疾病綜述：埃博拉出血熱

湯森路透

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疾病綜述：埃博拉出血熱

湯森路透

編者按：據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2014年8月28日發(fā)布的埃博拉疫情最新通報，在幾內(nèi)亞、利比里亞、塞拉利昂和尼日利亞4國已有3 069人感染，其中1 552人死亡，種種跡象顯示肆虐西非的埃博拉疫情似乎正在惡化，關于埃博拉疫情在全球擴散的擔憂也在與日俱增。目前，尚無針對埃博拉病毒的有效治療手段或疫苗，一些國家和機構(gòu)已開始考慮使用試驗性藥物阻止病毒蔓延，并加緊了抗埃博拉病毒藥物的研發(fā)。本期“業(yè)界關注”欄目重點推出湯森路透“疾病綜述：埃博拉出血熱”一文，對埃博拉病毒致病機制、治療手段、相關藥物研發(fā)管線等信息進行系統(tǒng)的評述。文章信息來源湯森路透Integrity數(shù)據(jù)庫是全球最知名的藥物研發(fā)信息平臺之一，收錄有43萬種有生物活性的化藥和生物藥，160多萬條藥理/毒理實驗數(shù)據(jù)、23萬多條臨床實驗方案/結(jié)果數(shù)據(jù)庫、2 500多個藥物靶標信息、27萬條專利家族、182萬條文獻會議記錄，可幫助科研人員快速獲得全面、翔實、可靠的藥物研發(fā)信息。

埃博拉出血熱是一種嚴重的出血性疾病，由某一種埃博拉病毒（EBOV）感染引起，其對赤道非洲地區(qū)的公共健康構(gòu)成了很大威脅。對埃博拉病毒的分類、傳播方式、致病機制、風險因子、流行病學、診斷、預防、治療、新藥研發(fā)管線及治療靶標進行綜述。

埃博拉病毒；出血熱；疫苗；單克隆抗體；小分子干擾RNA

1 埃博拉出血熱和埃博拉病毒

埃博拉出血熱是一種嚴重的出血性疾病，由某一種埃博拉病毒（EBOV）感染引起。埃博拉病毒是毒力極強的病原體，對赤道非洲地區(qū)的公共健康構(gòu)成了很大威脅。自從該類病毒于20世紀70年代中期被首次發(fā)現(xiàn)以來，近10年已有多次在人類和靈長類動物中的爆發(fā)記錄，最近2次為2012年夏季在烏干達和剛果民主共和國爆發(fā)，以及2014年春季在幾內(nèi)亞和利比里亞爆發(fā)。

感染埃博拉病毒會導致嚴重的免疫抑制和全身性炎癥反應，對血管、凝血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)造成潛在致命傷害。該病高達90%的病死率導致人們擔心埃博拉病毒可能被用作生化武器。目前尚無有效的可用于人類或動物的治療方法或疫苗以對抗埃博拉病毒。由美國疾病控制和預防中心的微生物學家Frederick A. Murphy拍攝的一幅彩色透射電子顯微鏡（TEM）照片（見圖1），揭示了埃博拉病毒所具有的一些超微形態(tài)結(jié)構(gòu)。

圖1 埃博拉病毒的電子顯微鏡圖片F(xiàn)igure 1 Transmission electron micrograph of Ebola virus

病毒性出血熱是一類由RNA病毒引起，可危及動物和人類生命的疾病，這些RNA病毒歸屬于4個不同的科：沙粒病毒科、絲狀病毒科、布尼亞病毒科和黃病毒科。表1列出了一些重要的RNA病毒及其所致的人類疾病。

