對(duì)毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)研究生教育的思考

馮斐斐等

[摘要] 作者通過(guò)參加中國(guó)毒理學(xué)會(huì)舉辦的“現(xiàn)代毒理學(xué)基礎(chǔ)與進(jìn)展繼續(xù)教育高級(jí)研修班”，加深了對(duì)毒理學(xué)的認(rèn)識(shí)，并對(duì)毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)研究生教育提出了一些建議。

[關(guān)鍵詞] 研究生教育；毒理學(xué)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R114-4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）05-0104-03

筆者于2013 年6月參加了中國(guó)毒理學(xué)會(huì)舉辦的第五期“現(xiàn)代毒理學(xué)基礎(chǔ)與進(jìn)展繼續(xù)教育高級(jí)研修班”，有幸聆聽(tīng)了北京大學(xué)博士生導(dǎo)師周宗燦教授、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)付立杰博士、國(guó)際毒理學(xué)會(huì)（International Union of Toxicology，IUTOX）Daniel Acosta會(huì)長(zhǎng)、國(guó)家食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心陳君石院士等專(zhuān)家教授所做的專(zhuān)題講座。對(duì)毒理學(xué)這門(mén)公共衛(wèi)生學(xué)中重要的基礎(chǔ)學(xué)科結(jié)構(gòu)體系、毒理學(xué)在實(shí)際工作生活中的應(yīng)用以及毒理學(xué)目前在國(guó)內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r等方面有了更加深入透徹的了解和認(rèn)識(shí)，并在毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)研究生教育方面有了很大啟示。

1 毒理學(xué)及其應(yīng)用

毒理學(xué)家Gallo MA說(shuō)過(guò)：很少有哪個(gè)學(xué)科能像毒理學(xué)這樣既是基礎(chǔ)科學(xué)同時(shí)又是應(yīng)用科學(xué)。毒理學(xué)——這門(mén)研究外源性化學(xué)物有害效應(yīng)的科學(xué)，在這方面可能是獨(dú)特?zé)o比的。周宗燦老師又將毒理學(xué)簡(jiǎn)單全面地歸納為：毒理學(xué)是研究環(huán)境因子（主要是外源性化學(xué)物，也包括物理因素或生物因素）對(duì)生物體和生態(tài)系統(tǒng)的損害作用，以及如何預(yù)防和減輕此種損害作用的科學(xué)。國(guó)際毒理學(xué)會(huì)Daniel Acosta會(huì)長(zhǎng)講到：全世界約150 000種化學(xué)物已經(jīng)通過(guò)毒理學(xué)方法測(cè)試通過(guò)，并已立法使用。隨著全世界經(jīng)濟(jì)和生命科學(xué)的快速發(fā)展，必將會(huì)有大量新化學(xué)物出現(xiàn)，預(yù)計(jì)到2018年，加拿大將會(huì)有23 000 種化學(xué)物，歐洲將會(huì)有130 000種化學(xué)物需要進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)而被立法，由此可見(jiàn)，毒理學(xué)在保障人類(lèi)健康、保護(hù)生態(tài)環(huán)境和促進(jìn)可持續(xù)發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

從1775年英國(guó)著名職業(yè)醫(yī)學(xué)與毒理學(xué)家Pott首先發(fā)現(xiàn)煙囪清掃工接觸煤煙與陰囊癌有關(guān)首例化學(xué)（如多環(huán)芳烴）致癌作用的流行病學(xué)報(bào)道開(kāi)始，到20世紀(jì)60年代震驚世界的“反應(yīng)?！笔录俚饺缃窦{米材料[1]、PM2.5[2]、轉(zhuǎn)基因食品[3，4]新出現(xiàn)的與人類(lèi)生產(chǎn)和生活密切相關(guān)的物質(zhì)，均需要進(jìn)行科學(xué)合理的毒理學(xué)檢測(cè)和評(píng)價(jià)，從而保障人類(lèi)健康。

毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)是指對(duì)一種化學(xué)物、在一定劑量范圍內(nèi)、按照一定的接觸方式、經(jīng)過(guò)一定的接觸時(shí)間條件下對(duì)機(jī)體產(chǎn)生某些毒效應(yīng)能力的定量估計(jì)。通過(guò)急性毒性、亞慢性毒性、蓄積性毒性和慢性毒性試驗(yàn)的結(jié)果對(duì)化學(xué)物進(jìn)行一般毒性評(píng)價(jià)。毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)主要通過(guò)體內(nèi)、外試驗(yàn)，結(jié)合人群暴露資料，闡明受試物的毒性和潛在危害，決定其能否進(jìn)入市場(chǎng)，達(dá)到確保人群健康的目的。目前研發(fā)的含有新化學(xué)物的產(chǎn)品在進(jìn)入市場(chǎng)前均需要通過(guò)毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)，例如新的藥物[5]、化妝品、食品、保健品和農(nóng)藥等。

2 毒理學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀與展望

約從公元前3000年到15世紀(jì)，中國(guó)古代的《本草》、《黃帝內(nèi)經(jīng)》、《本草綱目》等，以及古埃及、印度、希臘等古老國(guó)家的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中就有關(guān)于植物、動(dòng)物、礦物毒物及其解毒劑的記載；到公元16～20世紀(jì)，瑞士醫(yī)生Paracelsus提出“所有的物質(zhì)都是毒物，不存在任何非毒物質(zhì)，劑量決定了一種物質(zhì)是毒物還是藥物”；再到20世紀(jì)初至今，第二次世界大戰(zhàn)促使毒理學(xué)快速發(fā)展。一直以來(lái)，毒理學(xué)都與生命科學(xué)同步發(fā)展，已經(jīng)歷經(jīng)了毒物及中毒現(xiàn)象的觀察記錄時(shí)代、實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)時(shí)代、分析/機(jī)制毒理學(xué)時(shí)代，而逐漸跨入計(jì)算/預(yù)測(cè)毒理學(xué)（computational/predictive toxicology）時(shí)代。2007年，美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)提出21世紀(jì)毒性測(cè)試新的“觀點(diǎn)與戰(zhàn)略”[6]，呼吁將毒理學(xué)研究方法的重點(diǎn)從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)向用細(xì)胞、細(xì)胞系或細(xì)胞成分（人源性）評(píng)價(jià)生物過(guò)程變化的體外試驗(yàn)、低等生物體內(nèi)試驗(yàn)以及毒性評(píng)定的計(jì)算機(jī)建模。為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，美國(guó)環(huán)境保護(hù)局、美國(guó)國(guó)家環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究院、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)規(guī)劃署和美國(guó)食品藥品管理局等合作，共同提出并實(shí)施“計(jì)算毒理學(xué)”研究計(jì)劃——TOX21[7]，每年將推出50個(gè)以上TOXCastTM高通量篩選方法，用于研究、建立、發(fā)展、創(chuàng)新化學(xué)物質(zhì)測(cè)試方法，提示毒作用機(jī)制、構(gòu)建毒性預(yù)測(cè)模型等[8]。在本次中國(guó)毒理學(xué)會(huì)舉辦的第五期“現(xiàn)代毒理學(xué)基礎(chǔ)與進(jìn)展繼續(xù)教育高級(jí)研修班”中，國(guó)際毒理學(xué)會(huì)Daniel Acosta會(huì)長(zhǎng)也再次詳細(xì)講解了TOX21，可見(jiàn)“計(jì)算毒理學(xué)”在今后毒理學(xué)發(fā)展中將起到至關(guān)重要的作用。

