金剛烷胺治療帕金森病異動癥的療效觀察

崔群力

帕金森病(PD)是人類第二大類神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，65歲以上人群發(fā)病率約1%～3%［1］。帕金森病所致運動障礙可以應(yīng)用左旋多巴、多巴胺受體激動劑得以緩解，然而，長期應(yīng)用左旋多巴會導(dǎo)致運動并發(fā)癥，如:癥狀波動、異動癥。運動并發(fā)癥的出現(xiàn)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的降低，并且難以控制。左旋多巴減量可以減輕異動癥，卻導(dǎo)致運動癥狀的惡化。研究顯示，多巴胺能藥物過量、紋狀體多巴胺受體超敏感是其發(fā)病的主要機(jī)制［2，3］，谷氨酸NMDA 受體亞型磷酸化模式的改變亦是機(jī)制之一，這些敏化的受體增加了皮質(zhì)對紋狀體中型棘狀神經(jīng)元的興奮性輸入，從而累及運動功能［4］。臨床實踐證實金剛烷胺單藥治療能減輕帕金森病癥狀，且沒有誘導(dǎo)異動癥?，F(xiàn)行治療指南推薦金剛烷胺用于劑峰異動癥的添加治療［5］。本研究旨在觀察金剛烷胺治療左旋多巴誘導(dǎo)異動癥(LID)的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇自2010 年8 月～2013 年12 月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及病房接受治療的PD患者。人選標(biāo)準(zhǔn):(1)入組患者均為根據(jù)英國帕金森病協(xié)會腦庫的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，Hoehn-Yahr 分級Ⅲ～Ⅳ級PD 患者;(2)接受多巴絲肼及多巴胺受體激動劑基礎(chǔ)治療;(3)出現(xiàn)異動癥。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)各種繼發(fā)性PD 綜合征及PD 疊加綜合征;(2)未使用復(fù)方LD 制劑或復(fù)方LD 制劑治療無效的PD患者;(3)前2 w 接受過金剛烷胺治療者;(4)合并精神癥狀者。(5)肝功能、腎功能、心功能不全患者。

1.2 研究方案

1.2.1 試驗設(shè)計 所有患者均為神經(jīng)內(nèi)科帕金森病專業(yè)主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師診治的病例，共42 例，基礎(chǔ)治療為多巴絲肼片(商品名:美多芭，上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格250 mg)+普拉克索片(商品名:森福羅，德勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.25 mg 和1 mg)。根據(jù)治療異動癥方案不同將患者分為:金剛烷胺組21 例，男13 例，女8 例，Ⅲ級PD4 例，Ⅳ級PD17 例，年齡62.3±4.1 歲，病程11.6±2.3 y，;恩托卡朋組21 例，男性11 例，女性10 例，Ⅲ級PD5 例，Ⅳ級PD16 例年齡61.5±4.3 歲，病程10.2±2.0 y。兩組患者性別、年齡、病情分級、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2.2 給藥方案 基礎(chǔ)治療藥物多巴絲肼(125 mg qid～187.5 mg qid)+普拉克索片(0.5 mg tid～0.75 mg tid)。試驗藥物:金剛烷胺(江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，規(guī)格100 mg):50 mg tid，服用1 w 后改為100 mg tid;恩托卡朋(商品名:柯丹，芬蘭奧利安公司，規(guī)格0.2 g):100 mg tid，服用1 w 后改為200 mg tid。

1.2.3 病情及療效評估標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在接受金剛烷胺或恩托卡朋治療前和治療后2、4、8、12 w 進(jìn)行統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分。評估標(biāo)準(zhǔn)為治療12 w 后UPDRS總評分、UPDRS 第1 部分(精神、行為和情感)、第Ⅱ部分(日常生活能力)、第Ⅲ部分(運動功能)和第Ⅳ部分(治療的并發(fā)癥)分值相對基線的變化。

療效評定方法:顯效:治療后分?jǐn)?shù)減少在原來評分的6l%以上;有效:服藥后分?jǐn)?shù)減少為原來評分的30%～60%之間;無效:服藥后分?jǐn)?shù)減少在原來評分的30%以下［7］。

