左旋多巴誘導(dǎo)的帕金森病患者劑末現(xiàn)象發(fā)生的預(yù)測(cè)因素

徐紹君，朱紅燦，李 春，張 齊，段曉佳，趙芳芳

左旋多巴(LD)是治療帕金森病(PD)的一線藥物，但隨著LD 治療時(shí)間的延長，很多患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥(包括劑末、開關(guān)等現(xiàn)象)。劑末現(xiàn)象(WO)是指在服藥前出現(xiàn)、服藥后即可緩解的PD 運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的再現(xiàn)或加重。近年有研究指出在LD 起始治療的2 y 內(nèi)，WO 發(fā)生率可高達(dá)50%［1］。WO 的出現(xiàn)嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，是PD 致殘的主要原因之一。目前與WO 發(fā)生的相關(guān)因素尚未完全清楚，一些臨床研究表明WO 的發(fā)生可能與某些因素如起病早、病程長等非藥物因素有關(guān)，但也可能與LD 的治療時(shí)間、劑量等藥物因素有關(guān)［2，3］。本實(shí)驗(yàn)對(duì)服用LD 引起的WO 進(jìn)行評(píng)估，篩選相關(guān)預(yù)測(cè)因素，為臨床預(yù)防及延緩WO 的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2012.9～2013.9 于我院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的帕金森病患者208 例，納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)確認(rèn)的英國帕金森氏病腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性帕金森病;(2)LD 制劑持續(xù)使用≥6 個(gè)月且治療有效。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)具有帕金森癥狀的帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征;(2)頭部CT 或MRI 提示顱內(nèi)有器質(zhì)性病變;(3)接受過毀損術(shù)或腦深部電刺激術(shù);(4)患有其他嚴(yán)重疾病。所有參與者均簽署知情同意書。本實(shí)驗(yàn)最終納入原發(fā)性PD 患者113 例，男性59 例，女性54 例，年齡33～84 歲，平均(60.9±10.0)歲，病程0.5～20.3 y，平均(4.1±3.6)y，其中57 例患者加用多巴胺受體激動(dòng)劑(DA)包括普拉克索、吡貝地爾、溴隱亭等，3 例患者使用恩他卡朋作為輔助治療。

1.2 劑末現(xiàn)象評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 單次LD 給藥維持癥狀改善的時(shí)間逐漸變短，表現(xiàn)為在給予LD 單劑4 h 或更短時(shí)間后帕金森癥狀的重現(xiàn)。并使用劑末現(xiàn)象9 項(xiàng)問卷(WOQ-9)對(duì)huan 進(jìn)行評(píng)定。

1.3 研究內(nèi)容 我們記錄研究終點(diǎn)患者性別、年齡、起病年齡、病程、LD 起始劑量及終點(diǎn)劑量、LD治療時(shí)間、使用的其他抗PD 藥物、WO 的發(fā)生時(shí)間，并分別對(duì)每例患者進(jìn)行H-Y 分級(jí)和UPDRS 評(píng)分，發(fā)生WO 的患者以WO 的發(fā)生時(shí)間為終點(diǎn)，未發(fā)生WO 的患者以最后一次調(diào)查時(shí)間為終點(diǎn)。2 組患者比較以下統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù):性別、起病年齡、病程、起病至首次使用LD 治療的間隔時(shí)間(LD 推遲時(shí)間)、LD起始劑量(mg/d)、LD 終點(diǎn)劑量(mg/d)、LD 使用時(shí)間、起病至首次使用DA 治療的間隔時(shí)間(DA 推遲時(shí)間)、末次觀察時(shí)間UPDRS 評(píng)分及H＆Y 分級(jí)(出現(xiàn)WO 患者以記錄“開”期UPDRS 評(píng)分為準(zhǔn))。

2 結(jié)果

2.1 PD 患者WO 的發(fā)生率 113 例患者中出現(xiàn)WO 的患者43 例(38.3%)。43 例WO(+)患者起病年齡30～75 歲，LD 起始治療至出現(xiàn)WO 的時(shí)間為0.5～14 y，中位數(shù)3.4 y，LD 起始劑量50～800 mg/d。

2.2 發(fā)生WO 的患者與未發(fā)生WO 的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病特征及藥物治療的比較(見表1)與WO(-)組患者相比，WO(+)組患者起病年齡早(P＜0.042)，病程長(P＜0.001)，LD 起始劑量較高(P＜0.001)，起病至首次使用DA 治療間隔時(shí)間較長(P＜0.001)，UPDRS 運(yùn)動(dòng)部分評(píng)分及H-Y 分級(jí)較高(P＜0.001)，以DA 啟動(dòng)治療的患者較LD 啟動(dòng)治療后再添加DA 的患者WO 發(fā)生率低(P=0.002)，性別、起病至首次使用LD 治療的間隔時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 多因素Logistic 回歸分析

表3 ROC 曲線分析

2.3 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果(見表2)顯示與WO 發(fā)生有關(guān)的獨(dú)立影響因素有:起病年齡(OR=0.936)、病程(OR=1.159)、LD 起始劑量(OR=1.001)、UPDRS Part Ⅲ評(píng)分(OR=1.019)。

