運(yùn)動能力的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

周文婷

哈爾濱體育學(xué)院, 哈爾濱 150001

運(yùn)動能力的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

周文婷

哈爾濱體育學(xué)院, 哈爾濱 150001

個體間運(yùn)動能力的差異受多種因素影響, 其中環(huán)境和遺傳因素可能起決定作用。2008年以來涌現(xiàn)了大量的運(yùn)動能力遺傳學(xué)研究, 獲得了一系列有意義的結(jié)果。文章以體力活動水平、肌肉力量及耐力水平3方面為重點(diǎn), 著重對涉及以上3方面遺傳學(xué)研究中的研究結(jié)果(樣本大小、測試表型的質(zhì)量優(yōu)劣、運(yùn)動實(shí)驗(yàn)計(jì)劃的質(zhì)量高低、研究設(shè)計(jì)的合理性和新穎性、實(shí)驗(yàn)測試的控制情況以及基因分型情況等)進(jìn)行了比較分析, 以期為研究者提供參考。

運(yùn)動能力; 體力活動水平; 肌肉力量; 耐力水平

運(yùn)動能力受多種因素影響, 并在很大程度上受控于遺傳因素[1]。截至2007年, 共有221個染色體基因位點(diǎn)和 18個線粒體 DNA(Mitochondrial DNA, mtDNA)多態(tài)位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)與人類體質(zhì)、運(yùn)動能力及個體訓(xùn)練效果相關(guān)[2], 隨后有關(guān)新基因、新位點(diǎn)的探索卻漸入瓶頸[1], 眾多研究都僅是對不同種族人群中已知基因/位點(diǎn)與運(yùn)動能力間關(guān)聯(lián)性的重復(fù)檢驗(yàn)。但不可否認(rèn), 近年來生物技術(shù)革命對運(yùn)動能力遺傳學(xué)研究的發(fā)展提供了巨大便利, 隨著國內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)的通力合作, 人們不僅可以利用更大規(guī)模的樣本量及高通量SNP(Single nucleotide polymorphism, SNP)和全基因組測序技術(shù)同時分析數(shù)以百萬的SNPs, 還可以采用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析對數(shù)以千計(jì)轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá)水平同時定量[3], 從而更系統(tǒng)、全面地描繪運(yùn)動能力的遺傳圖譜。因此, 更多的運(yùn)動能力遺傳學(xué)研究也應(yīng)隨著科技的發(fā)展, 從對單個基因或多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行的case-control分布計(jì)算轉(zhuǎn)向更快、更方便、價格更低廉的高通量SNP分析、全基因組測序及全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study, GWAS),以檢測基因間微小、多重、積累的相互作用[1]。近年來運(yùn)動能力遺傳學(xué)研究越來越多, 本文以體力活動水平、肌肉力量和耐力素質(zhì)三方面為切入點(diǎn), 根據(jù)樣本量、測試表型的質(zhì)量、運(yùn)動實(shí)驗(yàn)計(jì)劃的質(zhì)量、研究設(shè)計(jì)的合理性和新穎性、實(shí)驗(yàn)測試的控制情況及基因分型情況等, 選取2008年以來上述幾方面遺傳學(xué)研究中的最佳研究結(jié)果進(jìn)行綜述, 對僅研究單一基因/位點(diǎn)的遺傳學(xué)研究不再贅述, 以期為本領(lǐng)域的研究人員提供參考。

1 體力活動水平的遺傳學(xué)研究

雖然體力活動水平的遺傳學(xué)研究數(shù)量有限, 但現(xiàn)有的雙生子和家族研究均表明個體究竟是喜靜惡動還是喜動惡靜與遺傳密切相關(guān)[4], 運(yùn)動參與度在人群中的遺傳度中間值預(yù)計(jì)可達(dá) 62%。近年來, 有關(guān)體力活動水平的遺傳學(xué)研究結(jié)果越來越多, 包括動物實(shí)驗(yàn)、對比研究、GWAS分析等。

2009年, De Moor等[5]首次對體力活動水平進(jìn)行了GWAS分析, 以調(diào)查問卷定量研究了荷蘭及美國人的體力活動水平, 根據(jù)報(bào)告的活動類型、頻率及持續(xù)時間計(jì)算了代謝當(dāng)量-小時(Metabolic equivalent-hour, METs-小時), 并將受試者依據(jù)是否每周≥4 METs-小時分為運(yùn)動與非運(yùn)動組。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 荷蘭與美國人中運(yùn)動組的分布頻率為49.5%和62.6%; 對運(yùn)動與非運(yùn)動組進(jìn)行GWAS分析并以性別及年齡為協(xié)變量構(gòu)建的邏輯回歸模型中, 發(fā)現(xiàn)3個SNP的P值＜1×10-5, 其中位于3′-磷酸腺苷5′-磷酰硫酸合成酶2基因的rs10887741與體力活動水平關(guān)聯(lián)最大。研究還對曾報(bào)道的眾多體力活動水平關(guān)聯(lián)基因及連鎖區(qū)進(jìn)行了檢驗(yàn)[5], 發(fā)現(xiàn)與此相關(guān)性最高的基因連鎖區(qū)和關(guān)聯(lián)基因分別為γ-氨基丁酸A受體γ3基因編碼區(qū)內(nèi)的rs8036270及瘦素受體基因座內(nèi)的rs12405556。但鑒于后者的P值反映的主要是該位點(diǎn)與美國人間的強(qiáng)相關(guān)性, 在荷蘭人中其水平僅為 0.226, 故認(rèn)為其分布存在顯著的地域差異, 但需進(jìn)一步研究予以佐證。