1.2.4 安全性評定 兩組治療方案的藥物安全性和耐受性通過觀察和詢問患者服藥后是否有何不良反應(yīng)，并定期監(jiān)測血壓來評定。主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、食欲減退)、心血管反應(yīng)(體位性低血壓)、精神癥狀(幻覺、失眠、抑郁、焦慮、多夢)、便秘、視物模糊等。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSSl6.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以±s 表示。方法采用單因素方差分析、SNK-q檢驗及秩和檢驗、卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后UPDRS 評分比較 兩組患者治療前各項UPDRS 評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。經(jīng)12 w 治療后，兩組UPDRS 日常生活能力、運動功能、癥狀波動各部分評分均值相對于基線(治療前評分)均有顯著下降，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05);金剛烷胺組UPDRS異動癥評分相對于基線差異顯著，有極統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);恩托卡朋組UPDRS 異動癥評分相對于基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后異動癥評分兩組比較差異有極顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)(見表1)。

表1 兩組UPDRS 量表評分比較(分，±s，n=42)

表1 兩組UPDRS 量表評分比較(分，±s，n=42)

治療前后組內(nèi)比較:△P＜0.05，* P＜0.01;治療后兩組比較:#P＜0.01

2.2 兩組患者療效的比較 金剛烷胺組顯效15(71%)，有效3 例(14%)，無效3 例(14%)，總有效率86%;恩托卡朋組顯效2 例(10%)，有效6 例(29%)，無效13 例(62%)，總有效率(38%)。兩組差異有極顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)(見表2)。

2.3 安全性評價 本試驗中金剛烷胺組的副作用包括失眠3 例(14%)，幻覺2 例(10%)，惡心1 例(5%);恩托卡朋組有惡心2 例(10%)，嘔吐1 例(5%)，腹痛1 例(5%)，幻覺2 例(10%)，頭暈1 例(5%)。常見的不良反應(yīng)是DA 能反應(yīng).兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別是29%和33%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，未發(fā)現(xiàn)與用藥有關(guān)的肝功、血常規(guī)等其他實驗室檢查異常。

表2 兩組患者臨床療效比較(n，%)

3 討論

左旋多巴(L-dopa)是目前治療PD 的最為有效的藥物，可不同程度緩解PD 的癥狀和體征。但多數(shù)患者在使用左旋多巴治療4～6 y 后約30%并發(fā)異動癥，而在治療10 y 后近90%的患者合并該疾病［8］，這不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，也造成了PD 治療的困難。因此明確左旋多巴誘發(fā)異動癥(levodopa-induced dyskinesia，LID)的發(fā)生機(jī)制，尋找LID 的治療措施對于改善晚期PD 患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量具有極其重要的意義。

異動癥的形成機(jī)制十分復(fù)雜，多巴胺受體長期受到波動性刺激是產(chǎn)生異動癥的一個主要因素。失神經(jīng)支配的多巴胺受體受到波動性刺激，谷氨酸受體過度活化，引起突觸后基因及蛋白表達(dá)和神經(jīng)元放電方式的改變，影響直接通路和間接通路的輸出，導(dǎo)致兩條通路的平衡失調(diào)而產(chǎn)生LID［9，10］。左旋多巴像“點燃”(priming)一樣使大腦對后續(xù)多巴胺能治療敏感，以至LID 的發(fā)生［11］。

異動癥包括劑峰異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙。處理方法:(1)減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量;(2)加用DR 激動劑或加用COMT 抑制劑;(3)加用金剛烷胺。

金剛烷胺原本作為PD 左旋多巴治療的輔助用藥，是一個低親和性、非競爭性谷氨酸受體(NMDA)拮抗劑。有研究顯示其能夠改善異動癥［12］，療效可能僅持續(xù)8 m［13］，但是治療1 y 或更長時間后撤藥會使異動癥惡化［14］。這說明金剛烷胺治療異動癥是有效的，但是證據(jù)并不充分。