埃博拉病毒及相關的馬爾堡病毒（維多利亞湖馬爾堡病毒）屬于絲狀病毒科，單股反鏈病毒目。與其他絲狀病毒一樣，埃博拉病毒是有包膜、不分段、單鏈的負鏈RNA病毒，其顆粒呈絲狀，直徑（80 nm）均勻，但長度各異，最長可達14 000 nm。其長達18.9 kb的病毒基因組由編碼7個結(jié)構(gòu)蛋白和1個非結(jié)構(gòu)蛋白（sGP）的8個主要亞基因組mRNA組成，其中7個結(jié)構(gòu)蛋白的組成方式為：3'前導區(qū)-核蛋白（NP）-病毒蛋白（VP）35-VP40-糖蛋白（GP）-VP30-VP24-RNA-依賴的RNA聚合酶（L）-5'尾部非編碼區(qū)。參與病毒轉(zhuǎn)錄和復制的核糖核蛋白復合物由NP和RNA依賴的RNA聚合酶包封的基因組RNA分子構(gòu)成，且NP與VP30和VP35相連。三聚體糖蛋白GP在病毒包膜上形成表面刺突，介導細胞附著和進入；GP充當“盾牌”，阻礙抗病毒免疫，并被認為是致病的主要決定因素。VP40作為最豐富的蛋白質(zhì)，與內(nèi)表面相連并驅(qū)動病毒出芽進程。VP24、VP35和NP為生成核衣殼所必需，也是致病性的重要決定因素。VP35作為Ⅰ型干擾素受體拮抗劑，VP24則干擾干擾素信號通路。最近還證明VP35具有結(jié)合并掩蓋病毒RNA的能力，從而防止宿主免疫系統(tǒng)對病毒的攻擊?，F(xiàn)已通過低溫電子顯微鏡和低溫電子斷層掃描測得埃博拉病毒的三維結(jié)構(gòu)。

目前已發(fā)現(xiàn)5種不同的埃博拉病毒。其中4種首次發(fā)現(xiàn)于非洲，對人類和非人類靈長類動物具有致病能力，包括：蘇丹埃博拉病毒（SEBOV，發(fā)現(xiàn)于1976年）、扎伊爾埃博拉病毒（ZEBOV，發(fā)現(xiàn)于1976年）、科特迪瓦埃博拉病毒（CIEBOV，發(fā)現(xiàn)于1994年）和本迪布焦埃博拉病毒（BEBOV，發(fā)現(xiàn)于2007年）。第5種病毒，即雷斯頓埃博拉病毒（REBOV，發(fā)現(xiàn)于1989年），僅發(fā)現(xiàn)于菲律賓，迄今似乎只在非人類靈長類動物和家豬中引起疾病。不同的病毒株具有不同的毒性，其中ZEBOV致死率最高。除了對人類有致病性以外，埃博拉病毒也在類人猿中表現(xiàn)出較高的發(fā)病率和死亡率。

2 埃博拉病毒的傳播方式及致病機制

2.1 傳播方式

絲狀病毒可在人畜間傳播，普遍認為果蝠是病毒原宿主，也是感染的主要來源。狐蝠科蝙蝠可能是扎伊爾埃博拉病毒（可導致埃博拉出血熱，曾由WHO于2012年8月報道）的天然宿主，且已在病毒流行地區(qū)發(fā)現(xiàn)了自然感染的果蝠。當然，其他潛在的宿主和載體也可能存在。例如，豬已被確定為REBOV的自然宿主，抱尾果蝠被認為是一個可能的天然宿主。

埃博拉病毒往往是從受感染的動物尸體傳播給人類的。在非洲的病毒流行區(qū)，黑猩猩等靈長類動物常常被作為食物。病毒一旦感染一個人，通?？赏ㄟ^皮膚黏膜表面或傷口傳染給其他人，即個體直接與被感染人體或尸體的體液（血液、精液、生殖器分泌物）、皮膚或鼻腔分泌物發(fā)生接觸。埃博拉病毒的人對人傳染率相對較低，二次接觸的傳染率約為10%。盡管氣溶膠或液滴可能引起病毒傳播，但不是重要的傳播途徑。傳播也可能發(fā)生在醫(yī)療機構(gòu)或?qū)嶒炇摇?976年，在SEBOV和ZEBOV爆發(fā)期間，重復使用被污染的針頭是疾病傳播的主要途徑。病毒還可能通過母乳從被感染的母親傳播給嬰兒。