2010年, Lightfoot等[6]研究了小鼠的自發(fā)體力活動水平, 分別測試了轉(zhuǎn)輪跑實(shí)驗(yàn)中 41個近交系448只小鼠的跑距、跑步時間和跑速, 發(fā)現(xiàn)它們的這些指標(biāo)分別相差27倍、23倍和3倍。研究者檢測了各家系小鼠的基因組, 并繪制了相應(yīng)的數(shù)量性狀位點(diǎn)(Quantitative trait loci, QTLs)圖譜, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個QTLs與跑距顯著相關(guān), 9個QTLs與性別差異有關(guān)。但有研究人員對上述結(jié)果提出了質(zhì)疑[7]：即這些體力活動水平關(guān)聯(lián) QTLs主要定位于基因間區(qū),而目前在這些區(qū)間內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)基因。因此, 究竟是這些QTLs包含了迄今尚未發(fā)現(xiàn)的基因(如微小RNA基因)還是這些染色體區(qū)內(nèi)的連鎖不平衡比先前預(yù)計(jì)的置信區(qū)所指示的跨度更大, 尚不可知, 對此仍需進(jìn)一步探索。

盡管已知 mtDNA突變可顯著影響個體的運(yùn)動不耐受性[8], 這些突變患者的體力活動水平和靜息水平與遺傳是否相關(guān)卻尚不明晰。2011年, Apabhai等[9]對比研究了100名線粒體病患者(根據(jù)突變類型被分為4組)與100名健康對照者的體力活動水平和靜息狀態(tài), 發(fā)現(xiàn)所有患者的體力活動水平均比對照者顯著偏低而靜息時間顯著偏高, 且 4組患者的活動水平間無顯著性差異, 然而, 經(jīng)年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)(Body mass index, BMI)校正后, 發(fā)現(xiàn)患者的病重程度與 4%～15%的個體間活動水平及靜息水平相關(guān)。該研究為多因素和多基因影響的復(fù)雜表型研究提供了范例。試想如果分別檢測每一種基因突變,研究者未必會發(fā)現(xiàn)與活動水平相關(guān)的某突變標(biāo)記。然而, 當(dāng)將可能導(dǎo)致某一臨床表征的全部突變可能性組合在一起時, 結(jié)果便具有了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；蛟S有學(xué)者會認(rèn)為, 在某一特定群體間發(fā)生這些罕見突變的可能性較低, 但在更大的群體內(nèi), 多重基因和DNA序列突變可能恰恰是導(dǎo)致某表型的影響因素之一[9]。

除了上述研究, 2012年的兩項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)也具有顯著的指導(dǎo)意義：即Leamy等[10]對小鼠轉(zhuǎn)輪跑時行為特征進(jìn)行的全基因組QTLs篩查和Nogales-Gadea等[11]構(gòu)建的首個麥卡德爾病的動物模型。在前者的研究中, 小鼠轉(zhuǎn)輪跑訓(xùn)練6 d內(nèi)的跑距、跑步時間、平均跑速和最大跑速被分別測試, 第5和第6日的4項(xiàng)指標(biāo)均值則作為衡量體力活動水平表型的最終結(jié)果。研究分析了覆蓋小鼠全基因組的 2058個標(biāo)簽SNPs, 發(fā)現(xiàn)19號染色體17.4～22.0 Mb內(nèi)的1個QTL與跑步時間顯著相關(guān), 另外9個QTLs則分別顯著影響跑距、平均跑速和最大跑速, 為人類體力活動水平的GWAS研究提供了有價值的資料。麥卡德爾病是由肌糖原磷酸化酶(Muscle glycogen phosphorylase, PYGM)缺乏引起的遺傳疾病, 主要臨床特征為肌肉劇烈收縮后出現(xiàn)疼痛、痙攣和無力。PYGM基因外顯子1內(nèi)的R50X突變是常見于該病患者中的一個位點(diǎn)。Nogales-Gadea等[11]構(gòu)建了該病的R基因敲入小鼠模型, 發(fā)現(xiàn)RR純合體小鼠不僅不表達(dá)PYGM蛋白, 骨骼肌無活動水平, 其組織學(xué)和生化特征也與麥卡德爾病患者相同(即骨骼肌內(nèi)積聚大量糖原, 血漿肌酸激酶水平顯著升高, 運(yùn)動后出現(xiàn)肌紅蛋白尿,運(yùn)動能力與野生XX型和RX雜合型小鼠相比下降非常顯著), 從而為深入了解麥卡德爾病的病理生理學(xué)機(jī)制及運(yùn)動不耐受性與較低體力活動水平的分子機(jī)制研究提供了重要工具。

2013年, Hoed等[12]對1654名雙生子的平均每日活動水平、體力活動能量消耗、中等-劇烈強(qiáng)度體力活動與靜息狀態(tài)的耗時情況進(jìn)行了調(diào)查, 并通過結(jié)構(gòu)方程檢驗(yàn)了遺傳、共享環(huán)境及特有環(huán)境因素對上述指標(biāo)個體差異的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 遺傳與 47%的體力活動能量消耗與中等-劇烈強(qiáng)度體力活動耗時、35%的軀干加速及 31%的靜息狀態(tài)耗時個體差異有關(guān), 此外的大部分個體差異為特有環(huán)境因素與隨機(jī)誤差的共同作用, 共享環(huán)境因素則僅影響全部指標(biāo)的0～15%, 從而表明體力活動與靜息水平的個體差異由遺傳與環(huán)境共同作用, 其中環(huán)境起主要作用, 遺傳因素則影響約50%的個體差異。

2 肌肉力量的遺傳學(xué)研究

力量素質(zhì)由基因-環(huán)境相互作用, 由多效基因調(diào)控, 其遺傳度也因測定時選取肌纖維的角度、收縮方式、收縮速度而異(29%～82%)[13]。相對于耐力素質(zhì), 與肌肉力量確切相關(guān)的基因/位點(diǎn)數(shù)量均較低,其效應(yīng)卻較耐力素質(zhì)相關(guān)基因更顯著(如著名的“冠軍基因”ACTN3), 近年來其遺傳學(xué)研究亦大量涌現(xiàn),為我們深入理解其遺傳本質(zhì)提供了豐富素材。