本研究入選患者美多巴和普拉克索均已達(dá)到較為合理劑量，如美多巴減量勢必影響患者的運動功能，不易再調(diào)整。因此，需加用金剛烷胺或恩托卡朋。結(jié)果顯示添加金剛烷胺組，患者日常生活能力、運動功能、異動癥和癥狀波動均得到明顯改善，治療終點和基線比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，這可能是金剛烷胺能促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺、減少多巴胺的再攝取，從而改善帕金森病癥狀，同時通過拮抗NMDA 受體起到治療異動癥的作用。添加恩托卡朋可減少左旋多巴的降解，維持其血藥濃度穩(wěn)定，從而達(dá)到持續(xù)多巴胺能刺激之目的。結(jié)果顯示恩托卡朋可改善患者日常生活能力、運動功能、癥狀波動，治療終點和基線比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。恩托卡朋組治療終點異動癥評分同基線比較有所降低，但無統(tǒng)計學(xué)差異。這提示恩托卡朋能夠改善PD 患者運動功能，和癥狀波動，但對異動癥無效。這同F(xiàn)erreira［15］研究是一致的。

在本研究中，我們觀察到，金剛烷胺起效快，在1 w 內(nèi)能使患者異動癥得到明顯改善;治療終點顯示其能使約80%異動癥患者癥狀改善，但仍有3 例患者無效，1 例為年輕起病的PD 患者，2 例為雙相異動癥患者。這可能提示年輕起病的PD 患者異動癥病情較重;以及雙相異動癥和劑峰異動癥的機(jī)制不同。

綜上所述，金剛烷胺對約80%帕金森病異動癥患者是有效的，至少在短期內(nèi)效果顯著，能顯著改善PD 患者癥狀，提高生活質(zhì)量。

［1］Lang AE，Lozano AM.Parkinson’s disease［J］.N Engl J Med，1998，339:1130-1143.

［2］Carta M，Carlsson T，Kirik D，et al.Dopamine released from 5-HT terminals is the cause of L-DOPA-induced dyskinesia in parkinsonian rats［J］.Brain，2007，130:1819-1833.

［3］Corvol JC，Muriel MP，Valjent E，et al.Persistent increase in olfactory type G-protein alpha subunit levels may underlie D1 receptor functional hypersensitivity in Parkinson disease［J］.J Neurosci，2004，24:7007-7014.

［4］Calon F，Rajput AH，Hornykiewicz O，et al.Levodopa-induced motor complications are associated with alterations of glutamate receptors in Parkinson’s disease［J］.Neurobiol Dis，2003，14(3):404-16.

［5］Ferreira JJ，Katzenschlager R，Bloem BA.Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease［J］.European Journal of Neurology，2013，20(1):5-15.

［6］Daniel SE，Lees AJ.Parkinson’s Disease Society Brain Bank.London:overview and research［J］.J Neural Transm Suppl，1993，39:165-172.

［7］衛(wèi)生部藥政局.神經(jīng)系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則［A］.新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則匯編［M］.北京:中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局，1993.53.

［8］Ahlskog JE，Muenter MD.Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature［J］.Mov Disord，2001，16:448-458.

［9］Cenci M.L-dopa-induced dyskinesia:cellular mechanisms and Approaches to treatment［J］.Parkinsonism Relat Disord，2007，13:S263-S267.

［10］Nadjar A，Gerfen CR，Bezard E.Priming for l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease:a feature inherent to the treatment or the disease［J］.Prog Neurobiol，2009，87:1-9.

［11］Antonini A.Continuous dopaminergic stimulation:from theory to clinical practice［J］.Parkinsonism Relat Disord，2007，13:24-28.

［12］da Silva-Junior FP，Braga-Neto P，Sueli Monte F，et al.Amantadine reduces the duration of levodopa-induced dyskinesia:a randomized，double-blind，placebo-controlled study［J］.Parkinsonism Relat Disord，2005，11:449-452.

［13］Thomas A，Iacono D，Luciano AL，et al.Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson’s disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75:141-143.

［14］Wolf E，Seppi K，Katzenschlager R，et al.Long term antidyskinetic efficacy of amantadine in Parkinson’s disease［J］.Mov Disord，2010，25:1357-1363.

［15］Ferreira JJ，Katzenschlager R，Bloem BR，et al.Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease［J］.Eur J Neurol，2013，20(1):5-15.