國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項重點關(guān)注靶點分析解讀
——AMPA受體

楊臻崢，邢愛敏，康銀花，范鳴，鄭曉南

（中國藥科大學《藥學進展》編輯部，江蘇 南京 210009）

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國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項重點關(guān)注靶點分析解讀
——AMPA受體

楊臻崢，邢愛敏，康銀花，范鳴，鄭曉南

（中國藥科大學《藥學進展》編輯部，江蘇 南京 210009）

編者按：國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項2015年度課題將重點針對嚴重危害我國人民健康的惡性腫瘤等10類（種）重大疾病，開展具有重要臨床價值的創(chuàng)新藥物研究。與以往重大新藥申報指導方案不同的是，此次方案指明了重大專項治療領(lǐng)域中的靶點研發(fā)方向，例如提到化學藥領(lǐng)域的重點關(guān)注靶點——神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān)靶點（如BACE、AMPA等）、代謝系統(tǒng)疾病相關(guān)靶點（如PCSK9等）、腫瘤靶向及免疫治療相關(guān)靶點（如WNT、PI3K-Akt-mTOR、c-Met、PD1、PD/L1、CTLA4、miRNA等）、肺動脈高壓及慢性阻塞性肺病相關(guān)靶點（如sGC等）。

《藥學進展》與湯森路透公司自2014年第4期開始，在“熱點透視”欄目中對此次重大專項申報提及的熱門靶點進行數(shù)據(jù)層面的分析和解讀，包括其機制、研發(fā)管線、進展、適應(yīng)證、研發(fā)公司、交易、專利、文獻等，以期為業(yè)界人士提供參考。文章信息來源湯森路透Integrity數(shù)據(jù)庫是全球最知名的藥物研發(fā)信息平臺之一。本期刊載神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān)的重要靶點——AMPA受體。

AMPA受體是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的非N-甲基-D-天冬氨酸型離子型跨膜受體，其介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳導、神經(jīng)發(fā)育以及突觸的可塑性等方面有重要的影響。研究表明，多種疾病如神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、心血管疾病、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與AMPA受體數(shù)量或功能的異常密切相關(guān)。近年來，AMPA受體作為一種理想的藥物作用靶點，受到了越來越多的關(guān)注。結(jié)合湯森路透數(shù)據(jù)庫資源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，對AMPA受體的機制、相關(guān)藥物研究進展、適應(yīng)證、研發(fā)機構(gòu)、交易、專利、文獻等情報進行數(shù)據(jù)層面的分析。

AMPA受體；神經(jīng)精神疾病；心血管疾??；國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項

2015年度國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項申報通知中提到了一種與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān)的重要靶點——α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異 唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體。AMPA受體是離子型谷氨酸受體中重要的一類亞型，其介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳導、神經(jīng)發(fā)育以及突觸的可塑性等方面有重要的影響。研究表明，多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、癲癇等的發(fā)生發(fā)展與AMPA受體數(shù)量或功能的異常密切相關(guān)；此外，該受體還參與了心血管疾病、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的信號途徑，作為藥物靶點具有廣闊的開發(fā)前景。以下結(jié)合湯森路透的數(shù)據(jù)庫資源——Thomson Reuters Integrity和Cortellis for Competitive Intelligence，對AMPA受體進行數(shù)據(jù)分析，旨在為這一靶點及其相關(guān)藥物的深度研發(fā)提供參考。本報告中，Thomson Reuters Integrity數(shù)據(jù)收集時間截止至2014年7月24日。

1 總述以AMPA受體為靶點的藥物

隨著人們對AMPA受體的廣泛關(guān)注，以其為靶點而展開的藥物研發(fā)亦逐漸增多。據(jù)湯森路透Integrity數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2014年7月24日，以AMPA受體為靶點的活性化合物數(shù)量為1 140個，其中，明確為拮抗劑的化合物共有695種，激動劑共110種，調(diào)節(jié)劑共298種。