對短跑運(yùn)動員 α-輔肌動蛋白 3(Alpha-actinin-3 protein, ACTN3)基因第577密碼子進(jìn)行的多態(tài)分析是肌肉力量遺傳學(xué)研究中的經(jīng)典[14]。由于發(fā)生了C→T轉(zhuǎn)換, 導(dǎo)致終止密碼子(X)取代了精氨酸(R),從而造成XX型攜帶者中ACTN3的分泌不足, 使得該基因型運(yùn)動員的短距離沖刺能力較差[14～16]。事實(shí)上, 正是以上對ACTN3基因的早期研究為近年來對來自不同種族、地域、人群及運(yùn)動項(xiàng)目的受試者開展有關(guān)肌肉力量、質(zhì)量及功率方面的分子研究提供了確切的定量指標(biāo)[17～23], 然而由于后續(xù)研究的實(shí)驗(yàn)對象各異, 并非如早期研究一樣僅選取精英運(yùn)動員,故而造成近年來的多數(shù)研究結(jié)果與早期研究結(jié)果并不相符。

對R577X位點(diǎn)與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensinconverting enzyme, ACE)基因I/D位點(diǎn)間相互作用的調(diào)查是近來肌肉力量ACTN3多態(tài)研究的熱點(diǎn)。此前大部分研究均認(rèn)為, 若表達(dá)RR或RX基因型的同時也表達(dá)DD基因型, 則與同時攜帶XX及II基因型的個體相比, 此人的肌肉力量、質(zhì)量或功率將會更高[8]。遺憾的是, 眾多研究結(jié)果與該假設(shè)均背道而馳[18,24～26]。但鑒于這些研究樣本量較小, 研究對象間又存在較大的年齡、訓(xùn)練水平等差異, 無從比較, 雖然R577X位點(diǎn)已被證實(shí)與肌肉力量等特征指標(biāo)的變化有關(guān),它與ACE基因I/D位點(diǎn)對肌肉力量的共同作用卻仍未知, 尤其當(dāng)研究對象由優(yōu)秀運(yùn)動員轉(zhuǎn)為無訓(xùn)練經(jīng)歷的普通人時。

盡管上述研究中陽性結(jié)果較少, 以下的研究對加深我們的肌肉力量遺傳學(xué)認(rèn)識卻大有益處。2008年, MacArthur等[27]及Chan等[28]分別利用ACTN3基因敲除小鼠研究了 ACTN3在肌肉特征及肌纖維類型比例中的影響, 發(fā)現(xiàn)缺乏ACTN3確實(shí)可能通過改變肌肉的代謝水平及肌纖維類型特征來改變肌肉的機(jī)能情況, 其可能機(jī)制則是鈣調(diào)磷酸酶信號通路活性上升導(dǎo)致的運(yùn)動訓(xùn)練應(yīng)答增強(qiáng)[29], 遺憾的是, 上述結(jié)果在2012年Vincent等[30]以人股外側(cè)肌進(jìn)行的骨骼肌代謝特征研究中未能驗(yàn)證, 推測可能與人類及嚙齒類動物間的肌纖維代謝特點(diǎn)差異有關(guān)。

Liu等[31]于 2009年首次對 1000名美國白人的骨骼肌特征指標(biāo)開展了GWAS分析, 發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素釋放激素受體(Thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR)基因的兩個SNPs與瘦體重顯著相關(guān),此后在多個人群中被反復(fù)驗(yàn)證。由于甲狀腺激素對骨骼肌發(fā)育作用顯著[32], TRHR編碼的又是促進(jìn)其釋放的激素受體蛋白, 故該研究認(rèn)為 TRHR基因可被視為能影響肌肉力量的潛在基因在未來予以研究。

由于某些微效基因或影響較大的等位基因人群分布極低, 故科學(xué)界愈加期望于借助它們的組合來反映其潛在的遺傳效應(yīng)。2010年, Ruiz等[33]采用Williams等[34]提出的“總基因型評分”(Total genotype score, TGS)對西班牙53名優(yōu)秀力量運(yùn)動員、100名對照者及100名耐力運(yùn)動員的6個多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行了計(jì)算, 雖然未發(fā)現(xiàn)優(yōu)秀力量運(yùn)動員中存在“以肌肉力量為導(dǎo)向的多基因群”, 卻發(fā)現(xiàn)其平均 TGS確實(shí)高于對照組及耐力運(yùn)動員, 部分支持了“TGS評分可區(qū)分不同運(yùn)動員組別”的觀點(diǎn)。但研究也發(fā)現(xiàn), 60%優(yōu)秀力量運(yùn)動員表達(dá)的最優(yōu)基因型≤3個, 而 20%優(yōu)秀耐力運(yùn)動員擁有4或5個最優(yōu)基因型, 說明TGS不適用于個體研究, 如此高的假陰性比率, 則不僅表明納入該研究TGS計(jì)算的多態(tài)位點(diǎn)數(shù)量較少, 也反映了當(dāng)前被確認(rèn)與肌肉力量相關(guān)的多態(tài)位點(diǎn)數(shù)量較低。優(yōu)秀運(yùn)動員數(shù)量有限, 因此如何加快國際間合作, 既能解決樣本量少的難題又能保證TGS計(jì)算所需的高質(zhì)量基因分型得以完成, 是目前亟待解決的難題。Hughes等[35]也致力于以 TGS探尋肌肉力量相關(guān)的“最優(yōu)基因型群”, 不同的是, 他們計(jì)算了某個體可同時表達(dá) 22個影響肌肉力量多態(tài)位點(diǎn)的“最優(yōu)基因型群”的可能性, 發(fā)現(xiàn)此概率僅為 3/1000 000, 即多數(shù)人實(shí)際攜帶的基因型群間僅相差幾個等位基因/基因型。因此他們認(rèn)為, 個體間的高度遺傳相似性以及僅有相對較少個體會表達(dá)高/低數(shù)量優(yōu)勢基因型的情況, 可能正是肌肉力量相關(guān)特征之所以異質(zhì)性水平較低的原因之一。

