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    縫隙連接蛋白40與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

    2014-03-11 06:46:25王衛(wèi)衛(wèi)綜述胡福莉審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2014年21期
    關(guān)鍵詞:縫隙連接心房磷酸化

    王衛(wèi)衛(wèi)(綜述),胡福莉(審校)

    (1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,石家莊 050017; 2.河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)四科,石家莊 050051)

    心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見(jiàn)的快速性心律失常之一,預(yù)計(jì)至2050年,房顫患者至少增加1倍[1]。房顫的發(fā)生機(jī)制至今尚未完全闡明。Severino等[2]研究表明,縫隙連接與房顫的發(fā)生與維持密切相關(guān),縫隙連接是心肌細(xì)胞膜上特化的膜結(jié)構(gòu),由縫隙連接蛋白(connexin,Cx)構(gòu)成。Cx40主要分布于心房肌細(xì)胞,近年來(lái)發(fā)現(xiàn)Cx40結(jié)構(gòu)和功能變化與房顫的發(fā)生、維持存在密切聯(lián)系。該文就Cx40與房顫的關(guān)系進(jìn)行綜述。

    1 Cx概述

    縫隙連接是相鄰細(xì)胞間進(jìn)行直接通訊的唯一通道,容許相對(duì)分子質(zhì)量<1.5×103的無(wú)機(jī)離子、代謝產(chǎn)物(氨基酸、葡萄糖等)、第二信使(cAMP、Ca2+、IP3)等通過(guò);縫隙連接由Cx構(gòu)成,6個(gè)放射狀排列的Cx分子構(gòu)成半個(gè)縫隙連接通道,稱為連接子,2個(gè)連接子相互錨定,形成1個(gè)內(nèi)徑為2~3 nm的六菱形的水相孔道,即縫隙連接[3]。目前已發(fā)現(xiàn)20多種Cx,依相對(duì)分子質(zhì)量大小分別命名為Cx26~Cx56;在哺乳動(dòng)物心臟中大約有8種Cx表達(dá):Cx31.9、Cx37、Cx40、Cx43、Cx45、Cx46、Cx50、Cx57[4]。Cx40主要存在于心房、房室結(jié)、希氏束和心室傳導(dǎo)系統(tǒng)中;Cx43在心房、心室及傳導(dǎo)系統(tǒng)遠(yuǎn)端表達(dá)豐富;Cx45存在于竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和左右束支,心房和心室中Cx45水平較低,在心房水平略高于心室[5]。Cx在心房組織呈高度異質(zhì)性,即有的區(qū)域含量豐富,有的區(qū)域含量較少;且Cx40在左右心房不均一分布,右心房是左心房的2~3倍;而Cx43在兩心房的分布水平相當(dāng),且表達(dá)水平與Cx40在右心房的水平相似;Cx45僅能檢測(cè)到較低水平的含量[6]。Cx40是心房選擇性蛋白,其變化與房性心律失常特別是房顫關(guān)系密切。

    2 Cx40基因異常與房顫

    Cx40基因異常會(huì)導(dǎo)致Cx40蛋白表達(dá)異常,致心房沖動(dòng)傳導(dǎo)異常,增加心律失常的易患性,使房顫發(fā)生率增加。正常情況下,心房肌傳導(dǎo)存在異質(zhì)性。Sun等[7]研究發(fā)現(xiàn),Cx40基因改變會(huì)影響沖動(dòng)在心房肌的傳導(dǎo)。Leaf等[8]對(duì)小鼠心耳進(jìn)行起搏,發(fā)現(xiàn)正常小鼠左心房的傳導(dǎo)速度顯著快于右心房,而Cx40基因剔除小鼠心房沖動(dòng)傳導(dǎo)異質(zhì)性消失,且傳導(dǎo)速度減慢,心律失常發(fā)生率增加。Lübkemeier等[9]建立Cx40轉(zhuǎn)基因小鼠房顫模型,發(fā)現(xiàn)心房激動(dòng)傳導(dǎo)速度顯著減慢,房顫持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng);對(duì)培養(yǎng)的心房肌細(xì)胞縫隙連接通道的啟閉研究,進(jìn)一步證實(shí)與正常心肌細(xì)胞縫隙連接相比,培養(yǎng)的心肌細(xì)胞縫隙連接通道電導(dǎo)顯著降低,電壓敏感度增強(qiáng),心房肌細(xì)胞不規(guī)則自發(fā)電活動(dòng)增加。

