醒腦靜對自發(fā)性腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9及神經(jīng)功能的影響

聶志紅 王德發(fā) 馬衛(wèi)琴 高鶴 李碧青

浙江省桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)二病區(qū)，浙江桐鄉(xiāng)314500

醒腦靜對自發(fā)性腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9及神經(jīng)功能的影響

聶志紅 王德發(fā) 馬衛(wèi)琴 高鶴 李碧青

浙江省桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)二病區(qū)，浙江桐鄉(xiāng)314500

目的觀察醒腦靜對自發(fā)性腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及神經(jīng)功能的影響。方法將2010年3月～2013年6月在桐鄉(xiāng)市中醫(yī)醫(yī)院住院的自發(fā)性腦出血患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各50例，對照組按指南給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜治療，療程14 d，觀察兩組患者治療前后血清MMP-9水平及神經(jīng)功能變化，第28天評價總體療效。結(jié)果腦出血后血清MMP-9在病程第3天達(dá)高峰，觀察組為（151.29±29.64）ng/mL，對照組為（159.07±31.02）ng/mL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），后逐步下降，觀察組與對照組第5天[（131.22± 26.59）ng/mL比（142.42±25.04）ng/mL]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第7天[（85.26±15.20）ng/mL比（108.66± 19.65）ng/mL）]差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），第14天均下降至基本正常水平。第14天觀察組NIHSS評分[（7.38±2.44）分]低于對照組[（8.46±3.41）分]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第28天觀察組NIHSS評分為（5.52±2.48）分，明顯低于對照組[（6.88±3.07）分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組總體療效為84.00%，優(yōu)于對照組（74.00%）（P＜0.05）。結(jié)論醒腦靜可改善自發(fā)性腦出血患者神經(jīng)功能，提高臨床療效，其治療機(jī)制可能與降低血清MMP-9水平有關(guān)。

醒腦靜；腦出血；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；NIHSS

自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是神經(jīng)科常見急癥，發(fā)病率、致殘率、致死率高，治療主要是積極降低顱內(nèi)壓、保護(hù)血腫周圍腦組織，對有指征者應(yīng)及時清除血腫。腦出血后血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平是早期反映腦出血患者血腫周圍水腫嚴(yán)重程度和預(yù)后的敏感指標(biāo)[1]。Meta分析揭示，醒腦靜能有效改善腦出血患者的神經(jīng)功能，提高臨床治療有效率[2]，但機(jī)制尚不清楚。本課題觀察了ICH患者經(jīng)醒腦靜治療后血清MMP-9及神經(jīng)功能的動態(tài)變化，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2010年3月～2013年6月發(fā)病當(dāng)天入院內(nèi)科保守治療的ICH患者100例，將其隨機(jī)分為觀察組和對照組，各50例。腦出血診斷參照2010年原衛(wèi)生部發(fā)布的《成人自發(fā)性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)》，經(jīng)頭顱CT確診。排除高齡（年齡＞80歲）、破入腦室、活動性腦出血，以及需外科干預(yù)的大量腦出血以及病?；颊?。觀察組年齡45～80歲，平均（60.24±10.95）歲；男33例，女17例；其中殼核出血28例，丘腦出血9例，腦葉出血7例，小腦出血5例，腦干出血1例。對照組年齡47～77歲，平均（62.12±9.69）歲；男27例，女23例；其中殼核出血35例，丘腦出血6例，腦葉出血4例，小腦出血3例，腦干出血2例。兩組年齡、性別、出血部位比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組按照《中國腦血管病防治指南》予減輕腦水腫、保護(hù)腦細(xì)胞、控制血壓、防治并發(fā)癥、對癥支持等常規(guī)治療；觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液治療（無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z32020563），20 mL加入0.9%生理鹽水250 mL靜滴，每日1次。療程14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清MMP-9檢測分別于病程第1、3、5、7、14天檢測血清MMP-9值。檢測方法：空腹抽取肘靜脈靜脈血2 mL，靜置30 min，然后高速離心機(jī)離心5 min，取血清標(biāo)本存放于-20℃冰箱內(nèi)保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法（ELISA）定量測定。操作嚴(yán)格按MMP-9試劑盒（美國Santa-Cruz）說明書進(jìn)行。

1.3.2 神經(jīng)缺損癥狀評分分別于病程第1、7、14、28天用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分表（NIHSS）評定神經(jīng)功能變化，已出院者隨訪1次。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

第28天根據(jù)《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)》[3]進(jìn)行評定?；救汗δ苋睋p評分減少＞90%，癥狀體征基本消失；顯著進(jìn)步：功能缺損評分減少＞45%～90%，癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，肌力提高2級；進(jìn)步：功能缺損評分減少＞18%～45%，癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，肌力提高1級；無變化：功能缺損評分減少≤18%，癥狀體征無明顯變化；惡化：功能缺損評分無減少或增多，或死亡?？傆行?基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步，無變化或惡化作無效。

