神經(jīng)酸及其在預(yù)防和治療腦病中的應(yīng)用研究進展

李文保，孫昌俊，王飛飛，李岱龍，顏廷和

（1. 濟南圣魯金藥物技術(shù)開發(fā)有限公司, 山東 濟南 250101; 2. 濟寧銀楓農(nóng)業(yè)科技有限公司, 山東 濟寧 273200）

神經(jīng)酸及其在預(yù)防和治療腦病中的應(yīng)用研究進展

李文保1,2*，孫昌俊1，王飛飛1，李岱龍2，顏廷和2

（1. 濟南圣魯金藥物技術(shù)開發(fā)有限公司, 山東 濟南 250101; 2. 濟寧銀楓農(nóng)業(yè)科技有限公司, 山東 濟寧 273200）

神經(jīng)酸是大腦神經(jīng)細胞和組織中的一種核心天然成分，具有特殊的生物學(xué)功能, 對人體健康尤其是腦健康起到至關(guān)重要的作用。綜述神經(jīng)酸的生物功能和作用機制、神經(jīng)酸的制備（包括從元寶楓油中提取分離、化學(xué)合成及轉(zhuǎn)基因生物合成）以及神經(jīng)酸在預(yù)防和治療腦?。òǘ喟l(fā)性硬化癥、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、Zellweger綜合征、阿爾茨海默病等）中的應(yīng)用研究進展。

神經(jīng)酸；生物功能；作用機制；制備；元寶楓油；合成；腦病

神經(jīng)酸 (nervonic acid) 最早發(fā)現(xiàn)于哺乳動物的神經(jīng)組織，因而得此稱謂（Klenk, Physiol Chem, 1925年），其化學(xué)名為順-15-二十四碳烯酸 (cis-15-tetracosenic acid)，是一種長鏈單不飽和脂肪酸，為白色片狀晶體（mp 42-43 ℃）。1926年，Tsujimoto研究小組首次從鯊魚油中分離出神經(jīng)酸，并確認其為順式結(jié)構(gòu)，因此神經(jīng)酸又被稱為鯊魚酸(selachoeic acid)（Tsujimoto, J Soc Chem, 1926年 ）。1972年，Sinclar等（J Neurochem, 1972年）研究發(fā)現(xiàn)鯊魚腦組織在受重創(chuàng)后的短時期內(nèi)能自行修復(fù)，證明了神經(jīng)酸在修復(fù)大腦神經(jīng)信息傳遞通道——神經(jīng)纖維方面的神奇功效。

神經(jīng)酸是大腦神經(jīng)細胞和組織中的一種核心天然成分，具有特殊的生物學(xué)功能，對人體健康起到至關(guān)重要的作用。人體中的神經(jīng)酸來源主要有兩種途徑，一是人體自身可將其他脂肪酸經(jīng)一系列生化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酸，其中芥酸(即順-13-二十二碳烯酸)被認為是生物合成神經(jīng)酸的前體，動物實驗證實，大鼠在注射芥酸后，體內(nèi)神經(jīng)酸含量明顯增加（Lecerf, Biochim Biophys Acta, 1980年; Cook等, Lipids, 1998年）；二是從體外直接攝入，由于直接攝入更有利于人體對神經(jīng)酸的迅速吸收，因而受到人們的普遍關(guān)注。

鑒于神經(jīng)酸對人腦健康的重要性，其已引起廣大醫(yī)藥研究者的興趣。本文從神經(jīng)酸的生物功能和作用機制、神經(jīng)酸的制備以及神經(jīng)酸在預(yù)防和治療腦病中的應(yīng)用等諸方面，對神經(jīng)酸進行比較全面的綜述。

1 神經(jīng)酸的生物功能和作用機制

1.1 生物功能

神經(jīng)酸是神經(jīng)細胞特別是大腦細胞、視神經(jīng)細胞和周圍神經(jīng)細胞生長、再發(fā)育及維持的必需營養(yǎng)素，可直接作用于受損的神經(jīng)纖維，促使受損神經(jīng)細胞接受刺激、傳導(dǎo)沖動、整合信息和記憶信息的能力的恢復(fù)，并促進修復(fù)后的神經(jīng)再生，重新產(chǎn)生新的分支和側(cè)芽，致使因神經(jīng)纖維與神經(jīng)細胞受損而造成的記憶功能障礙、肢體運動障礙以及癱瘓等癥狀得到有效緩解和恢復(fù)，明顯改善記憶力[1]。