    3 Cx40重構(gòu)與房顫

    在各種病理狀態(tài)下,縫隙連接重構(gòu)是指縫隙連接及組成縫隙連接的Cx的變化,包括Cx表達(dá)量的改變、重新分布及異常組合、通道功能的紊亂等,均可使縫隙連接通訊功能下降,使心房傳導(dǎo)速度減慢,易于形成微折返,而引起房顫的發(fā)生[10]。

    3.1Cx40分布的變化 正常心房Cx40在心房肌兩端的密度比兩側(cè)高約10倍,心房肌細(xì)胞沿長(zhǎng)軸方向的傳導(dǎo)速度較橫向傳導(dǎo)快10~20倍。當(dāng)Cx40在心房肌分布比例發(fā)生改變時(shí),心房肌正常激動(dòng)傳導(dǎo)方式會(huì)發(fā)生改變,從而影響傳導(dǎo)速度,房顫易患性增加。Dhein等[11]研究發(fā)現(xiàn),房顫患者Cx40表達(dá)量明顯增高,其在心房肌兩側(cè)的分布增多,橫向傳導(dǎo)速度增快。在快速起搏誘導(dǎo)的山羊房顫模型中,Cx40在左右心房的分布呈高度空間異質(zhì)性[12]。Ryu等[13]在犬無(wú)菌性心包炎致房顫模型中研究發(fā)現(xiàn),整個(gè)心肌層Cx從內(nèi)向外的表達(dá)呈現(xiàn)一個(gè)梯度,Cx40表達(dá)在心外膜缺乏,在心肌中層減少,在心內(nèi)膜正常;無(wú)菌性心包炎組Cx40的跨壁分布異常與顯著異常的心房傳導(dǎo)有關(guān),是房顫觸發(fā)和維持的重要因素。

    3.2Cx40量的改變 Cx40表達(dá)量減少時(shí),細(xì)胞間電偶聯(lián)發(fā)生障礙,使心房的縱向傳導(dǎo)速度減慢,而橫向傳導(dǎo)速度相對(duì)增加,復(fù)極離散度增加,多個(gè)子波沿異常的傳導(dǎo)徑路擴(kuò)布,有利于微折返的形成,導(dǎo)致房顫的發(fā)生和持續(xù)[14]。Hsieh等[15]快速起搏犬心室2周誘發(fā)充血性心力衰竭房顫模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),房顫組Cx40表達(dá)量減少,說(shuō)明Cx40重構(gòu)可能是心力衰竭房顫維持的重要因素。Dhein 等[11]對(duì)160例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和瓣膜病患者的左心房組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),與竇性心律組比較,房顫組Cx40水平顯著增加。van der Velden等[12]為山羊植入心臟起搏器,通過(guò)快速起搏制作房顫模型,觀察了Cx40表達(dá)量與房顫發(fā)生與維持時(shí)間的相關(guān)性;該研究發(fā)現(xiàn),房顫2周時(shí),測(cè)定Cx40信使RNA表達(dá)水平較1周和8周時(shí)輕度升高,而房顫16周時(shí),心房組織中Cx40水平減少或缺如。Hsieh等[15]認(rèn)為,房顫2周時(shí)Cx40短時(shí)間升高可能由于心房電活動(dòng)不穩(wěn)定、心肌細(xì)胞受到刺激后發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)所致,隨后的減少可能是失代償后Cx40的耗竭所致。這些研究結(jié)果提示,基礎(chǔ)疾病類型、房顫持續(xù)時(shí)間等因素都會(huì)引起心房Cx40表達(dá)量的變化,而Cx40表達(dá)變化可能在房顫等心律失常的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[16]。

