白芷川芎抗心腦血管疾病研究進(jìn)展

張娟娟，孫 萍

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌330006；2.江中藥業(yè)股份有限公司，江西 南昌330006)

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白芷川芎抗心腦血管疾病研究進(jìn)展

張娟娟1，孫 萍2

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌330006；2.江中藥業(yè)股份有限公司，江西 南昌330006)

近10年來(lái)心腦血管病發(fā)病率、死亡率和危險(xiǎn)因素在國(guó)內(nèi)呈直線上升趨勢(shì)，死亡率達(dá)到40.7%，是頭號(hào)殺手?；钛鏊幬镌谥委熜哪X血管疾病方面有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，白芷具有舒張動(dòng)脈血管、加快血液流動(dòng)、改變血液黏稠度的作用，川芎具有抗血小板聚集、抗血栓、增加纖溶與血液流量的作用。從心腦血管疾病的病機(jī)及治療、白芷川芎的活血化瘀作用以及其活性有效成分這幾個(gè)方面展開(kāi)論述，為白芷川芎用于抗心腦血管疾病提供一定的理論依據(jù)，為開(kāi)發(fā)新的抗心腦血管疾病用藥提供新思路。

抗心腦血管；活血化瘀；白芷；川芎；阿魏酸；川芎嗪

白芷川芎源于都梁丸，本方始載于宋·王繆《是齋百一選方》，并收錄于《中國(guó)藥典》2010版一部[1]，處方組成白芷(酒燉)∶川芎為4∶1。方中白芷辛溫走竄，配用川芎活血行氣散風(fēng)，使風(fēng)祛寒散，氣血調(diào)和，其功能主治祛風(fēng)散寒，活血通絡(luò)。現(xiàn)代藥理學(xué)表明：川芎可用于治療腦缺血、冠心病、心絞痛等[2]，白芷具有舒張動(dòng)脈血管、加快血液流動(dòng)、改變血液黏稠度的作用[3]，近年來(lái)兩者被廣泛用于心腦血管疾病的治療中。2012年4月11-14日舉行的第十四屆中國(guó)南方國(guó)際心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，目前我國(guó)心血管疾病患者人數(shù)已超過(guò)2.7億。據(jù)WTO統(tǒng)計(jì)，全球每年約1700萬(wàn)人死于心血管疾病，占全部死亡人數(shù)的33%，這一數(shù)字預(yù)計(jì)到2020年會(huì)增加50%。衛(wèi)生部辦公廳發(fā)出通知，明確指出2014年度衛(wèi)生行業(yè)科研專(zhuān)項(xiàng)將瞄準(zhǔn)兩大重點(diǎn)研究方向，重點(diǎn)支持心腦血管等14個(gè)領(lǐng)域的疾病防治研究[4]。本文將從以下幾方面展開(kāi)論述白芷川芎在抗心腦血管疾病方面的應(yīng)用。

1 心腦血管疾病及其病因機(jī)理

心腦血管疾病是心臟血管與腦血管疾病的統(tǒng)稱。腦血管疾病指急性發(fā)病，癥狀可持續(xù)24h以上或?qū)е滤劳龅木植磕X血管??；心血管疾病是一系列涉及循環(huán)系統(tǒng)(循環(huán)系統(tǒng)指人體內(nèi)運(yùn)送血液的器官和組織)的疾病[5]。

引發(fā)心腦血管疾病死亡危險(xiǎn)因素包括慢性病與行為及其他。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素從高到低依次為高血壓、吸煙、肥胖、酗酒、家族史、糖尿病、高脂血癥[6]，其中高血壓是引發(fā)心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素，吸煙、肥胖也是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。①高血壓會(huì)使大腦的動(dòng)脈血管壁不斷變厚及變硬，導(dǎo)致腦部動(dòng)脈硬化，形成腦血壓栓導(dǎo)致心腦血管疾病。②長(zhǎng)期吸煙的群體患心腦血管病的概率增加，煙中的煙堿會(huì)致使血漿中的腎上腺素含量增高，進(jìn)一步導(dǎo)致血小板聚集、血液黏滯等多種不良癥狀，從而導(dǎo)致心腦血管疾病。③酗酒、攝入脂肪量過(guò)高、缺乏鍛煉，長(zhǎng)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致人體的新陳代謝速度變慢，血液的循環(huán)周期加大，血黏度也不斷增高，最后導(dǎo)致冠心病、高血壓、腦血栓等多種疾病[7]。血管是人體血液正常流通的重要管道，對(duì)于某些神經(jīng)系統(tǒng)的失常易引起內(nèi)部供血紊亂。綜上所述，種種原因都易導(dǎo)致血管硬化、血液“濃、黏、凝、聚”，從而引發(fā)心腦血管疾病。