研究表明，神經(jīng)酸為胎兒及嬰兒腦部和視覺功能發(fā)育所必需的營養(yǎng)成分（Babin等, Lipids, 1993年）。已有專利報道，將神經(jīng)酸轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酸鋅，用于嬰幼兒母乳化配方奶粉[2]。此外，隨著年齡的增長，人體中神經(jīng)酸含量呈下降趨勢，這將導(dǎo)致腦中風(fēng)后遺癥、老年癡呆、腦癱、腦萎縮、記憶力減退、失眠健忘等退行性腦病發(fā)生的風(fēng)險增加，而適當(dāng)補充神經(jīng)酸, 具有預(yù)防這些腦病發(fā)生的作用（Cook等, Lipids, 1998年）。

王建民等[3]在昆明種小白鼠實驗中考察了神經(jīng)酸的生物功能, 其中包括跳臺、避暗和水迷宮等實驗，結(jié)果表明神經(jīng)酸3個劑量組受試小白鼠的記憶功能均優(yōu)于對照組；且在80位受試者中進行的試驗顯示，與安慰劑對照組相比，每日口服神經(jīng)酸樣品（0.125 g/60 kg，連續(xù)1個月）的受試者其心智、圖片、再認、聯(lián)想、觸覺、理解和記憶商數(shù)（IQ）值等各項測試指標(biāo)均顯著改善。

1.2 作用機制

對超長脂肪酸的基因?qū)W和代謝研究發(fā)現(xiàn)，攝入的飲食中神經(jīng)酸含量低于0.1%時，在體內(nèi)，神經(jīng)酸可與飲食中的飽和二十四碳脂肪酸和部分二十碳脂肪酸相互競爭，形成不同組組分但可以預(yù)期生物功能變化的髓鞘膜結(jié)構(gòu); 然而, 當(dāng)飲食中神經(jīng)酸含量超過0.1%時，神經(jīng)酸主要通過與體內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的直接結(jié)合來調(diào)節(jié)基因的表達, 改變體內(nèi)脂肪和能量的代謝[4]。

Mizushina等（Biochem Biophys Acta, 1997年 ）研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酸可抑制哺乳動物的DNA聚合酶。Yang等[5]則通過使用表面等離子體共振生物傳感器（surface plasmon resonance biosensor）進行的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酸和亞油酸作為DNA聚合酶β抑制劑，可改變DNA聚合酶與DNA的連接模式，即將DNA聚合酶與DNA原有的單鏈和雙鏈連接共存模式改變?yōu)閮H有單鏈連接模式，其親和常數(shù)(affinity constant, KA) 從22.0×10-7mol·L-1降低為1.07×10-7mol·L-1；而且，神經(jīng)酸也能使DNA聚合酶與DNA的結(jié)合速率(association rate, kof) 降低約50%，即從9.47×10-5mol·L-1·s-1降至4.35×10-5mol·L-1·s-1，并使其相應(yīng)的解離速率(dissociation rate, koff) 增大約9倍，即從0.43×102mol·L-1·s-1增至4.06×102mol·L-1·s-1。

Kasai等[6]通過三維結(jié)構(gòu)的分子相互作用模型分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酸和HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶上結(jié)合位點的相互作用與其和DNA聚合酶上4個氨基酸殘基形成的菱形結(jié)構(gòu)的連接相似，對這兩種酶表現(xiàn)出很強且呈劑量依賴性的抑制作用。提示，神經(jīng)酸有望開發(fā)成治療艾滋病的藥物。

神經(jīng)酸在人體內(nèi)的藥動學(xué)行為尚不清楚。大鼠和小鼠實驗顯示，以甘油三酯或鞘氨酯形式存在的神經(jīng)酸很容易穿過體內(nèi)胃腸道和乳腺上皮屏障，在心和肝臟組織中累積, 但游離狀的神經(jīng)酸或其酯狀物并不容易穿過血腦屏障或胎盤上皮屏障[7]（又見：Cook等, Lipids, 1998年）?？偟膩碇v, 目前人們對神經(jīng)酸在體內(nèi)外的作用機制知之甚少, 尚需大量的實驗從分子、 細胞、組織、動物以及人體水平上加以深入研究。