    3.3Cx 40磷酸化改變 心肌Cx為磷酸蛋白,且通過(guò)蛋白激酶C和絲裂原活化蛋白激酶途徑調(diào)節(jié)[17]。磷酸化影響Cx生命周期的多個(gè)方面,包括蛋白合成后被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜,形成半通道,組裝成縫隙連接通道,通道傳導(dǎo)和降解過(guò)程等[18]。不同環(huán)節(jié)導(dǎo)致Cx中的氨基酸殘基磷酸化,影響細(xì)胞間電偶聯(lián)狀態(tài),使傳導(dǎo)異常,增加房顫的易患性。Nao等[19]對(duì)風(fēng)濕性瓣膜病擬行瓣膜置換術(shù)的患者右心耳組織進(jìn)行研究,測(cè)定Cx40表達(dá)量,發(fā)現(xiàn)與無(wú)房顫組相比,房顫組Cx40表達(dá)量明顯減少,但Cx40絲氨酸磷酸基的表達(dá)增加,認(rèn)為Cx40磷酸化可能是一種代償,通過(guò)代償性磷酸基增加來(lái)調(diào)節(jié)縫隙連接功能。van der Velden等[12]在快速起搏的山羊房顫模型上發(fā)現(xiàn),Cx由磷酸化狀態(tài)轉(zhuǎn)為非磷酸化狀態(tài),而非磷酸化狀態(tài)可使Cx解聚和細(xì)胞脫偶聯(lián),使心房沖動(dòng)傳導(dǎo)發(fā)生異常,易于房顫的發(fā)生。

    4 Cx變化參與房顫發(fā)生和維持的可能機(jī)制

    Cx變化不僅影響心房傳導(dǎo)速度,在心肌炎癥、纖維化等過(guò)程中也可能發(fā)揮著作用。心肌炎癥、纖維化等是房顫的病理生理基礎(chǔ),Cx重構(gòu)可能是炎癥、纖維化的環(huán)節(jié)之一,Cx變化如何影響炎癥、纖維化的進(jìn)程,目前報(bào)道較少,機(jī)制尚未完全闡明。

    4.1纖維化機(jī)制 多項(xiàng)關(guān)于房顫的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí),在心房纖維化過(guò)程中,Cx發(fā)生了重構(gòu),參與了房顫發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程;但Cx重構(gòu)在心房纖維化過(guò)程中的具體作用尚不清楚[20-22]。最近一項(xiàng)對(duì)老齡和主動(dòng)脈縮窄致纖維化小鼠的研究顯示,降低心室肌Cx43基因表達(dá),使成纖維細(xì)胞的活化增強(qiáng),心肌纖維化增加,提示恢復(fù)Cx43功能可能有益地影響了心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)[23]。

    4.2炎癥機(jī)制 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),炎癥與房顫之間存在密切關(guān)系,房顫患者心房組織中存在著基礎(chǔ)的炎癥狀態(tài),炎性細(xì)胞浸潤(rùn)增多;炎癥狀態(tài)下Cx表達(dá)下調(diào),心房結(jié)構(gòu)和電傳導(dǎo)發(fā)生改變[24]。Kwak等[25]對(duì)易患動(dòng)脈粥樣硬化小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),Cx43表達(dá)下調(diào)能降低病變組織中炎性細(xì)胞的水平,提示Cx43在炎癥發(fā)展過(guò)程中具有一定的作用。

    5 以Cx為靶向的新型抗心律失常藥物

    抗心律失常肽類是從牛心房分離、純化出的一種肽類物質(zhì),因其最初發(fā)現(xiàn)時(shí)具有強(qiáng)大的抗心律失常作用而得名。目前一些抗心律失常肽類的類似物及衍生物已被人工合成,主要有AAP10、zp123、GAP-134等;來(lái)自實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究的數(shù)據(jù)證實(shí),此類藥物通過(guò)影響縫隙連接通道啟閉、分布和表達(dá)而增加心肌縫隙連接通訊,具有較好的抗心律失常效果;AAP10是一種縫隙連接增強(qiáng)劑,給小鼠靜脈注射AAP,可顯著減少房顫的發(fā)生[26-27]。Easton等[28]進(jìn)一步探討AAP10調(diào)節(jié)縫隙連接的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn),在心肌細(xì)胞培養(yǎng)基中加入AAP10,通過(guò)激活蛋白激酶C進(jìn)而磷酸化Cx40來(lái)增強(qiáng)縫隙連接通道的偶聯(lián),促進(jìn)心肌傳導(dǎo)恢復(fù)。不僅如此,也有研究表明,AAP10能上調(diào)Cx的表達(dá),但AAP10不影響心肌細(xì)胞動(dòng)作電位及其他生理學(xué)參數(shù);zp123的作用與AAP類似,通過(guò)直接作用于Cx,增強(qiáng)縫隙連接的傳導(dǎo),改善細(xì)胞之間的偶聯(lián),可減少心律失常的易患性,但穩(wěn)定性更好,在血漿中的水平更高[29]。Shiroshita-Takeshita等[30]研究在快速起搏心房、慢性心力衰竭及心房缺血不同病因致房顫的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)用zp123處理后,傳導(dǎo)速度增加,心律失常不易誘發(fā);除此之外,研究者還發(fā)現(xiàn)zp123還能在低鉀-缺血條件下,阻止動(dòng)作電位時(shí)程的增加,從而減少心律失常的發(fā)生。GAP-134為首個(gè)發(fā)現(xiàn)的可口服的藥物,Butera等[31]在犬無(wú)菌性心包炎致房顫模型中研究發(fā)現(xiàn),服用GAP-134后心房肌傳導(dǎo)速度顯著加快,房顫和心房撲動(dòng)的誘發(fā)率顯著下降。

