阿爾茨海默病相關(guān)影響因素的病例對照研究

鄭 鋒，王文娣，方 芳，崔巍巍，費(fèi)兆霞，劉 婭，孫 莉

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，特征性病理變化為大腦皮質(zhì)萎縮，并伴有胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑，胞內(nèi)tau 蛋白過度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少［1］。2011 年世界AD 報(bào)告顯示，全世界目前約有3600 萬人正在遭受AD 的折磨，預(yù)計(jì)到2050 年，這個(gè)數(shù)字會(huì)上升到1.15億［2］。我國目前至少有600 萬AD 患者，已經(jīng)成為AD 第一大國。近年來國內(nèi)外對AD 的影響因素進(jìn)行了大量研究，但很多影響因素與AD 發(fā)生之間的關(guān)系仍不明確。因此，本文通過對在吉林大學(xué)第一醫(yī)院就診的AD 患者進(jìn)行問卷調(diào)查以及相關(guān)生化指標(biāo)檢測，旨在探討AD 的發(fā)病影響因素，為其預(yù)防提供理論參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2013 年2 月～2014 年5 月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院門診確診的AD 患者31 例作為病例組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2011 版美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)標(biāo)準(zhǔn)(修訂版)［3］;(2)經(jīng)MMSE 和MOCA 量表測試、MRI 檢查、血液檢測以及1 名以上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生診斷確診為AD。

選取同期在該院住院的認(rèn)知功能正?；颊?5例作為對照組。對照組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)排除患有與認(rèn)知相關(guān)的腦血管疾病及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦炎等);(2)年齡、性別與病例組匹配。

1.2 調(diào)查方法 采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，面對面對調(diào)查對象進(jìn)行詢問并填寫調(diào)查表。調(diào)查內(nèi)容包括一般人口學(xué)特征(年齡、性別、民族、婚姻狀況、職業(yè)、受教育程度等)、生活方式(飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒等)、社會(huì)聯(lián)系與生活事件(與朋友交往、負(fù)性生活事件等)、疾病史(高血壓、糖尿病等)、藥物史、家族史以及興趣愛好等指標(biāo)。

1.3 血液檢測 在該院檢驗(yàn)科對收集的病例組和對照組血液樣品進(jìn)行相關(guān)的血液項(xiàng)目(包括血糖、血脂、血清微量元素、維生素B12和葉酸等)檢測。相關(guān)檢測指標(biāo)的正常水平參照該醫(yī)院檢驗(yàn)科的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 質(zhì)量控制 嚴(yán)格遵循知情同意原則。正式調(diào)查之前進(jìn)行預(yù)調(diào)查，調(diào)查采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)查表由專人現(xiàn)場核對，及時(shí)更正。調(diào)查表由雙人同時(shí)錄入。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用Epidata 3.0 軟件建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS16.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。AD相關(guān)影響因素先運(yùn)用χ2檢驗(yàn)(當(dāng)1≤T＜5 時(shí)，用校正公式計(jì)算χ2值;當(dāng)T＜1 時(shí)，用Fisher 確切概率法直接計(jì)算P 值)篩選出有意義變量，然后進(jìn)行多因素非條件Logistic 回歸分析。血液檢測指標(biāo)以±s表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 均衡性分析 本研究病例組納入31 例，其中男14 例，女17 例，平均年齡65.03±8.99 歲。對照組35 例，其中男14 例，女21 例，平均年齡64.74±9.73 歲。均衡性分析顯示，兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.686);兩組性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.672)，顯示兩組均衡性較好，具有可比性。

2.2 AD 影響因素的單因素分析 AD 影響因素單因素χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，AD 的保護(hù)因素有食用豆制品、喜好與朋友交往、心態(tài)樂觀、喜好與人聊天、興趣愛好多樣、規(guī)律服用降血壓藥物(OR＜1);AD的危險(xiǎn)因素有負(fù)性生活事件、喜好獨(dú)處(OR＞1)(見表1)。

2.3 AD 影響因素的多因素分析 對單因素分析結(jié)果中8 個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素非條件Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，AD 的保護(hù)因素有食用豆制品、喜好與朋友交往、規(guī)律服用降血壓藥物(OR＜1)，而負(fù)性生活事件則是AD 的危險(xiǎn)因素(見表2)。

2.4 病例組和對照組血液檢測指標(biāo)比較 病例組和對照組的血液檢測指標(biāo)分析顯示，檢測的12項(xiàng)指標(biāo)中兩組血清鎂含量均在正常水平(0.74～1.73 mmol/L)，病例組的血清鎂含量高于對照組，血清鎂含量在兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組血清鋅和葉酸含量低于正常水平(10.7～17.5 μmol/L，＞14.96 nmol/L)(見表3)。

3 討論

飲食與AD 的關(guān)系已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注，Soni 等［4］研究顯示，被稱作植物雌激素的大豆異黃酮［5］可與體內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，增加大腦皮質(zhì)血液供應(yīng)，減少Aβ 的沉積和tau 蛋白的磷酸化［6］，具有明顯的抗氧化作用，能夠有效抑制自由基的形成，從而有效預(yù)防AD。本研究結(jié)果也表明，食用豆制品能夠降低AD 發(fā)生的危險(xiǎn)性。