2 神經(jīng)酸的制備

2.1 從元寶楓油中提取分離

目前神經(jīng)酸主要來源于鯊魚腦及鯊魚油，但鯊魚是世界保護物種，神經(jīng)酸來源受到限制。故多年來人們一直尋找神經(jīng)酸的新來源。

歐美等國十分重視從植物中發(fā)掘神經(jīng)酸，早在20世紀60年代就已取得初步成效（Wilson等, J Am Oil Chem Soc, 1962年）。2006年，王性炎等[8]通過對我國含神經(jīng)酸植物進行系統(tǒng)檢索發(fā)現(xiàn)，在974種含油脂植物中，所含神經(jīng)酸的質(zhì)量分數(shù)大于或等于2%，確有開發(fā)價值的木本植物有10種，草本植物有5種。其中，從云南和廣西特有珍稀植物蒜頭果樹（Malania oleifera）的果仁油中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酸含量高達67%（歐乞貞，云南植物研究, 1981年），然而蒜頭果樹的種植受地域性限制，適于種植的區(qū)域有限，屬于瀕臨滅絕的樹種。值得注意的是，在槭樹科槭屬植物元寶楓（Acer Truncatum Bge）種仁油脂肪酸組成中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酸占5%～6%，而元寶楓系我國特有喬木樹種，在山東、山西、河北、河南、陜西等省份多有種植，其果實大且多，種仁出油率達50%，其中不飽和脂肪酸含量達92%，神經(jīng)酸含量為5.52%，已成為神經(jīng)酸的重要原料之一[9]。

從元寶楓種仁油中提取神經(jīng)酸的方法有多種，但歸納起來主要可分為兩種，一是混合脂肪酸分離法，二是混合脂肪酸酯分離法。

2.1.1 混合脂肪酸分離法 侯德鏡等（生物技術(shù), 1996年）采用氫氧化鈉-乙醇體系將油脂皂化所得含神經(jīng)酸的混合脂肪酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)鈉鹽，再根據(jù)飽和、不飽和及不同碳原子數(shù)的脂肪酸鈉在有機溶劑中的溶解度差異，將不同脂肪酸鈉分離，而后用酸中和，最終得到含量較高的神經(jīng)酸。該研究團隊還考察了神經(jīng)酸分離過程中水和丙酮用量的影響，并優(yōu)化工藝條件，結(jié)果表明，此方法具有成本低、收率高、能較好除去低碳數(shù)飽和及不飽和脂肪酸的優(yōu)點。

韓文毅等[10]在專利報道中，將元寶楓油水洗、除膠質(zhì)后，用20%的氫氧化鉀-乙醇皂化，制取混合脂肪酸，再用飽和的尿素-乙醇溶液進行低溫分子包埋處理，得到神經(jīng)酸-尿素包埋結(jié)晶，經(jīng)多次重結(jié)晶后，水洗，獲得神經(jīng)酸粗品，隨后以石油醚-乙醚提取，最后過硅膠柱純化，得純品神經(jīng)酸。該方法在操作上似乎要容易得多。

雖然也有將混合脂肪酸減壓蒸餾進行神經(jīng)酸分離的報道，但高級脂肪酸沸點很高，此方法要求條件苛刻，工業(yè)上難以實現(xiàn)。

2.1.2 混合脂肪酸酯分離法 該分離方法的前提是，先將元寶楓油在酸或堿催化劑存在下與醇 (甲醇或乙醇) 進行酯交換反應(yīng)，得到混合脂肪酸酯。

張元等[11]將元寶楓油與低分子質(zhì)量的醇進行酯交換，生成混合脂肪酸酯，再經(jīng)五級分子蒸餾得到神經(jīng)酸酯，后者經(jīng)皂化、中和，得到神經(jīng)酸。或?qū)⒏叻悬c的神經(jīng)酸酯與芥酸酯混合物通過加入低碳醇并經(jīng)尿素包埋分離，可提純神經(jīng)酸酯，最后經(jīng)皂化、中和而得到神經(jīng)酸。

