抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎3 例報(bào)道

趙盼盼，孫 莉，高 嵐，張海寧

自2007 年首次報(bào)道以來(lái)，抗NMDAR 腦炎很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為是副腫瘤性邊緣葉腦炎一種，且常發(fā)生在伴有畸胎瘤的年輕女性患者［1］，但隨著此病的進(jìn)一步研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)它亦可發(fā)生于有或無(wú)腫瘤的男性患者。目前認(rèn)為此類(lèi)疾病為自身免疫介導(dǎo)性疾?。?］。其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，臨床過(guò)程一般可分為5 個(gè)階段:前驅(qū)期，精神癥狀期、反應(yīng)遲鈍期、運(yùn)動(dòng)過(guò)渡期，逐漸康復(fù)期。頭核磁共振檢查(MRI)和腦電圖(electroencephalogram，EEG)、腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常規(guī)化驗(yàn)無(wú)特異性改變。現(xiàn)報(bào)道自2012 年12 月～2013 年8月吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房3 例抗NMDAR腦炎的住院患者，從年齡、性別、臨床癥狀、血及腦脊液(CSF)的免疫學(xué)檢查及腦電圖(EEG)、核磁共振結(jié)果及治療預(yù)后等方面進(jìn)行比較分析，并結(jié)合既往相關(guān)病例報(bào)道進(jìn)行文獻(xiàn)分析。

1 臨床資料

例1，女，27 歲，農(nóng)民。因不認(rèn)識(shí)家人，精神行為異常4 d加重伴發(fā)作性抽搐2 d 于2012-12-10 入院。既往體健。查體:意識(shí)模糊，項(xiàng)強(qiáng)3 橫指，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。住院期間患者出現(xiàn)呼吸暫停后予呼吸機(jī)輔助呼吸，口面部不自主運(yùn)動(dòng)及頻繁刻板的咀嚼動(dòng)作，軀體偏身扭轉(zhuǎn)，四肢肌肉節(jié)律性收縮，肌張力高，雙手五指伸直僵硬緩慢內(nèi)收或外旋。輔助檢查:頭部MRI、肺部CT、婦科腔內(nèi)彩色多普勒超聲未見(jiàn)異常;腰穿(2012-12-09):壓力230 mmH2O，無(wú)色透明。CSF:白細(xì)胞計(jì)數(shù)63×106/L，多核0.3，單核0.7，蛋白、糖、氯未見(jiàn)異常。腦電圖(2012-12-12):彌漫性θ/δ 波活動(dòng)，頂-枕區(qū)優(yōu)勢(shì)消失;發(fā)作間期未見(jiàn)典型癲癇放電及局灶性慢活動(dòng);監(jiān)測(cè)到數(shù)次臨床下腦電發(fā)作。提示非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)。予多種抗癲癇藥物應(yīng)用及對(duì)癥支持治療后患者仍有多動(dòng)、刻板樣動(dòng)作，復(fù)查腦電(2013-01-06):未監(jiān)測(cè)到臨床及臨床下腦電發(fā)作，多動(dòng)時(shí)相應(yīng)腦電未見(jiàn)明顯節(jié)律性演變。腰穿(2013-01-06)壓力為240 mmH2O，CSF:白細(xì)胞計(jì)數(shù)37×106/L，多核0.22，單核0.78，葡萄糖、蛋白、氯未見(jiàn)異常。腦脊液常規(guī)檢查、病毒抗體均陰性?？筃MDA 受體抗體:腦脊液強(qiáng)陽(yáng)性，血清陽(yáng)性，診斷為NMDA 腦炎，給予丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)治療3 d 后患者癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，家屬放棄治療后患者死亡。