多因素非條件Logistic 回歸分析顯示，喜好與朋友交往是AD 的保護(hù)因素，負(fù)性生活事件是AD 的危險(xiǎn)因素。喜好與朋友交往的老年人一般都喜好與人聊天，鄰里關(guān)系融洽，這種融洽的社會(huì)關(guān)系有助于老年人走出家門，積極參與運(yùn)動(dòng)及社區(qū)老年活動(dòng)，形成一系列的良性連鎖反應(yīng)，其帶來的好處是既可以有效維持海馬的體積，又有助于在日常生活中激活神經(jīng)元，從而延緩AD 的發(fā)?。?］，這結(jié)果也與賈偉華等［8］的研究結(jié)果一致。而經(jīng)歷負(fù)性生活事件容易使老年人形成抑郁情緒，Gao 等［9］的研究顯示抑郁是AD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因此對經(jīng)歷負(fù)性生活事件的老年人進(jìn)行心理上的疏導(dǎo)對AD 的預(yù)防具有積極的意義。

表1 AD 影響因素的單因素分析

表2 AD 影響因素的多因素非條件Logistic 回歸分析

表3 病例組和對照組生化指標(biāo)比較(±s)

已有研究［10，11］顯示抗高血壓治療可以減少AD發(fā)生的危險(xiǎn)，本次研究結(jié)果也表明，規(guī)律服用降血壓藥物是AD 的保護(hù)因素，因此抗高血壓治療可能是一種潛在的藥物類AD 預(yù)防措施。

病例組和對照組的生化指標(biāo)比較顯示，兩組血清鎂含量均在正常水平(0.74～1.73mmol/L)，病例組的血清鎂含量高于對照組，血清鎂含量在兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)對照組中有糖尿病史的占22.9%，病例組僅為6.5%，對照組的血糖水平(6.67±2.63 mmol/L)高于病例組的血糖水平(5.67±1.46 mmol/L)，Azad等［12］的研究也顯示糖尿病患者的血清鎂含量低于非糖尿病患者，又加之本次研究的樣本量較小，因此，病例組的血清鎂含量高于對照組可能因?yàn)閷φ战M糖尿病患者比例較大導(dǎo)致。

González 等［13］研究表明AD 患者血清中鋅含量低于正常人。Jurowski 等［14］研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)機(jī)體缺鋅時(shí)，會(huì)引起位于海馬和大腦皮質(zhì)的谷氨酸-鋅能神經(jīng)元的活性降低，從而影響海馬的學(xué)習(xí)和記憶功能;鋅還參與有抗衰老作用的Zn-Cu 超氧化物歧化酶(SOD)的組成。本次生化指標(biāo)分析顯示，兩組血清鋅含量均低于正常水平(10.7～17.5μmol/L)，血清鋅含量在兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與Rembach 等［15］的研究結(jié)果相一致，該研究認(rèn)為血清鋅含量的降低是因?yàn)槟挲g的增高，而不是因?yàn)锳D。本次年齡和血清鋅含量的相關(guān)性分析結(jié)果也顯示，年齡和血清鋅含量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.248，P=0.044，相關(guān)結(jié)果未展示)，即隨著年齡的增高，血清鋅含量降低，這也側(cè)面驗(yàn)證了Rembach 等的研究結(jié)論。但是也不排除這是因?yàn)楸敬窝芯康臉颖玖枯^小導(dǎo)致，還需要進(jìn)一步的大樣本研究進(jìn)行探討。因此，鋅缺乏的老年人應(yīng)該在平時(shí)多食用含鋅較多的食物(如牡蠣等海產(chǎn)品，瘦肉，動(dòng)物肝臟等)，從而在一定程度上減少AD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

Otaegui 等［16］研究表明葉酸的缺乏會(huì)導(dǎo)致S-腺苷甲硫氨酸中DNA 低甲基化和高同型半胱氨酸水平的升高，DNA 的低甲基化會(huì)誘導(dǎo)γ-分泌酶和β-分泌酶的產(chǎn)生增加，從而增加Aβ 的產(chǎn)生，高同型半胱氨酸血癥也會(huì)導(dǎo)致Aβ 的產(chǎn)生增加，因此血清低葉酸水平與AD 的發(fā)生有很大聯(lián)系。本次研究結(jié)果顯示兩組的血清葉酸含量均低于正常水平(＞14.96 nmol/L)，血清葉酸含量在兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明了部分的老年人存在葉酸缺乏的情況，因此，葉酸缺乏的老年人應(yīng)該在平時(shí)多食用含葉酸較高的新鮮蔬菜和水果，從而有效避免葉酸缺乏帶來的危害。

本次研究得出營養(yǎng)、社會(huì)心理、興趣愛好以及藥物史等因素等可能是AD 的影響因素，應(yīng)擴(kuò)大樣本量繼續(xù)觀察。本次初步結(jié)果可為有關(guān)部門開展針對老年人的AD 預(yù)防健康教育提供參考。

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