心腦血管病，無(wú)論中醫(yī)還是西醫(yī)，在發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)理上有很多相同之處，可以說(shuō)是同一病變的兩個(gè)不同的表現(xiàn)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]，心腦生理功能與氣血關(guān)系密切，即心腦必須依賴氣血的充盈、流暢和平衡才能發(fā)揮正常的生理功能，可以認(rèn)為心腦血管病的基本病機(jī)是氣血失衡。例如，有統(tǒng)計(jì)資料證實(shí)了老年期心腦血管病的共同病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛血瘀型最多[10-11]。

2 中醫(yī)藥辨證治療心腦血管疾病及其優(yōu)勢(shì)

據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[12-14]，目前心腦血管疾病的治療方法主要有抗凝、擴(kuò)管、溶栓、脫水以及清除自由基等。在中醫(yī)治療中，可根據(jù)不同情況，采用氣血同治、心腦同治、痰瘀同治或者氣血痰瘀同治，運(yùn)用中醫(yī)辨證思想指導(dǎo)治病用藥。

中醫(yī)對(duì)于心腦血管疾病的治療實(shí)行病證結(jié)合、證癥結(jié)合以及病癥結(jié)合，靈活運(yùn)用辨證治療法。據(jù)資料顯示[15]，中醫(yī)辨證治療心腦血管疾病效果良好，具有副作用小、安全和高效的優(yōu)點(diǎn)，可在臨床上推廣使用[16-17]。其中，活血化瘀法尤為重要，是中醫(yī)治療多種心腦血管病的重要原則。相關(guān)研究表明，活血化瘀治療可以明顯改善血液循環(huán)，如降低血黏度、抗血小板凝聚、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等。蘇海等[18]通過(guò)臨床實(shí)踐證實(shí)活血化瘀治療法對(duì)缺血性心血管病有良好療效，結(jié)合近年的發(fā)現(xiàn)(一些藥物能夠動(dòng)員骨髓干細(xì)胞進(jìn)入外周血液到達(dá)損傷心肌)，在現(xiàn)代科學(xué)的最新層面上進(jìn)一步闡明活血化瘀治療心血管病的機(jī)理，為中醫(yī)活血化瘀法提供新的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)依據(jù)。李展等[19]總結(jié)活血化瘀法在顱腦外傷的應(yīng)用研究方面取得的進(jìn)展，臨床實(shí)踐也證明了其前景光明?？紫槊鱗20]從脂質(zhì)浸潤(rùn)、血小板聚集和血栓形成、炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞增殖四個(gè)方面綜述活血化瘀藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響作用，從整體組織器官分子生物學(xué)、基因表達(dá)和調(diào)控水平深入揭示了活血化瘀藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制。

綜上可知，活血化瘀藥在治療心腦血管疾病方面前景廣闊。目前，活血化瘀類(lèi)藥物在我國(guó)心腦血管疾病的治療較為常見(jiàn)，應(yīng)用廣泛[21-22]，為活血化瘀類(lèi)藥物治療心腦血管疾病提供了事實(shí)依據(jù)。

3 白芷川芎的活血化瘀作用

由心腦血管疾病的病因機(jī)理以及目前其中醫(yī)治療方法可知，活血化瘀法治療心腦血管疾病具有一定的理論依據(jù)和事實(shí)依據(jù)，療效良好。

3.1 白芷川芎藥材的活血化瘀作用

白芷，除了具有祛風(fēng)除濕、通竅止痛、消腫排膿的功效外，還具有活血作用，關(guān)于其活血作用一直未引起足夠的重視。樊凱芳等[23]利用古代文獻(xiàn)關(guān)于白芷活血作用的記載，結(jié)合其藥性特點(diǎn)，認(rèn)為其有活血止痛、活血消腫、活血通絡(luò)、活血祛風(fēng)、活血止血的作用。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為白芷具有舒張動(dòng)脈血管、加快血液流動(dòng)、改變血液黏稠度的作用。白芷中醚溶性成分對(duì)離體兔耳血管有顯著擴(kuò)張作用；白芷的水溶性成分有血管收縮作用，毛細(xì)管法試驗(yàn)表明白芷的水溶性成分有明顯止血功效。異歐前胡素對(duì)貓有降血壓作用，異歐前胡素與N-乙烯吡咯烷酮的共聚物可使貓動(dòng)脈壓降低的時(shí)間延長(zhǎng)5～10倍，還能降低離體蛙心的收縮力[24-25]。