例2，男，47 歲，獸醫(yī)，因發(fā)作性抽搐10 d，胡言亂語(yǔ)、四肢抖動(dòng)9 d，口周不自主運(yùn)動(dòng)(咀嚼)、發(fā)作性喘憋6 d 于2013-04-27 入院，發(fā)病前無(wú)發(fā)熱、感冒病史。既往體健。入院查體:血壓142/93 mmHg，心率130 次/min，體溫38.4 ℃，意識(shí)模糊，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。頭部MRI、全腹CT 未見(jiàn)明顯異常。肺部CT:雙肺炎癥，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)為著，伴右肺被動(dòng)性肺不張。腰穿(2013-04-28)無(wú)色透明，壓力150 mmH2O，CSF:白細(xì)胞62×106/L，多核0.07，單核0.93，葡萄糖、蛋白、氯未見(jiàn)異常。24 h 腦電圖(2013-05-02):背景腦電彌漫性δ 波活動(dòng)，發(fā)作間期未見(jiàn)典型癲癇放電及局灶性慢活動(dòng);監(jiān)測(cè)到一次臨床下腦電發(fā)作;監(jiān)測(cè)到口部不自主咀嚼動(dòng)作，相應(yīng)腦電未見(jiàn)明顯節(jié)律性改變，伴有動(dòng)作偽差。腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)異常。復(fù)查腰穿(2013-05-06)壓力310 mmH2O，白細(xì)胞18×106/L，糖、氯、蛋白未見(jiàn)異常，NMDA-R-Ab(北京協(xié)和醫(yī)院):腦脊液陽(yáng)性，血液陰性。診斷為抗NMDA 受體抗體腦炎，給予甲強(qiáng)龍1000 mg，1/d，3 d 沖擊治療、丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)靜點(diǎn)5 d、抗炎及對(duì)癥支持治療。住院期間患者持續(xù)呼吸機(jī)輔助呼吸，患者不自主咀嚼，10 d 內(nèi)曾咬壞氣管插管套囊3 次，鎮(zhèn)靜藥物效果欠佳，后行氣管切開(kāi)，治療后患者口周運(yùn)動(dòng)較前有所減少，肺部呼吸音較前好轉(zhuǎn)，但意識(shí)未見(jiàn)明顯改善，患者違拗，查體不配合。患者于2013-05-22 出院，發(fā)病3 m 后無(wú)多動(dòng)，4 m 后隨診患者意識(shí)稍好轉(zhuǎn)，睡眠可，仍不能自行進(jìn)食，不張口，氣管切開(kāi)狀態(tài)，四肢肌力正常，10 m 后可生活自理，多次復(fù)查肺、腹部CT未見(jiàn)異常。

例3，男，58 歲，農(nóng)民。因精神異常20 d 于2013-05-28 入我院。表現(xiàn)為胡言亂語(yǔ)、情緒激動(dòng)、滔滔不絕，夸大其詞，摸索、抽搐，不自主咀嚼，隨地大小便，無(wú)幻聽(tīng)。既往體健，5 y來(lái)偶有咳嗽。否認(rèn)家族性精神病病史。入院查體:血壓:神清，意識(shí)內(nèi)容障礙。項(xiàng)強(qiáng)3 橫指，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。病程中曾2 次氣管插管并曾間斷予呼吸機(jī)輔助呼吸，不自主咀嚼，曾咬壞一氣管插管，不自主咀嚼致2 顆牙齒脫落，多顆牙齒松動(dòng)，偶有抽搐發(fā)作。頭部MRI:右側(cè)額葉腦回邊緣于dark-fluid 像見(jiàn)條形高信號(hào)影，DWI 呈高信號(hào)影。肺部CT 提示炎癥改變、未見(jiàn)占位性病變。全腹CT 未見(jiàn)占位性改變。動(dòng)態(tài)腦電圖:背景腦電彌漫性δ 波活動(dòng)，右側(cè)額區(qū)為著，睡眠分期消失。發(fā)作間期未見(jiàn)典型癲癇放電及局灶性慢活動(dòng);左上肢及頭部節(jié)律性陣攣，考慮為部分性發(fā)作，監(jiān)測(cè)到嘴部不自主咀嚼動(dòng)作，雙眼上視、四肢僵直、左腿抖動(dòng)等情況，考慮為非癇樣事件。腫瘤標(biāo)志物:癌胚抗原7.19 ng/ml(正常＜5)，癌抗原125:55.56 U/ml(正常＜35)。腰穿可見(jiàn)無(wú)色透明腦脊液，壓力220 mmH2O，CSF 常規(guī)檢查未見(jiàn)異常。抗NMDA 受體抗體(北京協(xié)和醫(yī)院):腦脊液陽(yáng)性，血清弱陽(yáng)性。予丙種球蛋白每天0.4 g/kg，5 d，甲強(qiáng)龍1000 mg/d，3 d 后患者未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，15 d 后再次予上述劑量丙種球蛋白5 d 后意識(shí)內(nèi)容好轉(zhuǎn)，可認(rèn)識(shí)家人，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。于2013-07-12 出院。發(fā)病4 m 后隨診患者可自理，行為幼稚，8 m 后復(fù)查肺部CT 提示中心型肺癌，自行對(duì)癥治療。