2011年, Windelinckx等[36]跟蹤分析了兩項(xiàng)連鎖研究[37,38], 首次完成了對染色體 12q12-14內(nèi)膝伸肌力量聯(lián)動峰值關(guān)聯(lián)基因的兩階段精細(xì)定位圖。首先,他們用74個候選基因內(nèi)/附近的209個標(biāo)簽SNPs對魯汶大學(xué)肌肉力量基因研究(Leuven Genes for Muscular Strength study, LGfMS)項(xiàng)目中的 500名兄弟進(jìn)行基因分型, 以連鎖分析和家族關(guān)聯(lián)分析確定了可跟蹤的活化素A受體1型B(activin A receptor, type 1B, ACVR1B)基因和抑制素βC基因。根據(jù)是否可能影響基因表達(dá)或功能, 選擇 33個 SNPs對 LGfMS中的 536名兄弟姐妹進(jìn)行分析。結(jié)果, 僅 ACVR1B多態(tài)性與膝伸肌力量顯著相關(guān), 其中rs2854464與此關(guān)聯(lián)最強(qiáng), 其高分布等位基因A攜帶者則被認(rèn)為肌肉力量更好。研究者在兩個不同人群中對該位點(diǎn)進(jìn)行了重復(fù)檢驗(yàn), 結(jié)果均獲得了驗(yàn)證。已知ACVR1B蛋白可能對骨骼肌內(nèi)的肌肉生長抑制素信號產(chǎn)生重要作用, 而 rs2854464位點(diǎn)雖然可能會破壞該基因3′非翻譯區(qū)內(nèi)微RNA24的一個潛在結(jié)合部位, 對16名不同基因型攜帶者進(jìn)行的肌肉活檢卻未發(fā)現(xiàn)該基因表達(dá)間存在差異[37], 故仍需大量研究來檢驗(yàn)該基因及位點(diǎn)的確切影響。

Thomaes等[39]對260名受訓(xùn)3個月的冠心病患者的肌肉力量、肌肉大小及訓(xùn)練敏感性進(jìn)行了評分,涉及30個骨骼肌關(guān)聯(lián)基因的65個SNPs, 計(jì)算了遺傳易感性分?jǐn)?shù)(Genetic predisposition score, GPS)并對其預(yù)測水平進(jìn)行了檢驗(yàn), 發(fā)現(xiàn) GPS與股直肌直徑、伸膝力量及訓(xùn)練效果均顯著相關(guān), 可影響約23%的個體差異, 從而為心臟修復(fù)患者的訓(xùn)練效果預(yù)測提供了可行的方法與指標(biāo)。

3 耐力水平的遺傳學(xué)研究

人類最大有氧耐力的遺傳度為25%～90%[1]。截至2007年, 共有47個被認(rèn)為與耐力素質(zhì)相關(guān)的基因位點(diǎn)被細(xì)致描述, 但大部分位點(diǎn)由于受樣本量、種族差異、地域差異等影響, 其確切效應(yīng)并不明確[2]。2008年以來, 眾多設(shè)計(jì)新穎、樣本量相對較大、技術(shù)較先進(jìn)的耐力水平遺傳學(xué)研究先后發(fā)表, 對人們深入了解其機(jī)制、明確其作用提供了資料, 在此綜述如下。

為探索東非運(yùn)動員何以長期統(tǒng)治長跑項(xiàng)目, 2009年Scott等[40]對其mtDNA進(jìn)行了單體型分析,計(jì)算了優(yōu)秀肯尼亞運(yùn)動員中的 mtDNA單倍群在普通肯尼亞人中的分布頻率, 并進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 國家與國際級運(yùn)動員的單倍群分布頻率與對照組相比均差異顯著, 且國際級運(yùn)動員中L0單倍群比例較高, L3*單倍群比例較低。雖然東非大裂谷地區(qū)的國際級運(yùn)動員比例較對照組高, 其單倍群分布頻率與其他地區(qū)受試者相比差異卻不顯著; 而優(yōu)秀運(yùn)動員雖然多數(shù)來自尼羅河流域, 其單倍群分布頻率與班圖人相比差異也不顯著。故研究者認(rèn)為, mtDNA單倍群與精英肯尼亞長跑運(yùn)動員有關(guān), 但其杰出耐力水平雖然可能部分受某些特定遺傳因素影響, 甚至可能與mtDNA相關(guān), 遺傳卻并非其耐力表現(xiàn)的唯一影響因素。

2010年, Timmons等[41]基于三項(xiàng)運(yùn)動訓(xùn)練實(shí)驗(yàn)對最大攝氧量(Maximal oxygen consumption, VO2max)訓(xùn)練效果遺傳預(yù)測標(biāo)記進(jìn)行了研究：首先, 對29名受試者施加訓(xùn)練以獲得可預(yù)測 VO2max訓(xùn)練效果的初始RNA樣本; 然后, 在另17名受試者中對以上轉(zhuǎn)錄本的預(yù)測效果進(jìn)行驗(yàn)證; 最后, 對上述預(yù)測標(biāo)記的轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行基因分型, 以便在接受訓(xùn)練的第三組受試者中獲得一組標(biāo)簽SNPs。通過對這些標(biāo)簽SNPs及從HERITAGE Family Study計(jì)劃的定位克隆研究中發(fā)現(xiàn)的 SNPs進(jìn)行多變量回歸分析, 研究發(fā)現(xiàn)了11個可共同影響 23%VO2max訓(xùn)練效果變化量的SNPs, 其中7個來自RNA表達(dá)分析, 剩下的則來自QTLs分析, 可見將轉(zhuǎn)錄物組學(xué)與基因組學(xué)結(jié)合將大大增加新遺傳預(yù)測標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)率, 對運(yùn)動能力的遺傳標(biāo)記研究而言也是一個有力工具。