2.4 ROC 分析 WO 發(fā)生有關(guān)的獨(dú)立影響因素的ROC 分析結(jié)果:病程、UPDRS Part Ⅲ評(píng)分、LD起始劑量是最好獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其中病程有最高的靈敏性(79.1%)及較高的特異性(70.0%)(見表3)。

2.5 Kaplan-Meier 生存分析 WO 發(fā)生概率與LD 使用時(shí)間的關(guān)系用K-M 曲線描述。WO 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著LD 治療時(shí)間而增加，LD 治療的前5 年，WO 每年增加的概率約為12%，5 y 后曲線逐漸平坦，約有85%的PD 患者經(jīng)過1 y LD 治療后會(huì)出現(xiàn)WO。LD 起始劑量和起病年齡均被分為兩個(gè)檢驗(yàn)水平:LD 起始劑量≤300 mg/d(n=14)和＞300 mg/d(n=99);起病年齡≤50 歲(n=26)和＞50 歲(n=87)，使用logrank 檢驗(yàn)評(píng)估各因素對(duì)WO 發(fā)生的影響。LD 起始劑量＞300 mg/d 的患者比≤300 mg/d的患者出現(xiàn)WO 的風(fēng)險(xiǎn)更大(log-rank 檢驗(yàn)，P＜0.05)。起病年齡對(duì)WO 發(fā)生的影響在logrank 檢驗(yàn)中沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

使用LD 治療一段時(shí)間后，很多患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并使病情更加復(fù)雜，治療更加棘手。WO 是最常見往往也是出現(xiàn)較早的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，其產(chǎn)生的確切機(jī)制尚未完全清楚，一些研究表明可能與疾病本身的進(jìn)展及長期補(bǔ)充外源性LD 產(chǎn)生脈沖樣的多巴胺能刺激有關(guān)，現(xiàn)在多被認(rèn)為是長期服用LD 的后果。Stocchi F［4］等建議在LD 開始使用時(shí)，無論是單獨(dú)使用或加入到已有DA的治療中，它都應(yīng)該被優(yōu)化以便有盡可能長的半衰期和足夠的給藥頻率，以避免血漿水平出現(xiàn)較大的波動(dòng)。

本實(shí)驗(yàn)研究了LD 誘導(dǎo)的PD 患者WO 發(fā)生的預(yù)測(cè)因素。在我們的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)性別與WO 的發(fā)生無相關(guān)性，Benbir 等［2］基于555 例PD 患者的回顧性研究結(jié)果亦顯示性別與WO 發(fā)生無相關(guān)性，而Olanow 等［3］的前瞻性研究提出女性是WO 發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，Sato K 等［5，6］也提出女性患者出現(xiàn)WO 的時(shí)間明顯早于男性患者(P=0.0064)，且通過多因素Logistic 回歸分析顯示男性是WO(P=0.0002)的保護(hù)性因素。因此，關(guān)于性別是否作為WO 的預(yù)測(cè)因素有待更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

目前很多研究［2，3，6］均提出了較早的起病年齡是WO 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，Sato K 等［6］研究了發(fā)展至H-Y分級(jí)III、IV、V 及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的時(shí)間，結(jié)果示年輕發(fā)病(50 歲以下)的患者出現(xiàn)WO 和異動(dòng)癥的時(shí)間明顯較短，而進(jìn)展至H-YⅢ、Ⅳ、Ⅴ級(jí)的時(shí)間明顯晚于起病較晚的患者，因此提出起病年齡較早是WO 的危險(xiǎn)因素。我們的實(shí)驗(yàn)中對(duì)起病年齡的單因素分析及多因素Logistic 回歸檢驗(yàn)也證實(shí)其是WO 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Annemarie Vlaar 等［7］指出開始LD治療越年輕的患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率越高。40 歲前起病，啟動(dòng)LD 治療5 y 內(nèi)WO 發(fā)生率幾乎達(dá)到100%;40～59 歲啟動(dòng)LD 治療，則減至50%;60～69歲啟動(dòng)LD 治療則降至25%;70 歲后啟動(dòng)LD 治療，WO 發(fā)生率僅為16%。在我們的研究中，服用LD 5 y 內(nèi)的PD 患者，40 歲前起病WO 發(fā)生率100%，以后隨著起病年齡增大，WO 發(fā)生率逐漸下降，80 歲以后起病的患者，尚未有WO 發(fā)生，這也說明了在較年輕的PD 患者啟動(dòng)LD 治療要謹(jǐn)慎。

我們的研究結(jié)果顯示病程及疾病的嚴(yán)重程度(使用UPDRS 運(yùn)動(dòng)部分評(píng)分及H-Y 分級(jí))是WO 的危險(xiǎn)因素，許多國外研究與我們的結(jié)果一致［2，3，6］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的ELLDOPA 試驗(yàn)［8］評(píng)估了361 例早期未經(jīng)藥物治療的PD 患者，他們被隨機(jī)分配接受的LD 日劑量分別為150、300、600 mg 或安慰劑，進(jìn)行為期40 w 的臨床觀察，然后經(jīng)過撤回治療2 w，WO 明顯多見于最高劑量組。我們的研究發(fā)現(xiàn)，LD 起始劑量是WO 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，左旋多巴單劑劑量＞300 mg 明顯增加WO 的風(fēng)險(xiǎn)。