劉祥義等[12]以1.0%的固體酸作為催化劑，將物質(zhì)的量比為6∶1的甲醇與元寶楓油進行酯交換反應(yīng)，得到混合脂肪酸甲酯，轉(zhuǎn)化率達98%以上；然后，用減壓蒸餾分離方法分離出低分子質(zhì)量的混合脂肪酸甲酯及神經(jīng)酸甲酯，其中分離出的神經(jīng)酸甲酯經(jīng)皂化、中和而得到粗品神經(jīng)酸，混合脂肪酸甲酯則應(yīng)用于生物柴油的制備?？梢?，該方法提高了原料利用率，降低了成本。

2.2 化學(xué)合成

以芥酸及其衍生物為起始原料合成神經(jīng)酸，是最簡便的神經(jīng)酸合成方法。早在1930年，Hale等（J Am Chem Soc, 1930年）就以芥酸甲酯為原料，將其酯基還原為相應(yīng)的醇，再將醇轉(zhuǎn)化為溴化物，后者與丙二酸二乙酯反應(yīng)，最后水解脫羧，得到神經(jīng)酸。最近，雷澤等[13]對上述第1步反應(yīng)改用NaBH4作還原劑，第2步反應(yīng)則改用PCl3制備相應(yīng)的氯化物，再經(jīng)丙二酸二乙酯縮合及微波脫羧等步驟，最終合成神經(jīng)酸，總收率為66%，其中神經(jīng)酸順式含量大于或等于95% (見圖1)。

圖1 神經(jīng)酸的合成路線Figure 1 Synthetic route of nervous acid

2.3 轉(zhuǎn)基因生物合成

為了開發(fā)高含量神經(jīng)酸、低含量芥酸的油品，加拿大科學(xué)家應(yīng)用PCR技術(shù)，首先從十字花科植物L(fēng)unaria annual中分離出能編碼生成3-酮酯酰輔酶A合成酶(3-ketoacyl-CoA synthase, KCS) 的基因，鑒于KCS具有延長脂肪鏈而促進神經(jīng)酸合成的作用，進而把分離得到的KCS基因轉(zhuǎn)移到擬南芥（Arabidopsis）和埃塞俄比亞芥（Brassica Carinata）中，在種屬特異油菜籽蛋白啟動子的調(diào)控下，得到高含量的神經(jīng)酸產(chǎn)品，如從轉(zhuǎn)基因埃塞俄比亞芥中所得油品的神經(jīng)酸含量從23%提高到30%，而芥酸含量則從44%下降為20%[14]。

Taylor等[15]從具高含量神經(jīng)酸的十字花科植物Cardamine Graea中分離得到KCS基因，并將其轉(zhuǎn)移到埃塞俄比亞芥中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與野生埃塞俄比亞芥相比，轉(zhuǎn)基因埃塞俄比亞芥中所得油品的神經(jīng)酸含量大幅增加了15倍，即由2.8%增至44%，而芥酸含量僅為6%。所以，這種轉(zhuǎn)基因油品非常適合開發(fā)為能改善人類健康的保健品和藥品。

另外，早有報道，以芥酸輔酶A（eucyl-CoA）作為底物，利用丙二?；o酶A（malonyl-CoA）和還原型輔酶Ⅱ（NADPH），在小鼠腦微粒體中磷酸轉(zhuǎn)乙酰酶（phosphotransacetylase）催化下生物合成神經(jīng)酸（Bourre等, Biochim Biophys Acta, 1976年）。

3 神經(jīng)酸在預(yù)防和治療腦病中的應(yīng)用

已有研究表明，體內(nèi)神經(jīng)酸水平與許多腦神經(jīng)失調(diào)疾病有關(guān)。迄今，神經(jīng)酸用于預(yù)防和治療各種腦病的研究已見諸多報道。