2 機制描述

AMPA受體是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的非N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型離子型跨膜受體，參與學習和記憶活動。研究表明，突觸AMPA受體數(shù)量的變化與突觸可塑性相關(guān)。AMPA受體調(diào)節(jié)劑或可幫助治療與阿爾茨海默病相關(guān)的記憶喪失以及與精神分裂癥有關(guān)的認知功能障礙。在多發(fā)性硬化的發(fā)展過程中，導致軸突慢性壞死的關(guān)鍵性變化包括軸突AMPA受體的功能缺陷；此外有研究顯示，諸如多發(fā)性硬化一類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性疾病中的炎癥可增強紋狀體中谷氨酸的傳輸并促進突觸退化和樹突棘損失，該作用不依賴于脫髓鞘且發(fā)生在多發(fā)性硬化的早期。因此，早期的神經(jīng)保護治療，例如采用AMPA受體拮抗劑可抑制多發(fā)性硬化癥患者的早期神經(jīng)元損傷。研究還表明，人類成膠質(zhì)細胞瘤細胞通過AMPA受體廣泛釋放和使用谷氨酸，以此進行細胞增殖和遷移。因此，拮抗AMPA受體可能對成膠質(zhì)細胞瘤的治療有益。此外，谷氨酸系統(tǒng)在調(diào)節(jié)乙醇對大腦和行為的影響的過程中扮演重要角色，且AMPA受體和NMDA受體已被證明可調(diào)節(jié)機體對濫用藥物和酒精的神經(jīng)適應(yīng)性。因長期暴露于乙醇環(huán)境所致的神經(jīng)可塑性變化以及酒精成癮性與AMPA受體密切相關(guān)。拮抗AMPA受體或可治療包括酒精依賴癥在內(nèi)的物質(zhì)依賴癥。

近年來，隨著對AMPA受體相關(guān)機制的深入探索，以其為疾病治療靶點而展開的新藥研發(fā)工作也越來越多。圖1和圖2分別展示了AMPA受體在心血管疾病和癲癇相關(guān)信號通路中的作用。

圖1 AMPA受體在心血管疾病相關(guān)信號通路中的作用Figure 1 The role of AMPA receptor in cardiovascular disorders related signaling pathway

圖2 AMPA受體在癲癇相關(guān)信號通路中的作用Figure 2 The role of AMPA receptor in epilepsy related signaling pathway

此外，阿爾茨海默病相關(guān)信號通路圖及AMPA受體在該通路中的作用詳見《藥學進展》2014年第7期“國家‘重大新藥創(chuàng)制’科技重大專項重點關(guān)注靶點分析解讀——β-分泌酶”。

3 相關(guān)藥物研究進展

前述與AMPA相關(guān)的1 140個化合物中，終止研發(fā)的藥物共2種，處于研發(fā)初期生物活性測試階段的共953種，占了絕大多數(shù)；處于臨床前研究階段的共155種，進展到臨床或已上市的藥物共30種，其中，處于Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究的藥物分別為12和13種，已上市藥物僅5種（見圖3）。從另一個角度分析，1 128種藥物處于“無研發(fā)進展”（no development reported，NDR，即藥物在過去18個月中沒有研發(fā)進展信息）狀態(tài)，處于“活躍”（under active development，UAD，即藥物在過去18個月中有研發(fā)信息更新）狀態(tài)的藥物僅有12種。在這12種UAD藥物中，處于臨床前研究階段的共2種，處于Ⅰ期臨床研究階段的共3種，處于Ⅱ期研究階段的共4種，已上市藥物共3種。表1列出了這12種UAD藥物的詳細信息。

圖3 AMPA受體相關(guān)藥物的研究進展Figure 3 Research progress in AMPA receptor related drugs

表1 處于活躍狀態(tài)的AMPA受體相關(guān)藥物的信息Table 1 Information of AMPA receptor related drugs under active development

4 適應(yīng)證分析

目前，針對AMPA受體的諸多適應(yīng)證中，腦卒中對應(yīng)的在研藥物數(shù)量最多。如圖4所示，以腦卒中為適應(yīng)證的在研藥物種類高達476種，其次分別為認知障礙（301種藥物）、癲癇（175種藥物）、精神病（163種藥物）等。

圖4 以AMPA受體為靶點的藥物的適應(yīng)證Figure 4 Analysis of indications of drugs targeting AMPA receptor

