基于機(jī)制的生理藥動(dòng)-藥效學(xué)模型研究進(jìn)展

徐瑞娟，楊進(jìn)波，楊勁

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝研究中心，江蘇 南京 210009；2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京210008；3. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100038）

·綜述與專論· REVIEW AND MONOGRAPH

基于機(jī)制的生理藥動(dòng)-藥效學(xué)模型研究進(jìn)展

徐瑞娟1,2，楊進(jìn)波3，楊勁1*

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝研究中心，江蘇 南京 210009；2. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京210008；3. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100038）

生理藥動(dòng)-藥效學(xué)模型通過對(duì)生物學(xué)過程的描述，可預(yù)測(cè)體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝、排泄以及進(jìn)一步的生理生化反應(yīng)。這類模型是通過已知的生化/生理基礎(chǔ)來構(gòu)建，采用了一種“自下而上”的建模方法，并利用數(shù)學(xué)方法對(duì)生理過程及藥物的作用機(jī)制作出準(zhǔn)確的描述。其中藥效學(xué)部分，根據(jù)預(yù)測(cè)目的和藥物作用的復(fù)雜性，可進(jìn)一步分為基于經(jīng)驗(yàn)的和基于機(jī)制的效應(yīng)模型，這兩種模型均可與基于機(jī)制的生理藥動(dòng)學(xué)模型相連接，最終預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)處置和效應(yīng)?；跈C(jī)制的生理藥動(dòng)-藥效學(xué)模型的優(yōu)勢(shì)在于：可外推性、新的影響因素的可納入性以及可用于未知領(lǐng)域的預(yù)測(cè)等。隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷革新，藥物作用機(jī)制的逐漸明確，這類模型越來越多的被成功應(yīng)用于藥物研發(fā)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。綜述生理藥動(dòng)-藥效學(xué)模型的構(gòu)建策略與分類以及在藥物研發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用研究。

生理藥動(dòng)學(xué)模型；藥效學(xué)模型；系統(tǒng)生物學(xué)；基于機(jī)制模型；藥物研發(fā)；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

具有生物活性的分子、藥物或其他化學(xué)物質(zhì)均可通過與相應(yīng)的生物靶點(diǎn)作用而產(chǎn)生治療或毒性效應(yīng)。因此闡明以下問題十分重要：1）效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么；2）效應(yīng)靶點(diǎn)是什么；3）活性分子如何到達(dá)靶點(diǎn)；4）與靶點(diǎn)上結(jié)合位點(diǎn)相互作用的機(jī)制是什么；5）活性分子間在共同靶點(diǎn)上如何相互作用。深入探討這些問題，對(duì)于理解一個(gè)活性分子或藥物如何導(dǎo)致它的藥理和毒性作用十分重要，而對(duì)這些過程的定性和定量描述有助于構(gòu)建包含綜合信息的模型，并最終將其應(yīng)用于藥物研發(fā)、臨床治療和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之中[1]。

對(duì)于活性藥物效應(yīng)的研究，最初是從其劑量與效應(yīng)的相互關(guān)系開始，直到最近10年，藥物暴露水平的動(dòng)力學(xué)才被視為效應(yīng)模型的輸入項(xiàng)，即藥動(dòng)-藥效學(xué)模型（pharmacokinetic-pharmacodynamic model, PKPD），藥物暴露水平的動(dòng)力學(xué)可被視為藥理或毒性效應(yīng)的“驅(qū)動(dòng)力”。經(jīng)典的PKPD模型將基于假想房室的PK模型與PD模型相關(guān)聯(lián)，這種半機(jī)制的PK模型無法預(yù)測(cè)靶組織中藥物暴露水平，只能將血藥濃度或假想的效應(yīng)室濃度作為輸出項(xiàng)，無法外推及進(jìn)一步預(yù)測(cè)不同情況下的藥物效應(yīng)。而生理藥動(dòng)-藥效學(xué)模型（physiologically based pharmacokinetic-pharmacodynamic model, PBPK/ PD，見圖1）[2]則利用PBPK模型，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)藥效或毒性靶組織中藥物暴露水平，并外推至各種不同情況（如不同劑量、給藥途徑及藥物-藥物相互作用等），再將靶組織中藥物暴露水平作為輸出而與PD模型相關(guān)聯(lián)，選擇合適的生物標(biāo)記物或指標(biāo)預(yù)測(cè)效應(yīng)，建立靶組織中藥物暴露量與效應(yīng)的關(guān)系，進(jìn)而更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)藥物的效應(yīng)經(jīng)時(shí)過程。本文主要對(duì)PBPK/PD模型的建立、優(yōu)勢(shì)、應(yīng)用及意義等進(jìn)行逐一介紹。