3.1 用于多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(multiple selerosis, MS) 是一種發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病，病變位于腦部或脊髓，是因鞘磷脂被破壞而導(dǎo)致神經(jīng)纖維髓鞘成塊狀脫失，造成神經(jīng)信號傳輸異常，主要癥狀表現(xiàn)為視力模糊、站立不穩(wěn)、語言障礙、煩躁、失眠等。在美國，MS患者人數(shù)約有35萬，且每年以8 000人左右的速度遞增，MS治療藥物市場銷量高達73億美元。

1994年，Sargent等（Med Hypotheses, 1994年）首先提出神經(jīng)酸與脫髓鞘疾病有關(guān)，并在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，老鼠體內(nèi)的神經(jīng)酸不足，會導(dǎo)致髓鞘形成受損，而飲食中加入神經(jīng)酸，則對治療MS有益；且人體試驗表明，外源性神經(jīng)酸的攝入可促進體內(nèi)鞘糖酯(如腦苷酯、神經(jīng)節(jié)苷酯等)和鞘磷脂的合成，從而促進神經(jīng)纖維髓鞘化，使脫落的髓鞘再生, 改善MS癥狀，有助于受損神經(jīng)纖維的恢復(fù)。

3.2 用于腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy, ALD)是一種遺傳性脂類代謝病，其發(fā)病主要原因是，由于長鏈脂肪酸輔酶A合成酶活性低，造成極長鏈脂肪酸的堆積，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性脫髓鞘病變。半數(shù)以上的ALD患者發(fā)病于兒童或青少年時期，主要表現(xiàn)為進行性精神運動障礙、視力及聽力下降和/或腎上腺皮質(zhì)功能低下等。

Sargent等（Med Hypotheses, 1994年）研究發(fā)現(xiàn)，老鼠體內(nèi)的極長鏈脂肪酸中神經(jīng)酸的不足會導(dǎo)致髓鞘形成受損，而富含神經(jīng)酸的飲食有益于治療腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。

3.3 Zellweger綜合征

Zellweger綜合征即齊薇格綜合征，是一種由于過氧化物酶缺失而引發(fā)的疾病，與長鏈脂肪酸新陳代謝失調(diào)有關(guān)，可導(dǎo)致嚴重的精神發(fā)育遲緩、癲癇、視網(wǎng)膜疾病、肝臟疾病和早亡。該病的主要特征是，由于體內(nèi)缺少過氧化物酶，從而影響長鏈脂肪酸縮醛磷脂的合成和β-氧化。

Tanaka等[16]對一個患有Zellweger綜合征的女孩進行治療，讓其服用含中鏈三酰甘油的奶類、二十二碳六烯酸(DHA)、Lorenzo’soil和富含神經(jīng)酸的Lunaria’soil，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用2周后，患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩、肝功能紊亂和膽汁郁積等癥狀均有所緩解。表明，這種治療可促進Zellweger綜合征患者神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，對患者的康復(fù)有一定幫助。

3.4 阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzhemier's disease, AD; 又稱老年癡呆癥)是一種最常見的神經(jīng)退行性疾病。實驗研究表明，人腦中的蛋白被氧化、糖苷化或脂被氧化修飾后都會誘發(fā)AD[17]。

2012年4月，世界衛(wèi)生組織和國際老年癡呆癥協(xié)會共同發(fā)布的題為《癡呆癥：一項公共衛(wèi)生重點》的報告指出，2010年全世界有3 560萬人患有癡呆癥，預(yù)計其患者人數(shù)幾乎會每20年翻1倍，即2030年將達6 570萬人，而到2050年將達到1億1 540萬人。 據(jù)我國第6次全國人口普查統(tǒng)計，截至2010年底，全國60歲以上的老年人口達到1.78億，占總?cè)丝诘?3.26%。衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局在2012年第21個“世界精神衛(wèi)生日”透露，根據(jù)對我國部分地區(qū)的調(diào)查，60歲及以上老年人群的癡呆癥患病率為4.2%；且隨著我國人口的老齡化進程，癡呆癥患病率正在逐年增加, 嚴重影響人民的身體健康。