2.2 致病機制

埃博拉病毒可侵染多種細胞類型，但較容易感染單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞并在其中復制。這些細胞在病毒通過淋巴系統(tǒng)和血液在人體內(nèi)的后續(xù)擴散過程中也起到重要的作用。病毒的復制非常迅速，大多發(fā)生在次級淋巴器官和肝臟中；隨后擴散到肝細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和上皮細胞。盡管病毒在器官（如肝）中的復制迅速而廣泛，但所產(chǎn)生的毒素和破壞程度不足以導致死亡或埃博拉出血熱等嚴重反應，這提示宿主的反應也對疾病發(fā)生具有促進作用。細胞因子和其他炎性介質(zhì)的急劇釋放引起細胞因子大量產(chǎn)生，導致從血管滲漏到T細胞凋亡等一系列不良后果。在感染早期出現(xiàn)的強烈而平穩(wěn)的免疫應答可獲得更有利的結(jié)果，其特征為在癥狀發(fā)作2 d內(nèi)為IgM應答，在癥狀發(fā)作5～8 d內(nèi)為IgG應答。

在潛伏期之后，埃博拉出血熱突然出現(xiàn)，其早期癥狀特征是發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適和肌痛。中期表現(xiàn)為虛脫、厭食、惡心/嘔吐、腹痛、腹瀉、胸痛、咳嗽、氣短、頭痛、精神錯亂、昏迷、水腫或體位性低血壓等多系統(tǒng)癥狀。出血癥狀在病情最嚴重的時候出現(xiàn)，包括瘀點、瘀斑，無法控制的出血或從靜脈穿刺部位滲血，以及黏膜出血；盡管只有不到一半的患者有出血表現(xiàn)，但出血癥狀也可能很嚴重。如果出血癥狀發(fā)生，大量失血通常會影響到胃腸道。晚期癥狀包括休克、抽搐、嚴重的代謝紊亂、彌漫性凝血功能障礙和多重器官衰竭，其表現(xiàn)在某些方面與膿毒性休克（見敗血癥和感染性休克）相似。早期癥狀越明顯，病情發(fā)展越迅速，死亡率越高，死亡發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后6～10 d內(nèi)。

感染途徑可能同時影響疾病進程和轉(zhuǎn)歸。通過接觸暴露而導致傳染的潛伏期比腸道感染的潛伏期更長（9.5 d vs 6.3 d）。病毒載量與轉(zhuǎn)歸相關，人類和非人類靈長類動物的數(shù)據(jù)顯示當每毫升血液中的病毒數(shù)低于1×104.5PFU時，存活的可能性更高。轉(zhuǎn)歸還與感染毒株密切相關。病死率范圍從扎伊爾埃博拉病毒種的60%～90%到蘇丹埃博拉病毒的40%～60%、本迪布焦埃博拉病毒的約40%不等。目前只有一名感染了科特迪瓦毒株的幸存者；尚未見報道感染了雷斯頓埃博拉病毒之后存活的人類患者。2009年2月，據(jù)WHO報告，在菲律賓4人與被感染的豬接觸后，檢測出雷斯頓埃博拉病毒抗體呈陽性，但沒有表現(xiàn)出疾病癥狀。雖然在這個時候的雷斯頓埃博拉病毒株對人的致病性較弱，但值得注意的是，所有被分析的受試者均為健康成年男性。此期間更多易感人群的數(shù)據(jù)無法獲得，如兒童、孕婦或免疫抑制患者。

幸存者可能會在急性疾病痊愈后較長一段時間內(nèi)患有后遺癥，包括脊髓炎、復發(fā)性肝炎、精神病、葡萄膜炎和長期的健康狀況不佳，以及社會心理后遺癥，如恐懼和排斥。在感染后幾年可檢測到較高的抗體滴度。