2010年, Bouchard等[42]對HERITAGE計(jì)劃中的白人進(jìn)行了GWAS分析, 發(fā)現(xiàn)了39個與VO2max訓(xùn)練效果個體差異顯著相關(guān)的SNPs, 其中位于?；o酶 A合成酶長鏈家族成員 1基因第 1內(nèi)含子的rs6552828影響最顯著, 達(dá)到約6%。在對39個SNPs進(jìn)行多變量回歸分析后, 9個SNPs被發(fā)現(xiàn)對VO2max訓(xùn)練效果變化量的影響超過2%, 7個SNPs的影響達(dá)到1%～2%, 16個SNPs的綜合影響則達(dá)到45%。研究對最后回歸分析中的 21個預(yù)測標(biāo)記 SNPs評分,并根據(jù)擁有的高 VO2max訓(xùn)練效果等位基因數(shù)量對每個 SNP編號, 低反應(yīng)等位基因純合子為 0, 雜合子為1, 高反應(yīng)純合子為 2。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 受試者得分為7～31, 最低(≤9)與最高得分者(≥19)的VO2max訓(xùn)練效果相差383 mL/min, 從而表明未來通過一組基因標(biāo)記將完全可能預(yù)測久坐者的 VO2max訓(xùn)練效果大小。

2011年, Thomaes等[43]對完成3個月訓(xùn)練計(jì)劃的冠心病患者的訓(xùn)練效果預(yù)測標(biāo)記 SNPs也進(jìn)行了評分, 共分析了12個骨骼肌關(guān)聯(lián)基因的21個SNPs,計(jì)算了GPS并檢驗(yàn)了其預(yù)測水平, 發(fā)現(xiàn)分別位于睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子基因、AMP脫氨酶1基因及糖皮質(zhì)激素受體基因的 rs1800169、rs17602729及 rs6190與耐力水平變化有關(guān), GPS對預(yù)測冠心病患者VO2max訓(xùn)練效果增加與否效果顯著, 從而與之前的研究[41]共同表明, 預(yù)測評分未來可作為有實(shí)用價值的新方法, 用于優(yōu)化訓(xùn)練效果的遺傳預(yù)測標(biāo)記研究。

研究表明, 久坐者中約 800個骨骼肌基因在 6周耐力訓(xùn)練后轉(zhuǎn)錄水平會出現(xiàn)上調(diào)或下調(diào)[41], 這800個轉(zhuǎn)錄本因此被定義為訓(xùn)練應(yīng)答轉(zhuǎn)錄物組(Training responsive transcriptome, TRT)。2011年, Keller等[44]將此數(shù)據(jù)庫與在人及一個新大鼠模型中發(fā)現(xiàn)的可影響骨骼肌耐力訓(xùn)練效果的基因組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合, 對影響以上轉(zhuǎn)錄本的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的主要調(diào)節(jié)分子進(jìn)行了探索, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①對訓(xùn)練高應(yīng)答和低應(yīng)答的受試者中有至少100個TRT基因轉(zhuǎn)錄水平出現(xiàn)了不同變化, 說明這些基因?qū)δ土λ降奶岣咧陵P(guān)重要; ②HERITAGE計(jì)劃受試者的3400個SNPs中, 24個與 VO2max訓(xùn)練效果變化量顯著相關(guān), 但經(jīng)過保守的Bonferroni校正, 這些SNPs均不再與此相關(guān);③動物模型里的高應(yīng)答大鼠比低應(yīng)答大鼠多 20%的TRT上調(diào)基因但少10%的TRT下調(diào)基因, 說明高應(yīng)答大鼠的TRT基因轉(zhuǎn)錄水平較高。

2012年, 一項(xiàng)對亞極量運(yùn)動能力訓(xùn)練效果遺傳預(yù)測標(biāo)記的 HERITAGE研究見于報(bào)端[45]。研究對475名受試者的第13號染色體進(jìn)行了全基因組連鎖分析, 發(fā)現(xiàn)位于13q12區(qū)的1個QTL與60%VO2max強(qiáng)度運(yùn)動下的攝氧量(△VO260)顯著相關(guān), 可作為亞極量運(yùn)動水平的預(yù)測標(biāo)記。他們用約1800個SNPs對該QTL所在的7.9 Mb大小區(qū)間進(jìn)行了定位和單體型分析, 發(fā)現(xiàn)位于ATP酶銨磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體1級8A型成員2基因和GS同源盒蛋白1基因編碼區(qū)的幾個單體型與△VO260顯著相關(guān)。隨后, 他們采用逐步回歸分析計(jì)算了△VO260的影響水平, 最終將13個SNPs及單體型納入分析, 發(fā)現(xiàn)它們可影響約20%的△VO260水平。

為明確 GWAS分析中[41]發(fā)現(xiàn)的、可顯著影響VO2max訓(xùn)練效果的rs6552828是否與杰出耐力素質(zhì)相關(guān), 2012年, 西班牙與中國科學(xué)家分別在本國優(yōu)秀耐力運(yùn)動員及普通對照組中檢測了其分布頻率[46]。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 該位點(diǎn)僅在中國北方漢族男運(yùn)動員的分布中存在臨界水平差異, 女運(yùn)動員及西班牙男運(yùn)動員中均無顯著性變化。雖然造成該結(jié)果的原因可能是統(tǒng)計(jì)學(xué)功效偏低, 但鑒于此研究與先前GWAS分析所對應(yīng)的耐力特征不同, 所以即使這兩個特征在運(yùn)動員發(fā)展耐力素質(zhì)的某個時間點(diǎn)上明顯密切相關(guān),卻可能正是上述結(jié)果的主要誘因。