圖1 PBPK/PD模型結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖Figure 1 A simplified scheme of PBPK/PD model structure

1 應(yīng)用于藥物研究的模型構(gòu)建基本策略及分類

1.1 基本策略

總體來說，在藥物研究中構(gòu)建并應(yīng)用數(shù)學(xué)模型的主要目的在于：1）描述復(fù)雜數(shù)據(jù)，如利用少量有意義的參數(shù)描述變量的經(jīng)時(shí)響應(yīng)；2）檢驗(yàn)假設(shè)，如性別、年齡或飲食的差異是否能解釋藥物響應(yīng)的差異；3）預(yù)測(cè)，如對(duì)未給予過的劑量下或不同實(shí)驗(yàn)條件下藥物響應(yīng)的預(yù)測(cè)[3]。

依據(jù)模型應(yīng)用目的不同，可以選擇或簡(jiǎn)單或復(fù)雜的模型，因此在模型使用前，對(duì)模型的驗(yàn)證及評(píng)價(jià)十分重要。模型評(píng)價(jià)內(nèi)容主要包括：模型的模擬預(yù)測(cè)結(jié)果與已有研究的吻合度、與已獲得數(shù)據(jù)的吻合度以及與新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的吻合度。

1.2 自上而下與自下而上構(gòu)建的PKPD模型

基于經(jīng)驗(yàn)的PKPD模型幾乎不通過作用機(jī)制去描述藥物效應(yīng)的經(jīng)時(shí)過程。模型的建立及參數(shù)的獲取全部基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，利用統(tǒng)計(jì)回歸方法對(duì)數(shù)學(xué)方程進(jìn)行擬合，且模型的判別主要基于統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而非生理學(xué)原理或藥物作用機(jī)制。這類PKPD模型的優(yōu)勢(shì)在于，只需要很少的數(shù)據(jù)信息，如給藥劑量、藥物血藥濃度和效應(yīng)響應(yīng)值，即可建立模型。但這種模型存在明顯的缺陷，即無法預(yù)測(cè)藥物在其他不同劑量和臨床條件下的藥動(dòng)學(xué)和效應(yīng)，也無法外推至其他類似的藥物的預(yù)測(cè)。這種基于經(jīng)驗(yàn)的PKPD模型建模方法通常被稱為一種“自上而下”的方法，即往往從高水平的信息（如臨床的觀測(cè)結(jié)果）開始逐步建立模型。這類模型在給定的劑量范圍內(nèi)或已研究過的試驗(yàn)條件下進(jìn)行內(nèi)推時(shí)，其預(yù)測(cè)能力是可靠的。然而，當(dāng)這類模型用于外推時(shí)，例如在一個(gè)較寬的劑量范圍或在與建模時(shí)不同的一組病人中進(jìn)行預(yù)測(cè)(如兒童的清除率預(yù)測(cè))時(shí)，其結(jié)果往往不盡理想。總體來說，經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ突蚱鋮?shù)具有藥物及實(shí)驗(yàn)條件專屬性[1, 4]。