國際帕金森病研究組的一項(xiàng)多中心、平行組、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)CALM-PD［9］納入早期帕金森病患者301 例，受試者被隨機(jī)分配為克普拉克索組(n=151)與左旋多巴組(n=150)，研究者被允許開放標(biāo)簽添加LD 或其他抗帕金森病藥物治療現(xiàn)有或新出現(xiàn)的殘疾，隨訪4 y，發(fā)現(xiàn)以普拉克索為初始治療的患者發(fā)生WO 的危險(xiǎn)性低于LD 組(47% vs 62.7%;HR=0.68;95%CI=0.49～0.63;P=0.02)，隨訪6 y，WO 在LD 初始治療組(68.4%)較普拉克索初始治療組(50.0%)出現(xiàn)更普遍(P=0.002)。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)DA 啟動(dòng)治療WO 發(fā)生率明顯低于LD啟動(dòng)治療后加用DA 的患者，均提示了DA 啟動(dòng)治療可以降低WO 發(fā)生率，但一項(xiàng)10 y 的前瞻性研究［10］顯示，最初使用LD 治療的患者5 y 內(nèi)WO 發(fā)生率高于其他藥物治療患者，但10 y 隨訪時(shí)兩組WO 發(fā)生率差別不大，這個(gè)結(jié)果提示，初始治療可能會(huì)影響中期治療結(jié)果，但長期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和最初的LD 治療無關(guān)，同樣一項(xiàng)長達(dá)14 y 的隨訪研究［12］指出DA 組與LD 組運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異，這也說明了DA 短期內(nèi)降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)在長期的隨訪中并不能保持。

我們的研究發(fā)現(xiàn)LD 起始治療的時(shí)間與WO 的發(fā)生無相關(guān)性，國外相關(guān)報(bào)道較少，國內(nèi)尚未見相關(guān)研究。LD 能更有效地控制癥狀，但運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率高，DA 可以降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率，但多在5 y期限內(nèi)，長期并無此優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)較明顯，基本上所有的PD 患者，在疾病后期均需使用LD 治療，因此我們認(rèn)為在臨床上刻意推遲LD 使用不一定能延緩WO 的發(fā)生，患者反而會(huì)因病情得不到有效控制需要更大劑量的LD 治療，從而增加WO 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于早期的PD 患者，尤其是較年輕的患者，我們認(rèn)為以DA 啟動(dòng)治療，并且根據(jù)病情的進(jìn)展及患者的需要酌情添加小劑量LD，可能減少LD 的使用時(shí)間，延緩WO 的發(fā)生。70 歲以后起病的患者，因其WO 發(fā)生率不是很高［11，12］，可以小劑量LD 啟動(dòng)治療，以達(dá)到控制癥狀的目的。

［1］Pahwa R，Lyons KE.Levodopa-related wearing-off in Parkinson’s disease:identification and management［J］.Curr Med Res Opin，2009，25(4):841-849.

［2］Benbir G，Ozekmekci S，Apaydin H，et al.A hospital-based study:risk factors in development of motor complications in 555 Parkinson＇s patients on levodopa therapy［J］.Clin Neurol Neurosurgery，2006，108(8):726-732.

［3］Warren Olanow C，Kieburtz K，Rascol O，et al.Factors predictive of the development of Levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson＇s disease［J］.Mov Disord，2013，28(8):1064-1071.

［4］Stocchi F，Jenner P，Obeso JA.When do levodopa motor fluctuations first appear in Parkinson’s disease［J］.Eur Neurol，2010，63(5):257-266.

［5］Ahlskog JE，Muenter MD.Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature［J］.Mov Disord，001，16(3):448-458.

［6］Sato K，Hatano T，Yamashiro K，et al.Prognosis of Parkinson’s disease:time to stage III，IV，V，and to motor fluctuations［J］.Mov Disord，2006，21(9):1384-1395.

［7］Vlaar A，Hovestadt A，van Laar T，et al.The treatment of early Parkinson＇s disease:levodopa rehabilitated［J］.Pract Neurol，2011，11(3):145-152.

［8］Fahn S.Parkinson disease，the effect of levodopa，and the ELLDOPA trial.Earlier vs Later L-DOPA［J］.Arch Neurol，1999，56(5):529-535.

［9］Lopez IC，Ruiz PJ，Del Pozo SV，et al.Motor complications in Parkinson’s disease:ten year follow-up study［J］.Mov Disord，2010，25(16):2735-2739.

［10］Katzenschlager R，Head J，Schrag A，et al.Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD［J］.Neurology，2008，71(7):474-480.

［11］Oertel WH，Wolters E，Sampaio C，et al.Pergolide versus levodopa monotherapy in early Parkinson’s disease patients:The PELMOPET study［J］.Mov Disord，2006，21(3):343-353.

［12］Long-term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease［J］.Arch Neurol，2009，66(5):563-570.