王建民等[18]在專利中報道了神經(jīng)酸鈣的分離、提取、純化以及在治療老年癡呆癥中的作用。該研究小組在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酸鈣可抑制乙酰膽堿酯酶活性，減少乙酯膽堿分解，提高海馬蛋白含量，對東莨菪堿所致記憶獲得性障礙具有顯著的改善作用。他們選擇健康成年Sprague-Dawley純種大鼠50只（雌雄各半），隨機分成對照組、模型組以及神經(jīng)酸鈣低劑量組、中劑量組和高劑量組，其中，神經(jīng)酸鈣低、中、高劑量組大鼠分別灌胃給予神經(jīng)酸鈣120、240和480 mg·kg-1·d-1，對照組和模型組大鼠則灌胃給予等量生理鹽水，持續(xù)21 d；末次灌胃給藥后1 h，利用Y迷宮實驗進行學(xué)習(xí)記憶行為訓(xùn)練，但在訓(xùn)練前15 min，模型組及神經(jīng)酸鈣低、中、高劑量組大鼠腹腔注射東莨菪堿1 mg·kg-1，對照組大鼠腹腔注射等體積生理鹽水；在隨后的Y迷宮訓(xùn)練中，各組大鼠每天訓(xùn)練20次，持續(xù)7 d，以正確反應(yīng)率達到90%作為學(xué)會的標(biāo)準，并記錄各組的訓(xùn)練次數(shù)。實驗結(jié)果顯示，神經(jīng)酸鈣低、中、高劑量組大鼠達標(biāo)所需訓(xùn)練次數(shù)顯著少于模型組 [(58.6±15.0)、（55.0±13.8）、（67.6±8.7） 次 vs（136.3±16.8）次, P＜0.01]，模型組大鼠達標(biāo)所需訓(xùn)練次數(shù)顯著多于對照組（P＜0.01）。Y迷宮實驗結(jié)束后，各組大鼠均立即麻醉后斷頭處死，快速分離雙側(cè)海馬，采用乙酰膽堿酯酶測定試劑盒測定海馬乙酰膽堿酯酶活性，并采用雙縮脲蛋白測定試劑盒測定海馬腦蛋白含量。檢測結(jié)果顯示，神經(jīng)酸鈣低、中劑量組大鼠海馬乙酰膽堿酯酶活力顯著低于模型組[（28.5±9.3）、（22.2±7.2）μkat·g-1vs (47.2±18.8) μkat·g-1,P＜0.05]，模型組大鼠海馬乙酰膽堿酯酶活力顯著高于對照組（P＜0.05）；與模型組相比，神經(jīng)酸鈣低、中劑量組大鼠腦蛋白含量顯著升高（P＜0.05）。此外，該研究小組在實驗中還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酸鈣對慢性鋁中毒小鼠海馬神經(jīng)元有保護作用，可明顯改善癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。他們通過按鋁的劑量400 mg·kg-1·d-1灌胃給予葡萄糖酸鋁（持續(xù)90 d）建立慢性鋁中毒癡呆小鼠模型，并采用蘇木精-伊紅(HE)染色法、Morris水迷宮試驗和生化實驗，觀察神經(jīng)酸鈣以3個劑量（30、60和120 mg·kg-1·d-1）同步給藥90 d對小鼠海馬神經(jīng)元損失、空間學(xué)習(xí)記憶能力和腦組織單胺氧化酶B（MAO-B)活性的影響。結(jié)果，與模型組相比，30和60 mg·kg-1·d-1神經(jīng)酸鈣能明顯減輕鋁過負荷所致的小鼠海馬神經(jīng)元損傷，明顯縮短小鼠尋找平臺潛伏期[(16.5±8.4)和 (19.6±10.5）s vs（35.9±10.9）s,P＜0.05]；且3個劑量神經(jīng)酸鈣均可明顯降低小鼠腦組織中MAO-B活性[(14.6±1.7)、（13.7±2.3）和（13.6±1.4）U·h-1·mg-1prot vs（18.9±1.8）U·h-1·mg-1prot, P＜0.05）]。

