g/d，且腎臟功能正常；PR：病患UP下降率≥基礎(chǔ)值的50%，Scr異常病患的腎臟功能下降到正常值或者下降＞20%；NR：病患UP下降率＜基礎(chǔ)值的50%，腎臟功能沒有好轉(zhuǎn)，甚至惡化?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)× 100%。起效時間為UP下降≥50%，且腎臟功能出現(xiàn)好轉(zhuǎn)最近的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后代謝指標(biāo)對比

觀察組治療后UP、TG、Cho、Scr較治療前以及對照組治療后明顯更低，觀察組治療后Alb較治療前以及對照組治療后明顯更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后代謝指標(biāo)對比（±s）

表1 兩組治療后代謝指標(biāo)對比（±s）

注：*表示與對照組治療后比較

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2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為82.00%（41/50），較對照組的60.00%（30/50）明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示觀察組療效更好。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)情況

觀察組共出現(xiàn)5例不良反應(yīng)：其中，1例感染，2例有消化系統(tǒng)反應(yīng)，2例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升；對照組共出現(xiàn)4例不良反應(yīng)：其中，2例感染，2例有消化系統(tǒng)反應(yīng)。所有患兒都在實施對癥治療后得到緩解，并完成治療。

3 討論

IgAN病機尚未闡明。由于IgAN病患皮膚以及肝臟中均能檢測出IgA沉積，顯示為系統(tǒng)型疾病。又因為腎小球的系膜區(qū)以及毛細血管都可見顆粒狀I(lǐng)gA與C3沉積，顯示其發(fā)病和免疫復(fù)合物相關(guān)。以往研究提示IgAN沉積的IgA有可能屬于黏膜源性[5]。然而近年不少研究利用高度且專一性技術(shù)，證明本病沉積物IgA1，屬于系統(tǒng)源性，主要為骨髓以及淋巴系統(tǒng)產(chǎn)生[4-7]。在IgAN病患循環(huán)中亦可見總IgA1以及含IgA1免疫復(fù)合物提升，骨髓中產(chǎn)生IgA1的漿細胞增多并形成多聚體為主。在本病的腎組織中可發(fā)現(xiàn)存在J鏈，故提示沉積的IgA是多聚體；而分泌塊則十分罕見。盡管如此，現(xiàn)有資料尚不能最終確定本病的IgA沉積物的來源。IgAN臨床表現(xiàn)多樣，且病例類型復(fù)雜多變。其預(yù)后不良，有15%～40%的患者在10～20年間發(fā)展成為終末期腎臟疾患[4]。大多學(xué)者認為IgAN其實是具有相同免疫病理特性的臨床綜合疾病[5]。目前，對于IgAN的治療還存有爭議，其治療主要包含兩個方便：其一為根據(jù)發(fā)病機制，從免疫學(xué)一級病理生理方面治療；另外則是根據(jù)臨床表現(xiàn)并結(jié)合病理特征進行治療。比較推薦的治療方法有糖皮質(zhì)類激素（GCS）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等[6]。

MMF為霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的衍生物，其免疫抑制功能良好且安全性高。MMF口服之后可在病患體內(nèi)快速水解為MPA，MPA經(jīng)過肝代謝，大多數(shù)代謝產(chǎn)物經(jīng)過膽汁進入小腸，并經(jīng)腸道細菌的作用再度轉(zhuǎn)化成MPA，經(jīng)過門脈進入血液，其第二次血藥高峰期出現(xiàn)在服藥10～12 h后。MPA能夠抑制IMPDH，從而減少鳥嘌呤的合成，因此其能夠選擇性地抑制T、B細胞的增殖與功能。此外MMF還可抑制系膜細胞、平滑肌細胞以及血管內(nèi)皮細胞的生長。并通過降低抗體合成、提升黏附因子的表達，發(fā)揮抗炎以及抗纖維化的作用[7]。MMF與Azathioprine以及Cyclosporin相比，最突出的優(yōu)點為沒有明顯肝腎毒性。其常見的不良反應(yīng)包括胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)促惡心、嘔吐以及腹瀉、腹痛，但是可以通過調(diào)節(jié)劑量讓其減輕；此外還可能會出現(xiàn)貧血以及白細胞下降，然多屬于輕度，通常出現(xiàn)在30～120 d，而大多病患在停藥7 d后便可緩解[8]。MMF在治療紫癜性腎炎和其他類系膜增生型腎炎中有良好療效，又因為IgAN主要表現(xiàn)為系膜增殖，因此，理論上來說，MMF能夠促進IgAN的治療。

PAT具有抗炎以及抗過敏的作用，對結(jié)締組織增生具有抑制作用，還能使毛細血管壁以及細胞膜通透性下降，從而緩建炎性滲出，并且能夠抑制組胺與其他有毒物質(zhì)的生成和釋放。PAT還具有促使蛋白質(zhì)分解為糖的作用，從而降低葡萄糖利用，所以使得血糖因肝糖原均增加，有可能出現(xiàn)糖尿，還會提升胃液分泌量，增進病患食欲。當(dāng)嚴(yán)重的中毒感染時，配合抗菌類藥物使用，能夠起到降溫、抗毒以及抗炎、抗休克及緩解癥狀的作用。