    6 結(jié) 語(yǔ)

    Cx40基因的異??赡軙?huì)導(dǎo)致心房肌細(xì)胞電偶聯(lián)改變,而Cx40量的改變、分布的變化、磷酸化狀態(tài)的變化可引起縫隙連接重構(gòu),影響了心房肌傳導(dǎo)速度,并可能與心肌細(xì)胞炎性反應(yīng)、纖維化等病理改變有關(guān),在房顫等心律失常的發(fā)生中具有一定作用。目前動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示,以Cx40為靶點(diǎn)的新一代抗心律失常藥物具有良好的抗心律失常作用,為心律失常的治療帶來(lái)了新的希望。因此,進(jìn)一步深入探討Cx40變化在房顫發(fā)生中的作用,將為房顫的預(yù)防和臨床治療提供更多選擇。

    [1] Ball J,Carrington MJ,McMurray JJ,etal.Atrial fibrillation:profile and burden of an evolving epidemic in the 21st century[J].Int J Cardiol,2013,167(5):1807-1824.

    [2] Severino A,Narducci ML,Pedicino D,etal.Reversible atrial gap junction remodeling during hypoxia/reoxygenation and ischemia:a possible arrhythmogenic substrate for atrial fibrillation[J].Gen Physiol Biophys,2012,31(4):439-448.

    [3] Saez JC,Berthoud VM,Branes MC,etal.Plasma membrane channels formed by connexins:their regulation and functions[J].Physiol Rev,2003,83(4):1359-1400.

    [4] Kreuzberg MM,Liebermann M,Segschneider S,etal.Human connexin 31.9,unlike its orthologous protein connexin 30.2 in the mouse,is not detectable in the human cardiac conduction system[J].J Mol Cell Cardiol,2009,46(4):553-559.

    [5] Jansen JA,van Veen TA,de Bakker JM,etal.Cardiac connexins and impulse propagation[J].J Mol Cell Cardiol,2010,48(1):76-82.

    [6] Vozzi C,Dupont E,Coppen SR,etal.Chamber-related differences in connexin expression in the human heart[J].J Mol Cell Cardiol,1999,31(5):991-1003.

    [7] Sun Y,Yang YQ,Gong XQ,etal.Novel germline GJA5/connexin40 mutations associated with lone atrial fibrillation impair gap junctional intercellular communication[J].Hum Mutat,2013,34(4):603-609.

    [8] Leaf DE,Feig JE,Vasquez C,etal.Connexin40 imparts conduction heterogeneity to atrial tissue[J].Circ Res,2008,103(9):1001-1008.

    [9] Lübkemeier I,Andrié R,Lickfett L,etal.The connexin40A96S mutation from a patient with atrial fibrillation causes decreased atrial conduction velocities and sustained episodes of induced atrial fibrillation in mice[J].J Mol Cell Cardiol,2013,65:19-32.

    [10] Igarashi T,Finet JE,Takeuchi A,etal.Connexin gene transfer preserves conduction velocity and prevents atrial fibrillation[J].Circulation,2012,125(2):216-225.

    [11] Dhein S,Rothe S,Busch A,etal.Effects of metoprolol therapy on cardiac gap junction remodelling and conduction in human chronic atrial fibrillation[J].Br J Pharmacol,2011,164(2b):607-616.