為明確ACE-I/D及ACTN3-R577X多態(tài)與運(yùn)動能力間是否相關(guān), Ma等[47]于2013年對此進(jìn)行了meta分析, 分別納入 25篇涉及 ACE-I/D位點(diǎn)及 23篇ACTN3-R577X多態(tài)的研究, 并根據(jù)性別、種族、項(xiàng)目分類(耐力與力量)進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn), ACE的II型較D等位基因攜帶者(DD+ID)擁有運(yùn)動能力的可能性更高, 在耐力項(xiàng)目運(yùn)動員中分布更廣, ACTN3的R等位基因則與力量素質(zhì)顯著相關(guān), 從而為上述多態(tài)位點(diǎn)與耐力及力量素質(zhì)間的關(guān)聯(lián)提供了確切數(shù)據(jù)。

4 結(jié)語與展望

2008～2012年涌現(xiàn)了大量的運(yùn)動能力遺傳學(xué)研究, 其中的一些由于設(shè)計(jì)新穎、樣本量相對較大、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析獨(dú)特或利用了較先進(jìn)的技術(shù), 從而更具有參考價值。由于優(yōu)秀運(yùn)動員樣本少, 數(shù)量增長又異常緩慢, 難以滿足遺傳學(xué)研究發(fā)展的需要, 故上述研究或采用模式動物, 或以訓(xùn)練效果為研究內(nèi)容,或探索普通人的身體活動水平, 有益地補(bǔ)充了人類體質(zhì)與運(yùn)動能力的遺傳學(xué)研究。雖然仍有諸多問題困擾著該領(lǐng)域研究, 但對以上研究的解讀可知, 隨著國際間合作的增多、各種分子生物學(xué)技術(shù)的日益成熟及統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算方法的不斷革新, 與運(yùn)動能力有關(guān)的新基因、蛋白及機(jī)制研究未來將大量涌現(xiàn),人們對運(yùn)動遺傳學(xué)的理解也將不斷深入。

[1] 周文婷, 胡揚(yáng). 幾種可能影響耐力素質(zhì)的潛在基因. 遺傳, 2010, 32(12): 1215-1222.

[2] Bray MS, Hagberg JM, Pérusse L, Rankinen T, Roth SM, Wolfarth B, Bouchard C. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2006-2007 update. Med Sci Sports Exerc, 2009, 41(1): 35-73.

[3] Bouchard C. Genomic predictors of trainability. Exp Physiol, 2012, 97(3): 347-352.

[4] Stubbe JH, Boomsma DI, Vink JM, Cornes BK, Martin NG, Skytthe A, Kyvik KO, Rose RJ, Kujala UM, Kaprio J, Harris JR, Pedersen NL, Hunkin J, Spector TD, de Geus EJ. Genetic influences on exercise participation in 37. 051 twin pairs from seven countries. PLoS ONE, 2006, 1: e22.

[5] De Moor MH, Liu YJ, Boomsma DI, Li J, Hamilton JJ, Hottenga JJ, Levy S, Liu XG, Pei YF, Posthuma D, Recker RR, Sullivan PF, Wang L, Willemsen G, Yan H, De Geus EJ, Deng HW. Genome-wide association study of exercise behavior in Dutch and American adults. Med Sci Sports Exerc, 2009, 41(10): 1887-1895.

[6] Lightfoot JT, Leamy L, Pomp D, Turner MJ, Fodor AA, Knab A, Bowen RS, Ferguson D, Moore-Harrison T, Hamilton A. Strain screen and haplotype association mapping of wheel running in inbred mouse strains. J Appl Physiol, 2010, 109(3): 623-634.

[7] Hagberg JM, Rankinen T, Loos RJF, Pérusse L, Roth SM, Wolfarth B, Bouchard C. Advances in exercise, fitness, and performance genomics in 2010. Med Sci Sports Exerc, 2011, 43(5): 743-752.

[8] Roth SM, Rankinen T, Hagberg JM, Loos RJF, Pérusse L, Sarzynski MA, Wolfarth B, Bouchard C. Advances in exercise, fitness, and performance genomics in 2011. Med Sci Sports Exerc, 2012, 44(5): 809-817.

[9] Apabhai S, Gorman GS, Sutton L, Elson JL, Pl?tz T, Turnbull DM, Trenell MI. Habitual physical activity in mitochondrial disease. PLoS ONE, 2011, 6(7): e22294.

[10] Leamy LJ, Kelly SA, Hua K, Pomp D. Exercise and diet affect quantitative trait loci for body weight and composition traits in an advanced intercross population of mice. Physiol Genomics, 2012, 44(23): 1141-1153.

[11] Nogales-Gadea G, Pinos T, Lucia A, Arenas J, Camara Y, Brull A, de Luna N, Martín MA, Garcia-Arumí E, Martí R, Andreu AL. Knock-in mice for the R50X mutation in the PYGM gene present with McArdle disease. Brain, 2012, 135(7): 2048-2057.

[12] den Hoed M, Brage S, Zhao JH, Westgate K, Nessa A, Ekelund U, Spector TD, Wareham NJ, Loos RJ. Heritability of objectively assessed daily physical activity and sedentary behavior. Am J Clin Nutr, 2013, 98(5): 1317-1325.

[13] 常蕓, 何子紅. 運(yùn)動能力相關(guān)基因研究進(jìn)展. 中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志, 2002, 21(2): 173-178.