如前所述，所有AMPA受體相關(guān)藥物中，大部分處于臨床以前的活性測試階段，只有極少數(shù)（25種）進入臨床階段。對進入臨床階段的這25種藥物進行分析后可知（見圖5），它們主要面向阿爾茨海默?。?種藥物）、缺血性腦卒中（5種藥物）、癲癇（5種藥物）、精神分裂癥（4種藥物）、抑郁癥（4種藥物）、注意缺陷多動障礙（ADHD，3種藥物）、認知障礙（3種藥物）和偏頭痛（3種藥物）。

圖5 已進入臨床研究階段的AMPA受體相關(guān)藥物的適應(yīng)證分析Figure 5 Analysis of indications for AMPA receptor related drugs in clinical stage

5 藥物原研機構(gòu)分析

對AMPA受體相關(guān)藥物的研發(fā)機構(gòu)進行分析后可發(fā)現(xiàn)，研發(fā)此類藥物的機構(gòu)大多為制藥公司。如圖6所示，排在前列的公司有賽諾菲（Sanofi，118種藥物）、輝瑞（Pfizer，114種藥物）、禮來（Lilly，94種藥物）、葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，90種藥物）等——顯然，這一靶點在業(yè)內(nèi)已受到廣泛重視，行業(yè)巨頭在此領(lǐng)域均有戰(zhàn)略布局。若對處于UAD狀態(tài)的AMPA受體相關(guān)藥物進行分析，則能發(fā)現(xiàn)，最活躍的研發(fā)機構(gòu)是Cortex，其正在致力于研究5個處于UAD狀態(tài)的AMPA受體相關(guān)藥物，即：CX-717、CX-1739、CX-1942、CX-1837和CX-1632（S-47445）。其他一些公司及研究機構(gòu)，例如美國布萊根婦女醫(yī)院、美國布朗大學、CURx制藥公司、美國退伍軍人事務(wù)部（VA）、衛(wèi)材、楊森、楊森研發(fā)有限公司、楊森-希拉克公司、日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社、Ligand制藥公司、禮來、美國國立藥物濫用研究所、諾華等，每家單位都參與了1種處于UAD狀態(tài)的AMPA受體相關(guān)藥物的研發(fā)。

圖6 研發(fā)AMPA受體相關(guān)藥物的公司與研究單位分析Figure 6 Analysis of companies and research institutes developing AMPA receptor related drugs

6 交易分析

根據(jù)Thomson Reuters Cortellis不完全統(tǒng)計，與以AMPA受體為靶點的藥物相關(guān)的交易合作總共進行了47次。如圖7所示，藥物-開發(fā)及商業(yè)合作授權(quán)（共15次交易）占據(jù)了主導地位，此外，次數(shù)較多的交易類型還有：技術(shù)-其他專有技術(shù)（10次交易）和專利-專屬權(quán)相關(guān)（8次交易）。

圖7 靶向AMPA受體藥物的相關(guān)合作交易類型分析Figure 7 Analysis of deals for AMPA receptor related drugs

7 專利分析

以AMPA受體為靶點的藥物中，Integrity數(shù)據(jù)庫共檢索到478個專利。專利持有數(shù)位居前列的機構(gòu)見圖8。禮來是此類專利持有數(shù)量最多的機構(gòu)（38個），其次分別為美國Ortho-McNeil-Janssen制藥公司（27個）、衛(wèi)材（22個）、葛蘭素史克（21個）、輝瑞（20個）、諾華（20個）等。從相關(guān)專利所在國家和地區(qū)角度分析，排名前5的國家分別為美國（190個）、日本（63個）、法國（42個）、德國（34個）和丹麥（29個）（見圖9）。從專利類型分析，目前申請的專利大部分為化合物專利（drug substances，共69個）；其次為劑型和組成（dosage forms and compositions，共51個）、使用方法（methods of use，共47個）、聯(lián)合用藥（combination products，共39個）等（見圖10）。

圖8 以AMPA受體為靶點的藥物的相關(guān)專利研發(fā)機構(gòu)分布Figure 8 Distribution of research organizations of patents for AMPA receptor related drugs