但是毒理學(xué)家Doull J曾說(shuō)過(guò)“與其他生物科學(xué)的學(xué)科比較，毒理學(xué)還是一個(gè)嬰兒，因此，我們有一些成長(zhǎng)的煩惱，這并不奇怪”。的確如此，如今在醫(yī)學(xué)教育中，作為毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)的高校教師，發(fā)現(xiàn)報(bào)考毒理學(xué)研究生的人數(shù)越來(lái)越少。是同學(xué)們覺(jué)得毒理學(xué)不重要？還是同學(xué)們對(duì)毒理學(xué)不感興趣？通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)真正阻礙學(xué)生報(bào)考的原因是畢業(yè)后找工作困難。人們普遍認(rèn)為毒理學(xué)偏基礎(chǔ)研究，不具有實(shí)際應(yīng)用性，這種觀點(diǎn)甚至存在于公共衛(wèi)生的對(duì)口單位，例如各級(jí)疾病預(yù)防控制中心、職業(yè)病防治研究院和衛(wèi)生監(jiān)督所。在本次研修班中，筆者與國(guó)際毒理學(xué)會(huì)Daniel Acosta會(huì)長(zhǎng)就該問(wèn)題做了探討，Daniel Acosta會(huì)長(zhǎng)說(shuō)這個(gè)現(xiàn)象不僅在中國(guó)存在，在韓國(guó)、泰國(guó)甚至美國(guó)都存在；他覺(jué)得原因一方面是人們對(duì)毒理學(xué)的認(rèn)識(shí)不夠，至少不全面，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)相關(guān)機(jī)構(gòu)的宣傳，他相信隨著新化學(xué)物的不斷出現(xiàn)，毒理學(xué)必將會(huì)受到重視；另一方面是作為高校醫(yī)學(xué)教育者，應(yīng)培養(yǎng)學(xué)生多方面的知識(shí)結(jié)構(gòu)體系，來(lái)應(yīng)對(duì)日益激烈的求職競(jìng)爭(zhēng)。

3 針對(duì)毒理學(xué)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，筆者有以下研究生教育思考

3.1要正確認(rèn)識(shí)毒理學(xué)的重要性，對(duì)這門(mén)學(xué)科有信心

毒理學(xué)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥學(xué)重要的基礎(chǔ)學(xué)科，也是公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)的主干學(xué)科，毒理學(xué)與人類(lèi)歷史、生命科學(xué)同步發(fā)展，具有集成性、多元性、創(chuàng)新性和服務(wù)性等重要特征。隨著大量新化學(xué)物的不斷涌現(xiàn)，作為加強(qiáng)環(huán)境保護(hù)、維護(hù)生態(tài)平衡、保障人民生命安全和健康的重要支柱學(xué)科，現(xiàn)代毒理學(xué)一定會(huì)受到世界各國(guó)政府、企業(yè)、學(xué)術(shù)界的重視和公眾的關(guān)注，在經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展中具有重要的戰(zhàn)略地位。我們一定要正確認(rèn)識(shí)自己所熱愛(ài)的毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)，對(duì)毒理學(xué)未來(lái)的發(fā)展充滿信心。

3.2要充實(shí)自己的知識(shí)體系，跨學(xué)科學(xué)習(xí)，提高研究生參與求職競(jìng)爭(zhēng)的能力

其實(shí)毒理學(xué)的研究生并非完全沒(méi)有市場(chǎng)需求，通過(guò)研修班的學(xué)習(xí)，筆者發(fā)現(xiàn)很多做新研發(fā)物質(zhì)（如新的藥物、化妝品、食品、保健品和農(nóng)藥）安全性評(píng)價(jià)的公司和研究院所對(duì)毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)的研究生有著很大的需求，但需要研究生不僅具備毒理學(xué)的基本知識(shí)，還應(yīng)對(duì)動(dòng)物學(xué)、病理學(xué)、毒物代謝/毒物動(dòng)力學(xué)等方面有所了解。所以這就要求我們要對(duì)學(xué)生進(jìn)行跨學(xué)科培養(yǎng)。其實(shí)美國(guó)的研究生教育從1997年開(kāi)始就致力于推動(dòng)研究生跨學(xué)科培養(yǎng)[9，10]。2006年，杜克大學(xué)校長(zhǎng)理查德·布羅德海德說(shuō)：“我們面臨的挑戰(zhàn)是如何培養(yǎng)通用型人才和推動(dòng)思維創(chuàng)新，這樣我們培養(yǎng)的人才在應(yīng)對(duì)十年、二十年甚至五十年以后出現(xiàn)的問(wèn)題時(shí)仍然游刃有余”，并將“越來(lái)越多的雇主對(duì)學(xué)生擁有跨學(xué)科知識(shí)以解決重大復(fù)雜問(wèn)題提出要求”寫(xiě)入了杜克大學(xué)的戰(zhàn)略規(guī)劃[10]。