治療目的在于改善患者消化道癥狀，預(yù)防并消除PEI導(dǎo)致的營養(yǎng)不良及其對健康的長期影響。以早期、及時、長期治療為原則，主要治療方法包括祛除病因、生活飲食調(diào)節(jié)、PERT和輔助用藥等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)性采用t（t′）檢驗(yàn)，不符合用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清MMP-9水平比較

兩組患者病程第3天血清MMP-9達(dá)高峰，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），后逐步下降，觀察組較對照組下降更明顯，第5天差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第7天差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），第14天兩組基本降至正常水平。見表1。

表1 兩組治療前后血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平比較（ng/mL，±s）

表1 兩組治療前后血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平比較（ng/mL，±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別例數(shù)第1天第3天第5天第7天第1 4天觀察組對照組5 0 5 0 6 3 . 0 8 ± 1 8 . 2 4 6 4 . 4 4 ± 1 7 . 7 9 1 5 1 . 2 9 ± 2 9 . 6 4 1 5 9 . 0 7 ± 3 1 . 0 2 1 3 1 . 2 2 ± 2 6 . 5 9*1 4 2 . 4 2 ± 2 5 . 0 4 8 5 . 2 6 ± 1 5 . 2 0**1 0 8 . 6 6 ± 1 9 . 6 5 5 0 . 7 2 ± 1 3 . 1 9 5 2 . 1 7 ± 1 2 . 3 3

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較

兩組治療后觀察組NIHSS評分較對照組下降快，第14天觀察組低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第28天觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較（分，s）

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較（分，s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別例數(shù)第1天第7天第1 4天第2 8天觀察組對照組5 0 5 0 1 2 . 5 8 ± 4 . 8 2 1 2 . 2 0 ± 4 . 4 7 9 . 9 4 ± 3 . 3 9 1 0 . 5 8 ± 3 . 0 4 7 . 3 8 ± 2 . 4 4 8 . 4 6 ± 3 . 4 1 5 . 5 2 ± 2 . 4 8*6 . 8 8 ± 3 . 0 7

2.3 兩組總體療效比較

觀察組總有效率為84.00%，優(yōu)于對照組（74.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組總體療效比較[n（%）]

3 討論

腦血管疾病是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，是人類二大致死疾病之一。其中ICH又是腦血管病中病死率、致殘率最高的疾病。最近的基于人群的研究證實(shí)：出血量較少的腦出血患者通過有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)可以獲得很好的長期生存，良好的醫(yī)療資源也可以直接有效地影響ICH的致殘率和致死率[4]。

腦出血后血腫周圍腦水腫的產(chǎn)生機(jī)制主要包括血腫壓迫導(dǎo)致的機(jī)械性腦損傷、血腦屏障（BBB）通透性增加、缺血再灌注損傷以及血腫本身的毒性作用等，其中BBB通透性增加是引起血管源性腦水腫的重要因素[5]。腦水腫主要表現(xiàn)為血腫周圍腦組織中水分的非正常集聚，伴有腦容積的增加，導(dǎo)致顱內(nèi)高壓及二次損傷，直接威脅患者生存及預(yù)后。因此，減輕腦水腫，防治繼發(fā)性腦損傷，是腦出血內(nèi)科保守治療的關(guān)鍵。研究表明，MMP-9與腦出血后血管源性腦水腫的關(guān)系密切[6]。腦出血后，顱內(nèi)發(fā)生了一系列結(jié)構(gòu)、代謝和機(jī)能的改變。因血腫直接壓迫周圍腦組織和小血管，引起局部血流量減少，組織缺血缺氧、細(xì)胞功能改變；缺血缺氧作為一種信號，刺激炎性細(xì)胞、神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，從而激活了MMPs系統(tǒng)，導(dǎo)致缺血組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞MMP-9表達(dá)上調(diào)。MMP-9作為一種炎癥相關(guān)蛋白酶，通過降解細(xì)胞外基質(zhì)使BBB受損、通透性增加，引起血管源性腦水腫。有學(xué)者在膠原酶法誘導(dǎo)腦出血模型中發(fā)現(xiàn)，腦出血后24 h，MMP-9含量升高，腦組織含水量亦增高，給予MMP-9抑制劑后，腦組織含水量顯著減輕，提示出血后BBB開放和腦水腫與MMP-9活性增高有密切關(guān)聯(lián)[7]。