3 埃博拉病毒的風險因素和流行病學

3.1 風險因素

除了周期性的爆發(fā)以外，埃博拉病毒通常不會長期存在于人類群體中。因此，EBOV從天然宿主向人類的傳播似乎涉及一個或多個隨機事件：通常先從天然宿主（蝙蝠）偶然地傳播給非人宿主（黑猩猩、大猩猩），隨后人再通過狩獵和處理叢林肉的方式與受感染的動物接觸，但是從蝙蝠直接傳染給人類也是有可能的。在菲律賓觀察到雷斯頓埃博拉病毒在家豬中相互感染，后續(xù)的實驗室研究觀察也發(fā)現(xiàn)扎伊爾埃博拉病毒能在豬中間傳播，雖然還沒有發(fā)生由動物傳播給人的事件，但仍然導致公眾對于“人類理論上也可能通過食用由被感染的豬加工的食品及其他產(chǎn)品而導致感染”一說的關注和恐慌。

人對人傳播埃博拉病毒的危險因素包括與疾病患者的近距離接觸，主要發(fā)生在家庭或衛(wèi)生保健機構(gòu)，以及在整理和埋葬尸體的過程中發(fā)生的接觸。醫(yī)護人員在低級防護下，具有非常高的感染風險。

3.2 流行病學

埃博拉出血熱的首個病例報告發(fā)布于1976年，在扎伊爾北部（現(xiàn)在的剛果民主共和國）和蘇丹南部兩處地區(qū)幾乎同時爆發(fā)。爆發(fā)的病原體被確定為一種新型纖維病毒的兩個不同的類型，以扎伊爾北部的一條河流的名稱命名為“埃博拉”。

自此之后，埃博拉出血熱的確診病例被相繼報道出現(xiàn)在剛果、科特迪瓦、剛果民主共和國、加蓬、蘇丹和烏干達，如表2所示。烏干達在2000年10月至2001年2月期間曾爆發(fā)嚴重疫情，425人出現(xiàn)臨床病癥，224（53%）人死亡。

2012年7月，WHO在烏干達證實了埃博拉病毒的新數(shù)據(jù)。截至2012年8月17日，WHO已報道了共24例在烏干達出現(xiàn)的埃博拉出血熱累計疑似和確診病例，包括16例死亡，并指出此次爆發(fā)已得到控制。然而，在2012年8月，剛果民主共和國報道了15例新的疑似病例和10例死亡。截止9月15日，在剛果出現(xiàn)的實驗室確診和疑似埃博拉出血熱人數(shù)已達到46，其中19例死亡。如表2所示，2012年總計出現(xiàn)了3次獨立的埃博拉病毒爆發(fā)。

2014年3月，WHO接到通報，埃博拉病毒在新幾內(nèi)亞爆發(fā)，隨后蔓延到利比里亞。WHO表示，這標志著該疾病首次在西非出現(xiàn)。爆發(fā)的毒株與上次在2009年檢測到的扎伊爾埃博拉病毒具有98%的同源性。截至2014年5月10日，西非已累計出現(xiàn)233例埃博拉出血熱臨床報道，其中包括157例死亡，已正式上報WHO。

續(xù)表2

4 疾病負擔

埃博拉出血熱是一種較為罕見的疾病，因此對社會造成的直接負擔相對較低。然而，對受影響群體造成的長期、間接負擔不可忽視。例如，在一個醫(yī)護人員很少的社區(qū)，如果護士或醫(yī)生患病或死亡將導致居民沒有任何醫(yī)療護理可言。此外，對于一個資源有限的醫(yī)療中心而言，為了照顧埃博拉患者，會導致其他病患可能無法獲得基本的治療和照顧。