鄭州大學(xué)是一所涵蓋理學(xué)、工學(xué)、醫(yī)學(xué)、文學(xué)、歷史學(xué)、哲學(xué)、法學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、管理學(xué)、教育學(xué)、農(nóng)學(xué)、藝術(shù)學(xué)12大學(xué)科門(mén)類(lèi)的綜合性大學(xué)，學(xué)生在這樣的高等學(xué)府跨學(xué)科學(xué)習(xí)有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，在選課時(shí)可以選擇全校所有的課程，從多方面來(lái)豐富自己的知識(shí)；同時(shí)鄭州大學(xué)開(kāi)始實(shí)行導(dǎo)師組式博士研究培養(yǎng)模式，即每位博士研究生指定2位專(zhuān)業(yè)相近或?qū)I(yè)有關(guān)聯(lián)的導(dǎo)師，共同指導(dǎo)，今后這一培養(yǎng)方式還會(huì)逐漸應(yīng)用到碩士研究生的教育中。這一系列相關(guān)政策，旨在鼓勵(lì)學(xué)生跨學(xué)科學(xué)習(xí)，掌握全面的知識(shí)和技能，提高研究生參與求職競(jìng)爭(zhēng)的能力。

3.3考取國(guó)際和國(guó)內(nèi)毒理學(xué)家的資格證，鞏固專(zhuān)業(yè)知識(shí)的同時(shí)，擴(kuò)寬求職范圍

鼓勵(lì)研究生打破以往的求職模式，不要僅僅局限于疾病預(yù)防控制中心、衛(wèi)生監(jiān)督所等事業(yè)單位，可以考慮：①化學(xué)品、食品、藥品安全性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)；②從事毒理學(xué)教學(xué)、研究的高等院校；③從事毒理學(xué)科研和分析的科學(xué)研究機(jī)構(gòu)；④制藥、生物等企業(yè)等。

向研究生介紹國(guó)內(nèi)和國(guó)際毒理學(xué)家資格認(rèn)證考試，取得資格認(rèn)證而獲得業(yè)內(nèi)、社會(huì)和國(guó)際組織的認(rèn)可。國(guó)內(nèi)的毒理學(xué)家資格認(rèn)證考試已經(jīng)開(kāi)展多年，且中國(guó)毒理學(xué)會(huì)還將與國(guó)際毒理學(xué)聯(lián)合會(huì)交流聯(lián)系，希望在不久的將來(lái)將國(guó)際毒理學(xué)家資格認(rèn)證、美國(guó)毒理學(xué)家資格認(rèn)證考試機(jī)制引入國(guó)內(nèi)，在國(guó)內(nèi)設(shè)立考點(diǎn)，使大家足不出國(guó)就能參加考試。如能獲得國(guó)際/美國(guó)毒理學(xué)家資格認(rèn)證，將有機(jī)會(huì)在全球知名的制藥、生物公司及安全性評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)和科研機(jī)構(gòu)工作。

3.4緊跟毒理學(xué)發(fā)展趨勢(shì)，學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)挖掘軟件等“計(jì)算毒理學(xué)”所需的知識(shí)和技能