[14] Yang N, MacArthur DG, Gulbin JP, Hahn AG, Beggs AH, Easteal S, North K. ACTN3 genotype is associated with human elite athletic performance. Am J Hum Genet, 2003, 73(3): 627-631.

[15] Druzhevskaya AM, Ahmetov II, Astratenkova IV, Rogozkin VA. Association of the ACTN3 R577X polymorphism with power athlete status in Russians. Eur J Appl Physiol, 2008, 103(6): 631-634.

[16] Eynon N, Duarte JA, Oliveira J, Sagiv M, Yamin C, Meckel Y, Sagiv M, Goldhammer E. ACTN3 R577X polymorphism and Israeli top-level athletes. Int J Sports Med, 2009, 30(9): 695-698.

[17] McCauley T, Mastana SS, Hossack J, Macdonald M,Folland JP. Human angiotensin-converting enzyme I/D and alpha-actinin 3 R577X genotypes and muscle functional and contractile properties. Exp Physiol, 2009, 94(1): 81-89.

[18] Bustamante-Ara N, Santiago C, Verde Z, Yvert T, Gómez-Gallego F, Rodríguez-Romo G, González-Gil P, Serra-Rexach JA, Ruiz JR, Lucia A. ACE and ACTN3 genes and muscle phenotypes in nonagenarians. Int J Sports Med, 2010, 31(4): 221-224.

[19] Hanson ED, Ludlow AT, Sheaff AK, Park J, Roth SM. ACTN3 genotype does not influence muscle power. Int J Sports Med, 2010, 31(11): 834-838.

[20] Ruiz JR, Fernandez Del Valle M, Verde Z, Díez-Vega I, Santiago C, Yvert T, Rodríguez-Romo G, Gómez-Gallego F, Molina JJ, Lucia A. ACTN3 R577X polymorphism does not influence explosive leg muscle power in elite volleyball players. Scand J Med Sci Sports, 2011, 21(6): e34-e41.

[21] Ginevi?ien? V, Pranculis A, Jakaitien? A, Mila?ius K, Ku?inskas V. Genetic variation of the human ACE and ACTN3 genes and their association with functional muscle properties in Lithuanian elite athletes. Medicina (Kaunas), 2011, 47(5): 284-290.

[22] Lima RM, Leite TKM, Pereira RW, Rabelo HT, Roth SM, Oliveira RJ. ACE and ACTN3 genotypes in older women: muscular phenotypes. Int J Sports Med, 2011, 32(1): 66-72.

[23] Garatachea N, Fiuza-Luces C, Torres-Luque G, Yvert T, Santiago C, Gómez-Gallego F, Ruiz JR, Lucia A. Single and combined influence of ACE and ACTN3 genotypes on muscle phenotypes in octogenarians. Eur J Appl Physiol, 2012, 112 (7): 2409-2420.

[24] McCauley T, Mastana SS, Folland JP. ACE I/D and ACTN3 R/X polymorphisms and muscle function and muscularity of older Caucasian men. Eur J Appl Physiol, 2010, 109(2): 269-277.

[25] Rodríguez-Romo G, Ruiz JR, Santiago C, Fiuza-Luces C, González-Freire M, Gómez-Gallego F, Morán M, Lucia A. Does the ACE I/D polymorphism, alone or in combination with the ACTN3 R577X polymorphism, influence muscle power phenotypes in young, nonathletic adults? Eur J Appl Physiol, 2010, 110(6): 1099-1106.

[26] Scott RA, Irving R, Irwin L, Morrison E, Charlton V, Austin K, Tladi D, Deason M, Headley SA, Kolkhorst FW, Yang N, North K, Pitsiladis YP. ACTN3 and ACE genotypes in elite Jamaican and US sprinters. Med Sci Sports Exerc, 2010, 42(1): 107-112.

[27] MacArthur DG, Seto JT, Chan S, Quinlan KGR, Raftery JM, Turner N, Nicholson MD, Kee AJ, Hardeman EC, Gunning PW, Cooney GJ, Head SI, Yang N, North KN. An Actn3 knockout mouse provides mechanistic insights into the association between α actinin- 3 deficiency and human athletic performance. Hum Mol Genet, 2008, 17(8): 1076-1086.

[28] Chan S, Seto JT, MacArthur DG, Yang N, North KN, Head SI. A gene for speed: contractile properties of isolated whole EDL muscle from an α-actinin-3 knockout mouse. Am J Physiol Cell Physiol, 2008, 295(4): C897-C904.

[29] Seto JT, Quinlan KGR, Lek M, Zheng XF, Garton F, MacArthur DG, Hogarth MW, Houweling PJ, Gregorevic P, Turner N, Cooney GJ, Yang N, North KN. ACTN3 genotype influences muscle performance through the regulation of calcineurin signaling. J Clin Invest, 2013, 123(10): 4255-4263.

[30] Vincent B, Windelinckx A, Van Proeyen K, Masschelein E, Nielens H, Ramaekers M, Van Leemputte M, Hespel P, Thomis M. Alpha-actinin-3 deficiency does not significantly alter oxidative enzyme activity in fast human muscle fibres. Acta Physiol (Oxf), 2012, 204(4): 555-561.

[31] Liu XG, Tan LJ, Lei SF, Liu YJ, Shen H, Wang L, Yan H, Guo YF, Xiong DH, Chen XD, Pan F, Yang TL, Zhang YP, Guo Y, Tang NL, Zhu XZ, Deng HY, Levy S, Recker RR, Papasian CJ, Deng HW. Genome-wide association and replication studies identified TRHR as an important gene for lean body mass. Am J Hum Genet, 2009, 84(3): 418-423.

[32] Larsson L, Li X, Teresi A, Salviati G. Effects of thyroid hormone on fast- and slow-twitch skeletal muscles in young and old rats. J Physiol, 1994, 481(Pt 1): 149-161.