2 討論

抗NMDAR 腦炎是一組與細(xì)胞膜突觸蛋白抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎［3］。此病為邊緣葉腦炎的一種類(lèi)型，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道此病是繼急性播散性腦脊髓炎后最常見(jiàn)的一種自身免疫性腦炎，年齡自8 個(gè)月～85 歲不等，兒童及青年女性患者多見(jiàn)，12 歲以下及45 歲以上患者中男性常見(jiàn)，具體發(fā)病率尚不清楚［4，5］。國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模研究報(bào)道，但從個(gè)案報(bào)道看，與國(guó)外報(bào)道相似，年輕女性畸胎瘤患者多見(jiàn)，隨著對(duì)此病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，目前發(fā)現(xiàn)亦可見(jiàn)于無(wú)腫瘤者，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

抗NMDAR 腦炎臨床表現(xiàn)一般分5 期:(1)前驅(qū)期:多為非特異性感染癥狀，常在2 w 內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀［2］;(2)精神癥狀期:患者常有強(qiáng)迫觀念、錯(cuò)覺(jué)，幻覺(jué)、妄想、躁狂、偏執(zhí)［6］，易被誤診為精神分裂癥、躁狂癥收入精神病院;(3)無(wú)反應(yīng)期:通常表現(xiàn)為分離性無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，如患者抵制睜眼、對(duì)疼痛刺激無(wú)反應(yīng)、口頭語(yǔ)言減少和模仿語(yǔ)言(通常伴有模仿動(dòng)作，如回聲現(xiàn)象，模仿檢查者的動(dòng)作)、腦干反射正常，但有視覺(jué)威脅時(shí)患者的眼睛不會(huì)自然躲避。此期可出現(xiàn)低通氣，國(guó)外有報(bào)道稱(chēng)中樞性通氣障礙在成人發(fā)生率66%［7］;(4)運(yùn)動(dòng)過(guò)多期:異常運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能紊亂是這一期的最主要表現(xiàn)。典型異常運(yùn)動(dòng):頑固性怪異性口一舌一面異常運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)制性的下頜張開(kāi)閉合(可導(dǎo)致口唇、舌或牙齒自傷)、肌張力不全、手足徐動(dòng)樣肌張力不全、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、間歇性眼偏斜或協(xié)同障礙。需及時(shí)行腦電圖檢查;自主神經(jīng)功能失調(diào)常見(jiàn)高熱、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、唾液分泌過(guò)多、高血壓、低血壓、尿失禁、勃起障礙。持續(xù)性心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩可見(jiàn)，必要時(shí)需要安置臨時(shí)起搏器［8］。