圖9 以AMPA受體為靶點的藥物的相關(guān)專利地區(qū)分布Figure 9 Regional distribution of patents for AMPA receptor related drugs

圖10 以AMPA受體為靶點的藥物的相關(guān)專利類型分析Figure 10 Analysis of patent types for AMPA receptor related drugs

8 相關(guān)文獻分析

2005年以前，關(guān)于AMPA受體相關(guān)藥物的報道呈逐年增長之勢，2005年時達到了頂峰（333篇）；然而，自2006年起，相關(guān)文獻量有所下滑，近幾年來處于一個相對平穩(wěn)的水平（見圖11A）。對已發(fā)布的AMPA受體相關(guān)藥物的文獻報道進行分析可見，大多數(shù)報道發(fā)表在《癲癇》雜志（Epilepsia）上，截至2014年7月24日共計535篇（見圖11B）；其他媒體還有：《藥物數(shù)據(jù)報告》（Drug Data Rep）、湯森路透藥物新聞（Thomson Reuters Drug News）、ClinicalTrials.gov網(wǎng)站等。

圖11 以AMPA受體為靶點的藥物的相關(guān)文獻分析Figure 11 Analysis of references for AMPA receptor related drugs

9 重點藥物預期分析

如前所述，以AMPA受體為靶點的藥物大部分面向阿爾茨海默病、缺血性腦卒中和癲癇，其中有許多藥物均為大公司重點開發(fā)的產(chǎn)品。根據(jù)Thomson Reuters Cortellis數(shù)據(jù)庫的市場預測信息，由衛(wèi)材開發(fā)的perampanel（商品名：Fycompa，1）就是一個預期前景較好的以AMPA受體為靶點的抗癲癇藥。本品為一種口服有效的、高選擇性和非競爭性的AMPA受體拮抗劑，已于2012年10月獲美國FDA批準上市。Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)表明，perampanel耐受性良好，且在降低發(fā)病頻率方面有一定效果。金融分析師對perampanel的前景持較為樂觀的態(tài)度，預計其將在上市后迅速成長為一個重磅級產(chǎn)品，其在2013年的銷售額為2 266萬美元，2019年的預期銷售額高達3.9285億美元（見圖12）。

圖12 Perampanel的市場銷售預期Figure 12 Expectation for the market sales of perampanel

以上就AMPA受體的作用機制、相關(guān)藥物研發(fā)進展、適應(yīng)證、研發(fā)機構(gòu)、交易、專利、文獻、重點藥物預期分析等方面進行數(shù)據(jù)層面的分析，希望能為業(yè)界工作者提供參考。

致謝：本文撰寫過程中得到湯森路透生命科學事業(yè)部胡大龍總監(jiān)、李寅博士、李敬芝經(jīng)理在資料與信息方面的協(xié)作與支持，在此表示衷心感謝！

Analysis of Important Targets in National Key Subjects of Drug Innovation——AMPA Receptor

YANG Zhenzheng, XING Aimin, KANG Yinhua, FAN Ming, ZHENG Xiaonan
(Editorial Offce of Progress in Pharmaceutical Sciences, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

The AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) receptor is a non-NMDA (N-methyl-D-aspartic acid)-type ionotropic transmembrane receptor for the excitatory neurotransmitter glutamate. This receptor can mediate fast synaptic transmission in central nervous system (CNS), and it plays an important role in signal transduction, neural development and synaptic plasticity. Studies have shown that the genesis and progression for many kinds of diseases, such as neurological diseases, psychiatric diseases, cardiovascular diseases, tumors, respiratory diseases and endocrine disorders are closely related to the abnormality of quantity or function for AMPA receptor. As an ideal drug target, the AMPA receptor has been paid more and more attention recently. The intelligence of AMPA receptor, including mechanism, research progress of related drugs, indications, originators, deals, patents and references have been analyzed by Thomson Reuters Integrity and Cortellis for Competitive Intelligence in this paper.

AMPA receptor; neurological and psychiatric disease; cardiovascular disease; National Key Subject of Drug Innovation

R971

A

1001-5094（2014）08-0632-09