ICH屬于中醫(yī)學(xué)中風(fēng)病范疇。傳統(tǒng)認(rèn)為其病機(jī)屬肝陽暴亢，風(fēng)火上擾，上沖犯腦，從而導(dǎo)致氣血逆亂、上擾腦竅而發(fā)為中風(fēng)，治療強(qiáng)調(diào)平肝熄風(fēng)，瀉火通絡(luò)。近年來有學(xué)者認(rèn)為該病患者有明顯的熱毒特征，因而提出“內(nèi)生邪毒”“熱毒論”學(xué)說[8-9]，治當(dāng)以清熱解毒為關(guān)鍵。醒腦靜是以經(jīng)典中藥安宮牛黃丸為方源的注射劑成藥，由麝香、冰片、郁金、梔子等中藥提取物組成，具有開竅醒神、行氣活血、瀉火解毒之功效，主要應(yīng)用于氣血逆亂、腦脈瘀阻所致中風(fēng)昏迷，偏癱口嗗；中樞性高熱；以及煩躁、神昏譫語等。藥理學(xué)研究證明，醒腦靜能通過血腦屏障，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可減輕腦出血患者多種炎癥介質(zhì)如血漿超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及蛋白多肽如神經(jīng)肽Y（NPY）、特異性烯醇化酶（NSE）等的水平[10-11]，從而修復(fù)受損的BBB，有效降低BBB的通透性，改善大腦血氧供應(yīng)，調(diào)節(jié)能量代謝，清除自由基反應(yīng)及促進(jìn)腦細(xì)胞康復(fù)，消除水腫。動物實(shí)驗(yàn)揭示，腦出血大鼠經(jīng)醒腦靜治療后，腦組織含水量降低，BBB障通透性下降，MMP-9表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)目減少，推測其作用機(jī)制主要是通過上調(diào)MMP-9表達(dá)水平而發(fā)揮改善腦水腫作用[12]。

本研究結(jié)果提示，腦出血后血清MMP-9在病程第3天達(dá)高峰，后逐步下降，到第14天兩組基本恢復(fù)到正常水平，與李麗[13]研究結(jié)果一致。觀察組經(jīng)醒腦靜治療后下降更快，第5天檢測值與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第7天差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），同時觀察組第28天NIHSS評分較對照組明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），總體療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。結(jié)果表明，醒腦靜可減輕腦出血急性期患者腦水腫，改善神經(jīng)功能，提高臨床療效，其治療機(jī)制可能與降低血清MMP-9水平有關(guān)。

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Effects of Xingnaojing on expression of matrix metalloprotei-nase-9 and neurological function in patients with intracerebral hemorrhage

NIE ZhihongWANG DefaMA WeiqinGAO HeLI BiqingThe Second Ward of Internal Medicine,Tongxiang Traditional Chinese Medicine Hospital,Zhejiang Province,Tongxiang314500,China

Objective To observe the effects of Xingnaojing Injection on expression of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)and neurological function in patients with intracerebral hemorrhage(ICH).Methods 100 cases in Tongxiang Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2010 to June 2013 were randomly divided into control group and observation group,each of 50 patients,control group was treated with conventional method according to the guideline, and observation group was treated with the methods above-mentioned and Xingnaojing Injection.Course of treatment was 14 days.Before and after treatment,MMP-9 level and neurological function changes were noted.Results After cerebral hemorrhage,MMP-9 peaked on day 3,which was(151.29±29.64)ng/mL in observation group and(159.07± 31.02)ng/mL in control group,there was no statistical significance(P＞0.05),then gradually declined,on day 5,there was statistical significance between observation group and control group[(131.22±26.59)ng/mL vs(142.42±25.04)ng/mL] (P＜0.05);on day 7,there was notable statistical significance between the two groups[(85.26±15.20)ng/mL vs(108.66± 19.65)ng/mL](P＜0.01),on day 14,MMP-9 level of two groups were decreased to normal.On day 14,the NIHSS scores of observation group[(7.38±2.44)points]were lower than the control group[(8.46±3.41)points],there was no statistical significance(P＞0.05),but on day 28,the NIHSS scores of observation group[(5.52±2.48)points]were reduced much more than the control group[(6.88±3.07)points],there was statistical significance(P＜0.05).Also,the overall efficacy of observation group was 84.00%,better than the control group(74.00%)(P＜0.05).Conclusion Xingnaojing Injection can improve neurological function of the patients with ICH,enhance clinical efficacy,the mechanization maybe related to declining the serum MMP-9.

Xingnaojing;Intracerebral hemorrhage;MMP-9;NIHSS

R743.3

A

1673-7210（2014）02（b）-0075-03

2013-10-11本文編輯：張瑜杰）

聶志紅（1976-），男，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合腦病臨床與研究。