本研究顯示，觀察組在治療后UP、TG、Cho以及Scr水平均得到有效控制，且效果優(yōu)于對照組；而Alb則明顯提升，且提升程度高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)果符合苗華等[9]報道。這可能與MMF的以下機制相關(guān)：①選擇抑制B、T細胞中鳥嘌呤合成途徑，從而控制B、T細胞增殖；②迅速而可逆地降低單核細胞的增殖，應(yīng)誘導(dǎo)其分化，緩解炎性反應(yīng)；③通過抑制B細胞的增殖來減少抗體合成；④能夠高效抑制黏附分子活性，從而降低炎癥細胞的滲出[10-11]。從療效來看，觀察組MMF與激素聯(lián)用，療效顯著，明顯優(yōu)于激素單獨治療。其主要不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)以及感染、肝功能受損，然而大多癥狀比較輕，并在實施對癥治療后得到緩解，病患耐受性好，符合劉曉渭等[12]的報道。

由于MMF價格比較昂貴，使其臨床應(yīng)用受到限制。其在腎小球疾患治療中的最佳血藥濃度和劑量還在摸索階段。楊琦等[13]認為，MMF在腎小球疾患治療中的最佳劑量為1.5～2.0 g/d，若劑量太小則效果欠佳，而劑量加大又會有提升不良反應(yīng)傾向，而且并沒有提升療效。而國外對于MMF使用量的報道均較大（2 g/d）[14]，然而應(yīng)用在亞洲人群時，發(fā)現(xiàn)其感染率偏高。與此同時，還發(fā)現(xiàn)MMF的血藥濃度存在很大個體差異。隨訪發(fā)現(xiàn)，部分患者即便使用劑量較小亦可達到目標(biāo)濃度。

值得注意的是，IgAN病患日常生活習(xí)慣也是非常重要的，適當(dāng)休息，盡量避免參加劇烈運動，然而當(dāng)病情相對穩(wěn)定時，也應(yīng)適量鍛煉。還要注意提升抗病能力，謹防受涼，降低感染機會，如若出現(xiàn)感染，要及時應(yīng)用強效抗生素盡早控制。IgAN病患飲食也非常重要，應(yīng)多食清淡類食物，多吃水果、蔬菜以及高蛋白類優(yōu)質(zhì)食物，禁食辛辣、肥甘、霉制品以及腌制品，嚴(yán)禁飲酒[15]。影響IgAN長期預(yù)后因素有很多，其中最為常見的是高齡男性發(fā)病者，或者持續(xù)型血尿且伴大量蛋白尿者，伴嚴(yán)重高血壓者等。對改類情況，要嚴(yán)密觀察，給予高度重視，還應(yīng)及時合理實施防護措施，從而阻滯IgAN發(fā)展為腎臟功能衰竭，以達到治病以及防變的目的。

綜上所述，MMF與激素聯(lián)合治療IgAN，療效顯著，能夠改善病患代謝情況，毒副作用輕微，可耐受，值得臨床推薦。

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Influence on clinical effect and m etabolic indexes of IgA nephropathy w ith M ycophenolate M ofetil and hormone

ZHU Bingbing
Department of Nephrology,Children's Hospital of Xuzhou City,Jiangsu Province,Xuzhou 221002,China

Objective To study the influence on clinical effect and metabolic indexes of IgA Nephropathy(IgAN)with Mycophenolate Mofetil(MMF)and hormone.M ethods The total 100 cases of IgAN patients in Children's Hospital of Xuzhou City from July 2009 to July 2013 were chosen and randomly divided into two groups.The control group was only treated by hormone;while the observation group was treated by MMF and hormone.The changes of metabolic indexes,efficacy,toxicity were compared between two groups.Results①The UP[(0.66±0.47)g/d],TG[(1.20±0.53) mmol/L],Cho[(5.05±1.26)mmol/L],Scr[(80.97±25.77)μmol/L]in observation group after treatmentwere significantly lower than before treatment[(2.52±2.06)g/d,(1.94±0.75)mmol/L,(6.83±2.83)mmol/L,(108.72±60.43)μmol/L]and the control group after treatment[(0.98±0.52)g/d,(1.46±0.61)mmol/L,(5.81±1.34)mmol/L,(92.21±24.87)μmol/L].The Alb after treatment in observation group[(41.42±5.92)g/L]was higher than before treatment[(32.69±8.64)g/L]and the control group after treatment[(38.21±6.72)g/L],the differences were statistically significant(P＜0.05).②The total effective rate in observation group[82.00%(41/50)]was higher than the control group[60.00%(30/50)],the difference was statistically significant(P＜0.05).③The adverse reactionsweremild,within the tolerable range.Conclusion MMF and hormone desirable a good effect on IgAN,which can improve patients'metabolism,with slight adverse reaction.It isworthy to be recommended.

Mycophenolate Mofetil;Hormone;IgA nephropathy;Clinical effect

R692.3

A

1673-7210（2014）08（b）-0076-04

2014-04-23本文編輯：張瑜杰）