5 診斷和鑒別

埃博拉病毒感染只能在實驗室得到確診。許多不同的檢測方法已被用于鑒別病毒，其中包括：1）對免疫球蛋白G和M的酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）；2）抗原檢測試驗；3）血清中和試驗；4）逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）法；5）臨床標本的電子顯微鏡分析；6）通過細胞培養(yǎng)進行病毒分離。應根據(jù)WHO的指導原則處理臨床標本[參見2008年3月發(fā)布的“疑似或確診為纖維病毒（如埃博拉病毒，馬爾堡病毒）出血熱患者的臨時感染控制推薦方案”]，并在4級生物安全水平實驗室（BSL-4）中進行分析。

特別是在疫情爆發(fā)的早期階段，由于與疫區(qū)某些常見疾病具有類似的癥狀，導致對埃博拉出血熱的診斷造成干擾。這些應當與埃博拉病毒區(qū)分的疾病包括：馬爾堡病毒和其他病毒性出血熱、瘧疾、傷寒、志賀氏菌、霍亂、立克次體病、腦膜炎雙球菌敗血癥、鼠疫、鉤端螺旋體病、炭疽、傷寒、黃熱病、基孔肯雅熱和暴發(fā)性病毒性肝炎。

6 預防和疫苗

病毒爆發(fā)期間，應采取適當?shù)念A防措施，以減少疾病傳播的風險。這些措施包括宣傳公共健康信息，涉及如何正確處理潛在感染的動物，如何減少與受感染患者的接觸，以及如何正確埋葬疑似死于埃博拉病毒的患者尸體。衛(wèi)生保健工作人員在與患者接觸的過程中有可能受到感染，應佩戴手套和其他適當?shù)膫€人防護裝備。實驗室工作人員在處理埃博拉病毒疑似患者的樣品時也應采取適當?shù)念A防措施。

由于埃博拉出血熱是一種主要影響到欠發(fā)達國家的比較罕見的疾病，疫苗開發(fā)長期被認為是沒有必要的。但是許多因素已經(jīng)使人們改變了這種看法，最重要的原因是這種病毒可能被用作生物恐怖主義武器。因此，近年來已開發(fā)和評價了多種用于暴露前和暴露后預防的疫苗。最初研究的疫苗是傳統(tǒng)的滅活病毒疫苗，但在非人類靈長類動物模型上無效?；谒菪钥谘撞《荆╒SV）的暴露后疫苗，基于重組5型腺病毒、人副流感3型病毒的暴露前疫苗，以及病毒樣粒子疫苗均表現(xiàn)出更強的效果。一種表達扎伊爾和蘇丹病毒種的包膜糖蛋白（GP）和核蛋白（NP）的DNA疫苗已在健康成人志愿者中進行了Ⅰ期臨床研究。

最大的成功來自于重組VSV埃博拉病毒疫苗。除了在豚鼠、小鼠和恒河猴中獲得理想的結(jié)果外，該疫苗還成功地應用于意外遭受實驗室暴露的個體。該名受試者在意外發(fā)生后48 h接受疫苗注射，除了發(fā)熱以外沒有觀察到疾病的其他癥狀，并且在3周的觀察期內(nèi)未在血清和外周血中檢測到病毒。雖然這一事件似乎表明疫苗的療效，但該個體從未被證實已實際感染埃博拉病毒。然而，在埃博拉出血熱沒有任何有效治療方法的情況下，暴露后疫苗被認為是保護實驗室人員和醫(yī)護人員免受病毒感染的最佳選擇。

為了提供針對埃博拉所有毒株以及相關的馬爾堡病毒的最佳防護，一種理想的終極疫苗需要至少包含3種成分。此外，考慮到病毒流行地區(qū)較為偏遠，因此單劑量疫苗最為理想。最后，疫苗的給藥途徑也是一個需要考慮的重要問題。雖然肌肉注射是目前應用最廣泛的疫苗給藥途徑，然而必須用針來注射的產(chǎn)品在病毒爆發(fā)狀況下會帶來嚴重的安全風險。因此，業(yè)內(nèi)已提出黏膜免疫（例如，鼻內(nèi)或口服）作為一個有吸引力的替代方案，并且正在推行無針注射給藥系統(tǒng)。在一般情況下，暴露后預防性疫苗可用于疫區(qū)醫(yī)護人員的常規(guī)性接種，也可用于疫情爆發(fā)后對當?shù)厝巳哼M行的大規(guī)模接種，因此被認為是最實用的方法。