而基于機(jī)制的PKPD模型，如PBPK/PD模型，通過對(duì)生物學(xué)過程的描述，從而預(yù)測(cè)物質(zhì)的組織分布、代謝、排泄以及進(jìn)一步的生理生化反應(yīng)。這類模型通過已知的生化/生理基礎(chǔ)來構(gòu)建，并利用數(shù)學(xué)方法對(duì)生理過程及藥物的作用機(jī)制作出準(zhǔn)確的描述，因此這種建模方法被稱為“自下而上”的方法。這種方法通常利用一系列微分方程來表征藥物在生物實(shí)體中變化的速率過程，而最終目標(biāo)是能夠全面充分地闡明藥物潛在的生物學(xué)過程，并應(yīng)用于預(yù)測(cè)沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況。因此，相比于經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，機(jī)制性模型雖然需要大量的基礎(chǔ)信息及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但它可以外推應(yīng)用于對(duì)藥物在不同劑量范圍或不同生理病理狀態(tài)下、甚至對(duì)具有相同機(jī)制的不同藥物的體內(nèi)過程的預(yù)測(cè)。

2 生理藥動(dòng)-藥效學(xué)模型

2.1 PBPK模型

PBPK模型即基于生理的藥動(dòng)學(xué)模型，已被構(gòu)建用于描述藥物在哺乳動(dòng)物機(jī)體及其組織的動(dòng)力學(xué)過程，如圖2所示[3]。這類模型包含3個(gè)主要元素：1）根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，建立能夠代表生物系統(tǒng)的模型結(jié)構(gòu)；2）與模型結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)的生物系統(tǒng)(生理)參數(shù)，如器官質(zhì)量、通過器官的血流量等；3）定量描述與生物系統(tǒng)（機(jī)體）和藥物相互作用相關(guān)的藥物依賴性參數(shù)，如分配系數(shù)、通透性參數(shù)、清除率等[5]。前兩者是藥物非特異性的，而后者為藥物特異性的。這些種屬特異性的和藥物特異性的參數(shù)作為模型的輸入，模型中藥物動(dòng)力學(xué)則通過一組數(shù)學(xué)方程（通常為微分方程）進(jìn)行描述，其中給藥劑量為模型中各變量發(fā)生變化的始因，被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)攝取為藥物被攝取進(jìn)入機(jī)體和器官組織的主要機(jī)制。在這一基本框架內(nèi)，依據(jù)藥物與機(jī)體相互作用的具體機(jī)制，可引入更復(fù)雜的元素，例如非線性飽和的轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝過程、結(jié)合過程以及不同的組織組成情況等。

圖2 PBPK模型結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖Figure 2 A simplified scheme of PBPK model structure

PBPK模型可用于預(yù)測(cè)一個(gè)藥物在人或其他動(dòng)物種屬中的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）各過程，同時(shí)能預(yù)測(cè)以靜注、口服或任意給藥方式用于人或動(dòng)物后藥物在血漿和組織中的濃度-時(shí)間曲線（簡(jiǎn)稱藥時(shí)曲線）。該類模型力求將有關(guān)解剖、生理和藥物的描述以及紛繁的臨床前數(shù)據(jù)統(tǒng)一引入一個(gè)機(jī)制性的定量結(jié)構(gòu)中，它的構(gòu)建和利用有助于藥物研究者深入探討藥物的體內(nèi)處置性質(zhì)及藥物-藥物相互作用等。