氣滯血瘀的病理基礎(chǔ)為血液流變學(xué)、微循環(huán)異常。國(guó)內(nèi)外有很多文獻(xiàn)[26-30]報(bào)道川芎具有改善血液流變學(xué)、微循環(huán)異常的功效。陳德森等[26]通過(guò)直接測(cè)壓法測(cè)定SD大鼠在給予川芎提取物前、后的股動(dòng)脈血壓(收縮壓SBP、舒張壓DBP、平均動(dòng)脈壓MAP 和脈壓 PP)和心率(HR)、左室內(nèi)壓力峰值(LVSP)、左室舒張末期壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓力最大上升/下降速率，結(jié)果表明川芎提取物能夠劑量依賴性地降低大鼠股動(dòng)脈 SBP、DBP 及MBP。唐麗燕等[27]研究證實(shí)動(dòng)物經(jīng)給予川芎提取物后，對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)障礙有明顯的改善。向紹杰等[28]觀察大川芎軟膠囊對(duì)急性血瘀模型大鼠血液流變性的影響，對(duì)大鼠凝血酶原時(shí)間(PT)及家兔體內(nèi)血栓形成的影響，表明大川芎軟膠囊具有很好的活血化瘀、阻止血栓形成的作用。

趙萬(wàn)紅等[31]對(duì)由川芎白芷等配伍組成的復(fù)方白芷膠囊的活血化瘀功能進(jìn)行了考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明復(fù)方白芷膠囊有顯著的活血化瘀作用。潘媛等[32]通過(guò)觀察川芎定痛顆粒(由川芎、菊花、白芷等組成)對(duì)小鼠耳廓微循環(huán)障礙及氣滯血瘀模型大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，表明其具有活血化瘀作用。劉郁等[33]利用自發(fā)性高血壓大鼠模型，觀察洋參川芎復(fù)方制劑對(duì)大鼠血壓的影響；以鹽酸腎上腺素法制備大鼠血瘀模型，考察該制劑對(duì)大鼠全血黏度的影響；以體外循環(huán)法制備大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓模型，考察該制劑對(duì)大鼠血栓重量的影響，結(jié)果表明洋參川芎復(fù)方制劑具有顯著的抗血栓、改善腦循環(huán)障礙和活血化瘀作用。

綜上所述，川芎具有抗血小板聚集、抗血栓、增加纖溶與血流量作用，集目前治療心腦血管疾病四大功能于一身；白芷具有舒張動(dòng)脈血管、加快血液流動(dòng)、改變血液性質(zhì)的作用，因此川芎白芷可廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的臨床治療。活血化瘀藥通過(guò)改善血液流變學(xué)，糾正血液循環(huán)和微循環(huán)障礙，增加組織器官血流量來(lái)調(diào)節(jié)全身或局部血行失常的行為。

3.2 白芷川芎活性有效成分

中藥藥效發(fā)揮的基礎(chǔ)是其活性成分，關(guān)于其活性成分的深入研究有利于揭示中藥的作用機(jī)制、方劑理論、配伍規(guī)律，對(duì)保證藥材質(zhì)量、優(yōu)化制劑工藝、制定中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化有著重要意義。

白芷藥材具有活血、止血、美容(即改善微循環(huán))的作用。白芷含有香豆素類(lèi)成分、揮發(fā)油類(lèi)成分和微量元素等，由于揮發(fā)油類(lèi)成分含量低，因此對(duì)白芷總香豆素成分的研究逐漸增多。隨著色譜技術(shù)的發(fā)展(如HPLC-MS/MS聯(lián)用技術(shù))，白芷中香豆素類(lèi)化學(xué)成分有歐前胡素、異歐前胡素、氧化前胡素、白當(dāng)歸素、白當(dāng)歸腦、當(dāng)歸白芷內(nèi)酯、珊瑚菜內(nèi)酯、佛手柑內(nèi)酯、東莨菪內(nèi)酯、異白當(dāng)歸腦、新白當(dāng)歸腦、別異歐前胡素、別歐前胡素、花椒毒酚等[24-25, 34]。