FDA已經(jīng)通過了動物療效規(guī)則（參見行業(yè)指南：“動物模型-在動物療效規(guī)則下支持療效的重要因素”，指導草案由FDA于2009年1月發(fā)布），使那些臨床試驗不可行或是在倫理上不允許的藥物和疫苗能夠在動物模型中表現(xiàn)出功效的基礎上通過審批，包括用于預防生物恐怖主義病原體所引起的感染的疫苗。雖然這一程序可能將有利于埃博拉疫苗的開發(fā)，但是必須首先鑒定出可靠的免疫保護相關物質(zhì)。迄今為止，埃博拉病毒的死亡率很高且疫情爆發(fā)具有不可預測性，這些都不利于從自然感染的幸存者中鑒定出可靠的免疫保護相關物質(zhì)。

7 埃博拉出血熱的治療

目前尚無安全有效的疫苗，也沒有任何有效的治療埃博拉出血熱的具體方法。維持療法是目前唯一的選擇，其治療目的是維持血液體積和電解質(zhì)平衡，緩解疼痛以及控制繼發(fā)性感染。應對患者進行隔離，所有與之接觸的人都應進行追蹤。醫(yī)務人員應遵循正確的程序，包括使用適當?shù)母綦x護理技術和HEPA過濾式防毒面具。

科學家已提出了多種實驗性治療方法并在嚙齒動物和（或）靈長類動物中進行了評價，其中包括被動免疫獲得的抗體例如從恢復期患者的血液和血清獲得的抗體，表面糖蛋白（GP）特異性單克隆抗體，反義寡核苷酸，小分子干擾RNA（siRNA），凝血級聯(lián)反應調(diào)節(jié)劑以及炎癥調(diào)節(jié)劑，如Ⅰ型干擾素。早期階段的研究表明，內(nèi)涵體/溶酶體膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白Niemann-Pick C1（NPC1）抑制劑具有潛在效果，該轉(zhuǎn)運蛋白與病毒糖蛋白GP相互作用，為病毒侵入所必需。

由于需要在生物安全水平很高的實驗室進行埃博拉病毒相關研究并且受到倫理方面的約束，研究用新藥的開發(fā)受到限制，也難以在傳統(tǒng)對照臨床試驗中對這些藥物進行評價。一些研究者已經(jīng)提出在疫情爆發(fā)時對該領域的研究性藥物進行評價，同時也認識到由此帶來的無數(shù)政治、科學、金融、物流、倫理和法律方面的挑戰(zhàn)。

7.1 抗病毒藥物

目前，尚無任何常規(guī)的或已經(jīng)通過審批的抗病毒藥物可有效用于抗埃博拉病毒治療。病毒載量與存活率相關，病毒載量2～3個指數(shù)的差別將導致生存和死亡之間的差別?，F(xiàn)有的研究致力于開發(fā)能夠短暫降低病毒載量的新抗病毒藥物，以及其他能直接抑制病毒或抑制病毒侵入的藥物?？共《舅幬镒钣锌赡茉诩膊∵M展早期（孵化和凝血功能障礙前）發(fā)揮效力。