    [12] van der Velden HM,Ausma J,Rook MB,etal.Gap junctional remodeling in relation to stabilization of atrial fibrillation in the goat[J].Cardiovasc Res,2000,46(3):476-486.

    [13] Ryu K,Li L,Khrestian CM,etal.Effects of sterile pericarditis on connexins 40 and 43 in the atria:correlation with abnormal conduction and atrial arrhythmias[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,293(2):1231-1241.

    [14] Kanagaratnam P,Cherian A,Stanbridge RD,etal.Relationship between connexins and atrial activation during human atrial fibrillation[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2004,15(2):206-216.

    [15] Hsieh MH,Lin YJ,Wang HH,etal.Functional characterization of atrial electrograms in a pacing-induced heart failure model of atrial fibrillation:importance of regional atrial connexin40 remodeling[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2013,24(5):573-582.

    [16] Chaldoupi SM,Loh P,Hauer RN,etal.The role of connexin40 in atrial fibrillation[J].Cardiovasc Res,2009,84(1):15-23.

    [17] van Veen TA,van Rijen HV,Jongsma HJ.Physiology of cardiovascular gap junctions[J].Adv Cardiol,2006,42:18-40.

    [18] Márquez-Rosado L,Solan JL,Dunn CA,etal.Connexin43 phosphorylation in brain,cardiac,endothelial and epithelial tissues[J].Biochim Biophys Acta,2012,1818(8):1985-1992.

    [19] Nao T,Ohkusa T,Hisamatsu Y,etal.Comparison of expression of connexin in right atrial myocardium in patients with chronic atrial fibrillation versus those in sinus rhythm[J].Am J Cardiol,2003,91(6):678-683.

    [20] Kim SJ,Choisy SC,Barman P,etal.Atrial remodeling and the substrate for atrial fibrillation in rat hearts with elevated afterload[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2011,4(5):761-769.

    [21] Luo MH,Li YS,Yang KP.Fibrosis of collagen I and remodeling of connexin 43 in atrial myocardium of patients with atrial fibrillation[J].Cardiology,2007,107(4):248-253.

    [22] Heijman J,Voigt N,Dobrev D.New directions in antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation[J].Future Cardiol,2013,9(1):71-88.

    [23] Jansen JA,van Veen TA,de Jong S,etal.Reduced Cx43 expression triggers increased fibrosis due to enhanced fibroblast activity[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2012,5(2):380-390.

    [24] Sawaya SE,Rajawat YS,Rami TG,etal.Downregulation of connexin40 and increased prevalence of atrial arrhythmias in transgenic mice with cardiac-restricted overexpression of tumor necrosis factor[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,292(3):1561-1567.

    [25] Kwak BR,Veillard N,Pelli G,etal.Reduced connexin43 expression inhibits atherosclerotic lesion formation in low-density lipoprotein receptor-deficient mice[J].Circulation,2003,107(7):1033-1039.

    [26] Clarke TC,Thomas D,Petersen JS,etal.The antiarrhythmic peptide rotigaptide (ZP123) increases gap junction intercellular communication in cardiac myocytes and HeLa cells expressing connexin 43[J].Br J Pharmacol,2006,147(5):486-495.

    [27] Hagen A,Dietze A,Dhein S.Human cardiac gap-junction coupling:effects of antiarrhythmic peptide AAP10[J].Cardiovasc Res,2009,83(2):405-415.

    [28] Easton JA,Petersen JS,Martin PE.The anti-arrhythmic peptide AAP10 remodels Cx43 and Cx40 expression and function[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2009,380(1):11-24.

    [29] Tveito A,Lines GT,Maleckar MM.Note on a possible proarrhythmic property of antiarrhythmic drugs aimed at improving gap-junction coupling[J].Biophys J,2012,102(2):231-237.

    [30] Shiroshita-Takeshita A,Sakabe M,Haugan K,etal.Model-dependent effects of the gap junction conduction-enhancing antiarrhythmic peptide rotigaptide (ZP123) on experimental atrial fibrillation in dogs[J].Circulation,2007,115(3):310-318.

    [31] Butera JA,Larsen BD,Hennan JK,etal.Discovery of (2 S,4 R)-1-(2-aminoacetyl)-4-benzamidopyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride (GAP-134) 13,an orally active small molecule gap-junction modifier for the treatment of atrial fibrillation[J].J Med Chem,2009,52(4):908-911.

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