現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明[35-40]，香豆素類(lèi)成分的生理活性多種多樣，具有抗高血壓、抗凝血、抗菌、抗病毒、抗癌等多種藥理作用，同時(shí)表明香豆素類(lèi)成分是中藥白芷中的重要活性部位。胡榮[38]根據(jù)血流變、血小板聚集、凝血功能實(shí)驗(yàn)研究，提示歐前胡素有降低血液黏度的作用；歐前胡素對(duì)ADP和凝血酶誘導(dǎo)引起的血小板聚集均有抑制作用。另有報(bào)道[39]，歐前胡素可通過(guò)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮(NO)水平，發(fā)揮擴(kuò)張血管作用；歐前胡素具有抑制TNF(腫瘤壞死因子)誘導(dǎo)BCM EC與MNCs粘附的作用，從而對(duì)血管粥樣硬化的早期有防治作用。歐前胡素、異歐前胡素對(duì)花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用，能抑制血小板內(nèi)TXBZ的產(chǎn)生，降低cAMP水平。白當(dāng)歸素對(duì)冠狀血管有擴(kuò)張作用。湯臣康等[35]對(duì)氧化前胡素的降壓作用進(jìn)行了多種動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究，證明氧化前胡素對(duì)動(dòng)脈有直接擴(kuò)張作用，提示其降壓功能與其直接松馳血管平滑肌有關(guān)。

川芎屬于活血化瘀藥，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。川芎的化學(xué)成分研究[41-43]表明，川芎含有酚性和有機(jī)酸類(lèi)成分(阿魏酸、大黃酚等)、生物堿(川芎嗪等)、苯酞內(nèi)酯(藁本內(nèi)酯、新川芎內(nèi)酯等)、揮發(fā)油等?，F(xiàn)代研究[44-46]表明川芎的有效成分川芎嗪和阿魏酸等具有清除氧自由基、鈣拮抗、擴(kuò)血管、抗血小板聚集和阻止血栓形成等多種藥理作用。龔彥勝等[47]對(duì)近20年與川芎有關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析、歸納，得出川芎中與治療冠心病心絞痛相關(guān)的主要成分有藁本內(nèi)酯、川芎嗪和阿魏酸。遲雪潔等[48]總結(jié)川芎在治療缺血性腦血管病的有效成分及其藥理作用分子機(jī)制現(xiàn)狀，揭示川芎嗪、阿魏酸均有較好的抗缺血性腦血管病作用，且藥理作用機(jī)制明確。雷志丹等[49]對(duì)川芎進(jìn)行血清藥物化學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了7個(gè)入血成分(4個(gè)為代謝產(chǎn)物，3個(gè)為原型成分)，主要為川芎嗪和阿魏酸。

川芎嗪[50-51]具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌缺血再灌注損傷、抗心肌肥厚和心肌纖維化、抗腦缺血再灌注損傷、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用及抗血小板、鈣拮抗、抗炎抗氧化應(yīng)激等多種心腦血管藥理作用。其藥理作用機(jī)制可以歸納為三方面：其一，川芎嗪可提高血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，降低胞內(nèi)Ca2+濃度，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，還能夠抑制c-myc基因蛋白的表達(dá)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，防止血管平滑肌細(xì)胞異常增殖造成的血管狹窄，從而改善供血；其二，川芎嗪能抑制黃嘌呤氧化酶( XO) 的活性提高SOD的活性，從而減少氧自由基的生成，并且能夠降低心肌耗氧量，達(dá)到保護(hù)缺血組織的作用；其三，川芎嗪能夠提高紅細(xì)胞和血小板表面電荷、提高紅細(xì)胞變形能力、促進(jìn)纖溶活性、降低血液黏度，從而改善血液流變性。

阿魏酸具有抑制血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、阻止靜脈旁路血栓形成、清除自由基、增強(qiáng)免疫功能等多方面的藥理活性[51]。阿魏酸可選擇性地抑制血栓素合成酶，與TXA2發(fā)生拮抗作用，通過(guò)抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游離，阻斷TXA2的生成，從而抑制血栓素釋放，達(dá)到抗血小板聚集的作用。

綜上所述，香豆素類(lèi)成分具有治療腦血管藥理作用，是中藥白芷抗心腦血管的效應(yīng)成分；川芎抗心腦血管的主要有效成分為川芎嗪和阿魏酸，且二者的藥理作用亦與川芎藥材的功效一致。因此，可應(yīng)用白芷川芎或其有效成分開(kāi)發(fā)抗心腦血管藥物。