3.5 其他

體內(nèi)神經(jīng)酸水平的改變也與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如精神分裂癥（schizophrenic）[19]、精神錯亂（psychosis）[20]和注意力缺陷障礙（attention deficit disorder）[21]等。新近的一項專利[22]公開了一種包含神經(jīng)酸和磷脂酰絲氨酸 (質(zhì)量比1∶9) 雙通路防治腦病的產(chǎn)品，其可針對腦神經(jīng)細胞與神經(jīng)纖維雙管齊下同步治療，對腦病的作用全面。磷脂酰絲氨酸是一種雙分子的含磷物質(zhì)，在細胞膜雙分子層中占總磷脂的10%～20%，在神經(jīng)組織中的含量更是高達70%。該專利中的實驗選取了符合診斷標(biāo)準的腦癡呆及認知功能障礙的受試病人80例，隨機分為治療組和對照組，治療組受試者口服此發(fā)明產(chǎn)品3粒(0.5g/粒, tid)，對照組受試者口服尼麥角林片2片（5mg/片, tid），3個月為1個療程；智能障礙評分依照長谷川癡呆修改量表(HDS)及簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)，而日常生活能力量表(ADL)總分大于22分時，視為有明顯功能障礙。結(jié)果顯示，治療組受試者的主要癥狀基本消失，神志清醒，定向健全，回答問題基本正確，反應(yīng)較為靈敏，能進行一般的社會活動；與治療前相比，受試者HDS和MMSE評分提高25%以上，ADL評分降低25%以上。

筆者也發(fā)明了一種含神經(jīng)酸和銀杏葉提取物的復(fù)合制劑，用于改善記憶并預(yù)防和治療神經(jīng)退行性腦病[23]。

4 結(jié)語

神經(jīng)酸是21世紀最有前途的腦健康保健品和藥品，為預(yù)防和治療腦部疾病提供了一條新途徑，具有廣闊的應(yīng)用前景。綜上所述，神經(jīng)酸在預(yù)防和治療腦部疾病中具獨特的生物學(xué)活性，可發(fā)揮重要作用，但鑒于目前人們對神經(jīng)酸的藥理作用知之甚少, 尚有待對其作用機制作更進一步的深入研究，為神經(jīng)酸的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

隨著人類社會的發(fā)展，有關(guān)人類腦部疾病和腦部健康的研究已引起世界各國政府和科學(xué)家的高度關(guān)注。2013年美國宣布了一項被認為可與人類基因組計劃相媲美的“腦科學(xué)研究計劃”，即利用新技術(shù)解析腦細胞與腦神經(jīng)的運作機制并繪制腦活動全圖，以幫助研究人員尋找預(yù)防和治療AD等腦部疾病的新方法。歐盟也已將人腦工程作為未來新興科技中最重要的組成部分，目標(biāo)與美國的人腦圖工程基本相似。此外，日本也已提出“理解腦、保護腦、創(chuàng)造腦”的口號，并積極開展有關(guān)“腦”的研究。我國的腦科學(xué)研究雖然起步較晚，但對元寶楓種油——神經(jīng)酸的新來源的發(fā)現(xiàn)，并對元寶楓從育種、栽培到其油品的生產(chǎn)、神經(jīng)酸的提取等一系列研究工作的進展，為神經(jīng)酸的生產(chǎn)利用奠定了基礎(chǔ)。

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Advances in Research on Nervonic Acid and Its Applications in Prevention and Treatment of Encephalopathy

LI Wenbao1,2, SUN Changjun1, WANG Feifei1, LI Dailong2, YAN Tinghe2
( 1.Jinan Sanlugen Pharma Tech Ltd., Jinan 250101, China; 2.Jining Yinfeng Agriculture Tech Ltd., Jining 273200, China)

Nervonic acid is one of core natural ingredients with special biological function in brain nerve cells and tissues, which plays a crucial role in human health, especially in brain health. The advances in research on the biological function and mechanism of action of nervonic acid, its preparation (including extraction and separation from acer truncatum oil, chemical synthesis and transgenic biosynthesis) and its applications in the prevention and treatment of encephalopathy (including multiple sclerosis, adrenoleukodystrophy, Zellweger syndrome, Alzhemier′s disease and so on) were reviewed.

nervonic acid; biological function; mechanism of action; preparation; acer truncatum oil; synthesis; encephalopathy

TQ645;R971

A

1001-5094（2014）08-0591-06

接受日期：2014-07-17

*通訊作者：李文保,研究員；

研究方向：化學(xué)新藥及天然產(chǎn)物的研究與開發(fā)；

Tel：0531-55696057；E-mail:wbli92128@163.com