[33] Ruiz JR, Arteta D, Buxens A, Artieda M, Gómez-Gallego F, Santiago C, Yvert T, Morán M, Lucia A. Can we identify a power oriented polygenic profile? J Appl Physiol, 2010, 108(3): 561-566.

[34] Williams AG, Folland JP. Similarity of polygenic profiles limits the potential for elite human physical performance. J Physiol, 2008, 586(Pt 1): 113-121.

[35] Hughes DC, Day SH, Ahmetov II, Williams AG. Genetics of muscle strength and power: polygenic profile similarity limits skeletal muscle performance. J Sports Sci, 2011, 29(13): 1425-1434.

[36] Windelinckx A, De Mars G, Huygens W, Peeters MW, Vincent B, Wijmenga C, Lambrechts D, Delecluse C, Roth SM, Metter EJ, Ferrucci L, Aerssens J, Vlietinck R, Beunen GP, Thomis MA. Comprehensive fine mapping of chr12q12-14 and follow-up replication identify activin receptor 1B (ACVR1B) as a muscle strength gene. Eur J Hum Genet, 2011, 19(2): 208-215.

[37] Huygens W, Thomis MA, Peeters MW, Aerssens J, Janssen R, Vlietinck RF, Beunen G. Linkage of myostatin pathway genes with knee strength in humans. Physiol Genomics, 2004, 17(3): 264-270.

[38] Huygens W, Thomis MA, Peeters MW, Aerssens J,Vlietinck R, Beunen GP. Quantitative trait loci for human muscle strength: linkage analysis of myostatin pathway genes. Physiol Genomics, 2005, 22(3): 390-397.

[39] Thomaes T, Thomis M, Onkelinx S, Goetschalckx K, Fagard R, Lambrechts D, Vanhees L. Genetic predisposition scores associate with muscular strength, size, and trainability. Med Sci Sports Exerc, 2013, 45(8): 1451-1459.

[40] Scott RA, Fuku N, Onywera VO, Boit M, Wilson RH, Tanaka M, H Goodwin W, Pitsiladis YP. Mitochondrial haplogroups associated with elite Kenyan athlete status. Med Sci Sports Exerc, 2009, 41(1): 123-128.

[41] Timmons JA, Knudsen S, Rankinen T, Koch LG, Sarzynski M, Jensen T, Keller P, Scheele C, Vollaard NBJ, Nielsen S, Akerstr?m T, MacDougald OA, Jansson E, Greenhaff PL, Tarnopolsky MA, van Loon LJC, Pedersen BK, Sundberg CJ, Wahlestedt C, Britton SL, Bouchard C. Using molecular classification to predict gains in maximal aerobic capacity following endurance exercise training in humans. J Appl Physiol, 2010, 108(6): 1487-1496.

[42] Bouchard C, Sarzynski MA, Rice TK, Kraus WE, Church TS, Sung YJ, Rao DC, Rankinen T. Genomic predictors of the maximal O2uptake response to standardized exercise training programs. J Appl Physiol, 2010, 110(5): 1160-1170.

[43] Thomaes T, Thomis M, Onkelinx S, Fagard R, Matthijs G, Buys R, Schepers D, Cornelissen V, Vanhees L. A genetic predisposition score for muscular endophenotypes predicts the increase in aerobic power after training: the CAREGENE study. BMC Genet, 2011, 12: 84.

[44] Keller P, Vollaard NB, Gustafsson T, Gallagher IJ, Sundberg CJ, Rankinen T, Britton SL, Bouchard C, Koch LG, Timmons JA. A transcriptional map of the impact of endurance exercise training on skeletal muscle phenotype. J Appl Physiol, 2011, 110(1): 46-59.

[45] Rice TK, Sarzynski MA, Sung YJ, Argyropoulos G, Stütz AM, Teran-Garcia M, Rao DC, Bouchard C, Rankinen T. Fine mapping of a QTL on chromosome 13 for submaximal exercise capacity training response: the HERITAGE Family Study. Eur J Appl Physiol, 2012, 112(8): 2969-2978.

[46] Yvert T, He ZH, Santiago C, Hu Y, Li YC, Gómez-Gallego F, Fiuza-Luces C, Verde Z, Muniesa CA, Oliván J, Santalla A, Ruiz JR, Lucia A. Acyl coenzyme A synthetase longchain 1 (ACSL1) gene polymorphism (rs6552828) and elite endurance athletic status: a replication study. PLoS ONE, 2012, 7(7): e41268.

[47] Ma F, Yang Y, Li X, Zhou F, Gao C, Li M, Gao L. The association of sport performance with ACE and A CTN3 genetic polymorphisms: a systematic review and metaanalysis. PLoS ONE, 2013, 8(1): e54685.

(責(zé)任編委: 李紹武)

Advances in the genetics of exercise performance

Wenting Zhou

Harbin Institute of Physical Education, Harbin 150001, China

Differences among individuals in exercise performance are determined by a range of environmental and genetic factors. Since 2008, numerous studies in the genetics of exercise performance have been published and a set of significant results have been obtained. In this review, we analyze the research results in physical activity, muscular strength and endurance from reputable papers selected based on these following aspects: sample size, quality of phenotype measurements, quality of the exercise program or physical activity exposure, study design, adjustment for experimental testing and quality of genotyping. We also review the progress of these three research fields and suggest new directions to future research.

exercise performance; physical activity level; muscular strength; endurance performance

2013-11-07;

2013-12-19

周文婷，博士后，副教授，研究方向：基因技術(shù)與運(yùn)動員選材。E-mail：springzwt@126.com

10.3724/SP.J.1005.2014.0301

時間: 2014-2-11 10:54:45

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140211.1054.001.html