3.3 活血化瘀藥治療心腦血管的臨床應(yīng)用

心腦血管疾病多出現(xiàn)老年人群體當(dāng)中，老年人的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[52]表現(xiàn)為：藥物的吸收、代謝及排泄功能降低，藥物消除半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度升高，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增多。目前，常用的心血管藥物或多或少都有一定的不良反應(yīng)。西藥如硝酸酯類(lèi)，有耐藥性，會(huì)出現(xiàn)低血壓危象、停藥反跳現(xiàn)象、“零點(diǎn)效應(yīng)”等。相對(duì)而言，中藥復(fù)方具有一定的優(yōu)勢(shì)，其毒副作用較少，研究顯示[53]維持有效的心腦血管中藥復(fù)方專(zhuān)利藥物組成較多，有活血化瘀藥、活血化瘀配伍行氣藥、活血化瘀配伍補(bǔ)益藥、活血化瘀配伍開(kāi)竅藥、活血化瘀配伍清熱涼血藥或是這些功效藥物之間2、3種配伍。另有數(shù)據(jù)顯示[54]，治療冠心病的應(yīng)用頻率最高的前4類(lèi)藥中均有活血化瘀藥，其相對(duì)使用頻率為23.2%。冠心病復(fù)方中涉及的單味中藥及使用頻率研究數(shù)據(jù)庫(kù)中總共涉及中藥235種，在活血化瘀類(lèi)藥物中，使用頻率最高的為丹參、川芎、紅花，在600首方劑中川芎出現(xiàn)314次。因此，活血化瘀藥用于抗心腦血管療效明確，應(yīng)用前景廣闊。

4 總結(jié)與展望

隨著人們生活環(huán)境和飲食習(xí)慣的改變，血壓血脂類(lèi)疾病呈上升趨勢(shì)，心腦血管疾病成為威脅人類(lèi)生命安全的多發(fā)性常見(jiàn)疾病。心腦血管疾病的基本病機(jī)為氣血失衡?；钛鏊幵谘毫髯儗W(xué)、血液黏度、血小板功能、抗凝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)血脂等方面具有一定的作用，在治療心腦血管疾病方面應(yīng)用廣泛，在減少缺血性腦血管疾病的發(fā)病率、死亡率、致殘率方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。積極發(fā)現(xiàn)和提取其有效單一化合物、探尋新配伍、研究新劑型，成為深入研究活血化瘀中藥和開(kāi)發(fā)新藥的趨勢(shì)。白芷川芎藥材具有活血化瘀的藥理作用，其中白芷中香豆素及川芎中川芎嗪、阿魏酸為其活血化瘀有效成分。隨著科學(xué)技術(shù)水平的提高，白芷川芎抗心腦血管的藥理作用機(jī)制的深入研究，為其臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。此外，含白芷川芎的中藥制劑在臨床治療心腦血管疾病中應(yīng)用頻率較高，療效確切，在臨床應(yīng)用及新藥開(kāi)發(fā)中具有較好的前景。

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(責(zé)任編輯：李嵐春)

Research Advancement on Anti-cardiovascular and Cerebrovascular Effect ofAngelicaDahuricaeandLigusticumWallichii

Zhang Juanjuan1，Sun Ping2

(1.Jiangxi Universty of Jealitional Chinese Medicine,Jiangxi Nanchang,330006;2.Jiangzhong Phaemaceutical Limited by Share Ltd.,Jiangxi Nanchang,330006)

In recent 10 years, morbidity and mortality and risk factors of cardiovascular and cerebrovascular diseases rendered linear upward trend in China, and cardiovascular diseases caused 40.7 percent of deaths (the number one killer). Blood circulation drugs shows its unique charms and advantages in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.Angelicadahuricahas the effect of relaxing arteries, accelerating the blood flow and improving the nature of blood;Ligusticumwallichiihas the effect of anti-platelet aggregation, anti-thrombosis, fibrinolysis and increasing blood flow. This paper discuses these aspects , the pathogenesis and treatment of cardiovascular and cerebrovascular disease, the promoting blood circulation effect ofAngelicadahuricaandLigusticumwallichiiand their active ingredients to provide some theoretical basis forAngelicadahuricaandLigusticumwallichiiwhich can be used for anti-cardiovascular and cerebrovascular diseases, to provide ideas for developing new anti-cardiovascular drugs.

Anti-cardiovascular and Cerebrovascular；Activating Blood Circulation and Blood Stasi；AngelicaDahurica；Ligusticumwallichii；Ferulic acid；Tetramethylpyrazine

2014-03-18

張娟娟(1988-)，女，江西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幹苿┭邪l(fā)。

R972+.9;R743.1

A

1673-2197(2014)12-0046-04