(5)恢復(fù)期:抗NMDAR 腦炎的恢復(fù)與癥狀發(fā)生的順序相反。隨著植物神經(jīng)功能穩(wěn)定，患者意識(shí)狀態(tài)好轉(zhuǎn)，呼吸狀況及肌張力障礙逐漸改善，社會(huì)行為和執(zhí)行功能通常最后好轉(zhuǎn)，常需要接受3～4 m 的住院治療，隨后為康復(fù)期。上述各分期界限不明顯，而且每個(gè)分期患者表現(xiàn)也不盡相同?？筃MDAR 腦炎頭部MRI 可能在50%的患者中出現(xiàn)一過(guò)性異常，可累及海馬、小腦、大腦皮質(zhì)、額葉眶回、海馬、基底節(jié)、腦干，累及脊髓者少見(jiàn)［1］。一部分患者可能出現(xiàn)腦萎縮，但影像學(xué)改變與臨床癥狀無(wú)必然聯(lián)系，且上述改變?yōu)榭赡嫘裕?］，腦電圖在大部分患者均出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為背景腦電彌漫性δ 波活動(dòng)，部分可有腦電發(fā)作，多動(dòng)期表現(xiàn)在腦電圖上多無(wú)癲癇放電［2］。此病為腫瘤或其他不明原因引起并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、擴(kuò)散的免疫反應(yīng)性疾病。腦脊液在大部分患者中異常，多表現(xiàn)為正?；蜉p度升高的蛋白，中度增多的細(xì)胞數(shù)［8］，大部分患者鞘內(nèi)合成抗NMDAR 抗體［2，9］，因此腦脊液抗NMDA 受體抗體陽(yáng)性可確診。此病一旦確診，應(yīng)積極篩查腫瘤，有報(bào)道稱(chēng)伴有腫瘤的患者抗體滴度較無(wú)腫瘤者高，且與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，癥狀改善后抗體滴度平行降低，而未改善者抗體滴度持續(xù)增高［8，10］。Titulaer等人認(rèn)為≥45 歲的抗NMDAR 腦炎患者多見(jiàn)于男性，與年輕成人相比癥狀輕，發(fā)現(xiàn)腫瘤的幾率較小，一旦發(fā)現(xiàn)惡性常見(jiàn)，整體預(yù)后較差，但是早期積極的免疫治療可能會(huì)提高預(yù)后［5］。

我們報(bào)道的3 例NMDA 腦炎患者，均因精神癥狀及抽搐發(fā)作入院，2 例男性患者均首診于精神病院，3 例患者病程中均伴有口面部不自主運(yùn)動(dòng)及頻繁刻板的咀嚼動(dòng)作，出現(xiàn)低通氣并應(yīng)用呼吸機(jī)輔助呼吸，2 例男性患者均咬壞氣管插管，鎮(zhèn)靜藥物效果欠佳;腦電圖均提示背景腦電彌漫性δ 波活動(dòng)，但患者多動(dòng)時(shí)相應(yīng)腦電圖未見(jiàn)異常。本文第2 例男患，心率波動(dòng)于50～110 次/min 之間，血壓波動(dòng)于110～190/51～110 mmHg，隨激素、丙種球蛋白應(yīng)用患者多動(dòng)期癥狀于發(fā)病2 m 逐漸消失，生命體征平穩(wěn)。僅第2 例男性患者頭部MRI出現(xiàn)右側(cè)額葉腦回邊緣FLAIR 像見(jiàn)條形高信號(hào)影，DWI 呈高信號(hào)影(見(jiàn)圖1)，癥狀好轉(zhuǎn)后復(fù)查上述異常信號(hào)消失(見(jiàn)圖2)。余2 例未見(jiàn)異常。