7.2 小分子干擾RNA

利用siRNA抑制病毒基因表達是抗病毒研究的新興領域，并且是目前為數(shù)不多的具有前景的埃博拉病毒治療方法之一。

TKM-Ebola（也稱Ebola SNALP、TKM-100201），是使用穩(wěn)定的核酸脂質(zhì)顆粒（SNALP）靶向遞送的siRNA，用于直接對抗埃博拉病毒，目前已在致命性扎伊爾埃博拉病毒出血熱的非人類靈長類動物（獼猴）模型中進行了該藥物的概念驗證研究。TKM-Ebola含有3種抗扎伊爾埃博拉病毒siRNA分子，分別靶向扎伊爾埃博拉病毒蛋白L、基質(zhì)蛋白VP40和聚合酶輔因子VP35，在扎伊爾埃博拉病毒暴露后30 min和第1、3、5 d通過靜脈推注給3只獼猴，每次給藥量為2 mg·kg-1。另一組的4只獼猴在扎伊爾埃博拉病毒暴露后30 min和第1—6 d接受治療。在扎伊爾埃博拉病毒暴露后用TKM-Ebola進行4和7次治療的抗致死性扎伊爾埃博拉病毒感染的有效率分別為66%和100%。治療可被良好耐受，僅出現(xiàn)肝酶的輕微變化，這可能與相關病毒感染有關。

2012年2月，Tekmira制藥公司開始實施TKMEbola的Ⅰ期臨床試驗。所設計的單盲、安慰劑對照研究被用來評估TKM-Ebola的安全性和耐受性，并評價該產(chǎn)品單劑量遞增和多劑量遞增的藥動學和全身暴露量。最多有56名健康成年人參與這項研究的兩個階段。單劑量遞增試驗將受試者分為6組，每組4名受試者（3名接受TKM-Ebola，1名接受安慰劑）。多劑量遞增試驗將受試者分為3組，每組4名受試者（3名接受TKM-Ebola，1名接受安慰劑）（研究代號：NCT01518881）。

該產(chǎn)品將在FDA的動物療效規(guī)則下進行開發(fā)，該規(guī)則適用于由于臨床療效研究不可行而不能滿足傳統(tǒng)審批要求的藥物。TKM-Ebola的開發(fā)是按照美國政府的革新醫(yī)療技術項目（Transformational Medical Technologies Program）的協(xié)議進行的。然而，在2012年8月Tekmira收到來自美國國防部（DoD）暫時停止開發(fā)TKM-Ebola的命令。其他合同商也由于國防部基金緊縮而收到類似的通知。

7.3 埃博拉出血熱治療藥物的現(xiàn)有研發(fā)管線

表3列出了目前處于活躍狀態(tài)的部分在研抗埃博拉病毒產(chǎn)品，包括用于該適應證的防治藥物、生物制品和診斷用藥。該表中還包括一些在前述章節(jié)中未曾提及的藥物，因為它們的作用機制尚未闡明或還未在臨床研究中證實藥效良好。

表3 正在研發(fā)的用于預防和治療埃博拉出血熱的藥物和生物制品Table 3 Drugs and biologics under active investigation for the prevention and treatment of Ebola hemorrhagic fever

8 抗埃博拉病毒治療靶標

圖2描述了埃博拉病毒侵入宿主細胞并繁殖的分子機制以及分子間相互作用的關系網(wǎng)絡。圖中箭頭表示正效應，淺灰色部分即潛在的但尚未完全證實的治療靶點。

圖2 埃博拉出血熱靶標示意圖Figure 2 Diagram of Ebola hemorrhagic fever targetscape

翻譯：中國藥科大學 丁婭，陳菁

Disease Briefng: Ebola Hemorrhagic Fever

Thomson Reuters

Ebola hemorrhagic fever is a severe hemorrhagic illness caused by infection with one of several Ebola viruses. Ebola viruses have represented a major public health threat in equatorial Africa. The intelligence of Ebola viruses, including classifcation, transmission, pathogenic mechanisms, risk factors, epidemiology, diagnosis, treatment, current new drugs pipeline and targets for therapeutic intervention, has been reviewed in this paper.

Ebola virus; hemorrhagic fever; vaccine; monoclonal antibody; siRNA

R978.7

A

1001-5094（2014）08-0621-08