隨著生命科學(xué)的進(jìn)步與各學(xué)科的日益滲透融合，毒理學(xué)的發(fā)展也即將跨入計(jì)算/預(yù)測(cè)毒理學(xué)時(shí)代。計(jì)算毒理學(xué)[8，11]是應(yīng)用數(shù)學(xué)模型和計(jì)算機(jī)模型，高效、快速篩檢和預(yù)測(cè)外源化學(xué)物的毒性和有害健康效應(yīng)，確定并定量表征有毒物質(zhì)暴露的危險(xiǎn)度。而計(jì)算毒理學(xué)涉及多學(xué)科多方面的知識(shí)，主要包括計(jì)算化學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等；涉及高通量測(cè)試方法、光學(xué)分子成像技術(shù)和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、核磁共振技術(shù)、電子順磁共振波譜法、紫外-可見(jiàn)吸收光譜法、拉曼光譜法、同位素標(biāo)記法等及其聯(lián)用等現(xiàn)代儀器分析技術(shù)；及計(jì)算模型，例如定量構(gòu)-效關(guān)系模型、基準(zhǔn)劑量模型、生理藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)模型、濃度加和模型、獨(dú)立作用模型、交互作用模型、兩步預(yù)測(cè)模型等。而為了緊跟毒理學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)的研究生教育也需要逐漸增加計(jì)算毒理學(xué)所需的知識(shí)，掌握數(shù)據(jù)挖掘、文本挖掘、建模和仿真的原理和計(jì)算機(jī)軟件的應(yīng)用[12，13]，最終將這些方法和技能真正應(yīng)用到化學(xué)物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)當(dāng)中。只有與時(shí)俱進(jìn)，才不會(huì)被時(shí)代所淘汰。

總之，我們需要借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家公共衛(wèi)生研究生教育的成功經(jīng)驗(yàn)，緊跟時(shí)代發(fā)展步伐和學(xué)科發(fā)展的方向，與時(shí)俱進(jìn)，全方位培養(yǎng)毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)研究生，使之更快更好地適應(yīng)生命科學(xué)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的要求。相信隨著我們廣大高校教育工作者和毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)研究生的不懈努力，定會(huì)培養(yǎng)出越來(lái)越多的毒理學(xué)優(yōu)秀人才，為人類(lèi)的科技社會(huì)經(jīng)濟(jì)和健康可持續(xù)發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)！

[參考文獻(xiàn)]

[1] Palombo M，Deshmukh M，Myers D，et al. Pharmaceutical and Toxicological Properties of Engineered Nanomaterials for Drug Delivery[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol， 2013， [Epub ahead of print]

[2] Schlesinger RB. The health impact of common inorganic components of fine particulate matter（PM2.5） in ambient air： a critical review[J]. Inhal Toxicol，2007， 19（10）：811-832.

[3] Bartholomaeus A，Parrott W，Bondy G，et al. The use of whole food animal studies in the safety assessment of genetically modified crops： Limitations and recommendations[J]. Crit Rev Toxicol，2013，Suppl 2：1-24.

[4] 周彥良，許喜林，朱玲. 轉(zhuǎn)基因植物食品毒理與安全性評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)調(diào)味品，2008，9：88-91.

[5] 鄭維義，陳拯民，張雪峰，等. 毒代動(dòng)力學(xué)研究在新藥開(kāi)發(fā)中的的意義[J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2013，27（3）：508.

[6] Krewski D， Acosta D Jr， Andersen M，et al. Toxicity testing in the 21st century： a vision and a strategy[J]. J Toxicol Environ Health B Crit Rev，2010，13（2-4）：51-138.

[7] Betts KS. Tox21 to date： steps toward modernizing human hazard characterization[J]. Environ Health Perspect，2013， 121（7）：A228.

[8] Knudsen T，Martin M，Chandler K，et al. Predictive models and computational toxicology[J]. Methods Mol Biol，2013， 947：343-374.

[9] 廖曉玲，陳十一. 《研究生教育：美國(guó)競(jìng)爭(zhēng)力與創(chuàng)新力的支柱》解讀[J]. 學(xué)位與研究生教育，2013，4：61-66.

[10] 劉勇，胡曉，羅晉波. 美國(guó)研究生教育的理念與啟示[J]. 高等教育研究學(xué)報(bào)，2013，36（1）：58-60.

[11] 朱永亮，葉祖光. 計(jì)算毒理學(xué)與中藥毒性預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志，2011，20（24）：2424-2429.

[12] 李斐. 部分有機(jī)污染物雌激素效應(yīng)和甲狀腺激素效應(yīng)的計(jì)算模擬與驗(yàn)證[D]. 大連理工大學(xué)，2010.

[13] Kongsbak K，Vinggaard AM，Hadrup N，et al. A computational approach to mechanistic and predictive toxicology of pesticides[J]. ALTEX. 2013，[Epub ahead of print].

（收稿日期：2013-11-06）