圖1 右側(cè)額葉腦回邊緣于dark-fluid 像見(jiàn)條形高信號(hào)影，DWI呈高信號(hào)影

圖2 癥狀好轉(zhuǎn)后復(fù)查上述異常信號(hào)消失

腰穿壓力波動(dòng)在150-310 mmH2O，蛋白波動(dòng)于0.22～0.44 g/L(正常0.15～0.45)，白細(xì)胞數(shù)波動(dòng)于5～63×106/L(正常0～8)。腦脊液中TORCH 病毒抗體均未見(jiàn)異常。3 例患者腦脊液抗NMDA 受體抗體(NMDA-R-Ab)陽(yáng)性，其中2 例血中此抗體陽(yáng)性，腦脊液及血的CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABA2-R-Ab 均陰性。可與常見(jiàn)病毒性腦炎、其他原因引起的邊緣葉腦炎相鑒別。但此3 例患者未再?gòu)?fù)查抗NMDAR 抗體。血腫瘤標(biāo)志物包括糖類(lèi)抗原242(CA242)細(xì)胞角蛋白19 片段、癌胚抗原、癌抗原125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、甲胎蛋白、鱗狀細(xì)胞癌抗原、總前列前特異抗原、游離前列腺特異性抗原、糖鏈抗原199、糖類(lèi)抗原72-4 測(cè)定、細(xì)胞角蛋白19 片段、糖類(lèi)抗原153(CA153)、糖類(lèi)抗原125(CA125)測(cè)定，本文1 例女性患者神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)測(cè)定23.2 ng/ml(正常0～16.3)，第1 例男患血腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)異常，第2 例男性患者癌胚抗原7.19 ng/ml(正常＜5)、癌抗原125:55.56 U/ml(正常＜35)。3 例患者均行肺部CT、腹部超聲未發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中女患經(jīng)過(guò)丙種球蛋白治療2 d 后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)放棄死亡;另兩例為年齡均大于45 歲男性患者，經(jīng)過(guò)激素、丙種球蛋白治療后有所好轉(zhuǎn)，第1 例男患發(fā)病10 m 后生活尚可自理，多次復(fù)查肺腹CT 未見(jiàn)異常，而第2 例患者早期治療后癥狀于發(fā)病4 m即緩解，但8 m 后發(fā)現(xiàn)中心型肺癌，這與Dalmau 等人報(bào)道的無(wú)腫瘤者意識(shí)障礙的時(shí)間比發(fā)現(xiàn)腫瘤者時(shí)間長(zhǎng)，程度重［8］相一致。因此即使臨床痊愈，仍應(yīng)繼續(xù)隨訪并至少每3 m～0.5 y進(jìn)行1 次腫瘤篩查，特別是肺部及生殖系統(tǒng)腫瘤。

治療上，抗NMDAR 腦炎應(yīng)早期應(yīng)用免疫治療，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并切除腫瘤。一線治療包括血漿置換、靜點(diǎn)免疫球蛋白和甲強(qiáng)龍，早期應(yīng)用并及時(shí)發(fā)現(xiàn)、切除腫瘤者預(yù)后較好;但對(duì)于診斷及治療起始較晚，一線藥物效果不明顯者Titulaer 等人認(rèn)為包括環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗的二線藥物一般效果較好。無(wú)腫瘤的患者復(fù)發(fā)率較高，但積極早期治療或復(fù)發(fā)后應(yīng)用二線藥物者復(fù)發(fā)率降低。但長(zhǎng)期預(yù)后不詳［4］。

綜上，對(duì)于新發(fā)精神癥狀的患者，應(yīng)想到抗NMDAR 腦炎可能，應(yīng)提檢抗邊緣葉腦炎相關(guān)抗體，進(jìn)一步篩查腫瘤，早期診斷及時(shí)治療加強(qiáng)護(hù)理，對(duì)于一線藥物效果欠佳者應(yīng)及早應(yīng)用二線藥物。對(duì)于癥狀緩解較快的未發(fā)現(xiàn)腫瘤的男患應(yīng)增加篩查腫瘤的頻率，及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。

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