常規(guī)的PK模型是由藥物相關(guān)數(shù)據(jù)本身定義，即采用了自上而下的建模方法。而PBPK模型則能整合從不同來源獲得的各類數(shù)據(jù)，包括可能在種屬、年齡和疾病狀態(tài)影響下差異很大的藥物依賴性以及生理和生物學(xué)的參數(shù)[5-6]。PBPK模型還可用于對(duì)不同劑量、給藥途徑和種屬的藥物動(dòng)力學(xué)行為的外推，并因此能夠更精確地預(yù)測(cè)藥物在機(jī)體內(nèi)的ADME過程。例如，Parrott等[7]報(bào)道了有關(guān)于通過動(dòng)物體內(nèi)外及人體外PK數(shù)據(jù)外推，獲得人體內(nèi)PK參數(shù)，進(jìn)而建立人體PBPK模型的過程。其間，將藥物溶解度、通透性（例如Caco-2通透性）、pKa和親脂性等體外數(shù)據(jù)整合入一個(gè)改進(jìn)的房室吸收和遷移（ACAT）模型中，以估計(jì)藥物的吸收參數(shù)。另外，兩個(gè)體內(nèi)重要參數(shù)——藥物的表觀分布容積（Vd）和血漿清除率（CL）也均通過基于生理學(xué)的方法進(jìn)行預(yù)測(cè)，Vd參數(shù)值是通過以組織組成和藥物組織血漿分配系數(shù)為輸入的方程進(jìn)行預(yù)測(cè)，藥物組織血漿分配系數(shù)則由大鼠全身定量放射自顯影技術(shù)獲得；大鼠體內(nèi)藥物的Vd被準(zhǔn)確預(yù)測(cè)后，原模型中的藥物組織血漿分配系數(shù)可用于人體PBPK模型的構(gòu)建，模擬人體內(nèi)的藥物組織分布；人體CL參數(shù)值的預(yù)測(cè)主要有兩種方法，一是基于人肝細(xì)胞的內(nèi)在清除率的直接比放而獲得人體肝臟清除率，二是基于大鼠游離藥物腎清除率并通過大鼠和人的腎小球?yàn)V過率的比值比放而獲得人體腎臟清除率。通過上述方法建立的PBPK模型能較好地預(yù)測(cè)人體內(nèi)藥物的藥時(shí)曲線。

除了可應(yīng)用于小分子藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)之外，PBPK模型也能被用于表征單克隆抗體的PK行為，并探討免疫球蛋白G（IgG）與保護(hù)性新生的Fc受體（FcRn）結(jié)合對(duì)其體內(nèi)處置的影響。Davda等[8]就建立了這樣一個(gè)PBPK模型，以描述和預(yù)測(cè)Pancarcinoma單克隆抗體CC49的體內(nèi)處置過程以及IgG與FcRn結(jié)合對(duì)單克隆抗體體內(nèi)處置的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該模型利用單克隆抗體在小鼠體內(nèi)的分布數(shù)據(jù)，經(jīng)生理比放，可預(yù)測(cè)人體內(nèi)抗體的組織分布，并最終較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)該單克隆抗體在人體內(nèi)的處置和腫瘤攝取。

2.2 PD模型

迄今為止，盡管PD建模并不是一個(gè)新領(lǐng)域，但類似的利用基于生物學(xué)的方法來描述劑量和觀測(cè)效應(yīng)間的關(guān)系中效應(yīng)部分的例子并不多[3]。描述PK和PD效應(yīng)時(shí)程關(guān)系的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵言?0年前被開發(fā)出來(Levy, Clin Pharmacol Ther, 1966年)，并在之后被不同的藥物所驗(yàn)證，如神經(jīng)肌肉阻滯劑d-筒箭毒堿（Gibaldi等, Anesthesiology, 1972年）、抗凝血藥華法林(Nagashima等, Clin Pharmacol Ther, 1969年)以及β-腎上腺素受體阻滯劑阿普洛爾。在基于經(jīng)驗(yàn)的PD模型中，限速步驟是一個(gè)核心概念，它被定義為速率最慢的過程。在建模過程中，需要首先識(shí)別限速步驟，再建立相應(yīng)的模型。

2.2.1 效應(yīng)與血藥濃度的直接關(guān)系

如果限速步驟發(fā)生在藥物在體循環(huán)的暴露環(huán)節(jié)，則血藥濃度（Ct）可直接用來預(yù)測(cè)在任意時(shí)間的效應(yīng)（Et），如公式（1）中Sigmoidal Emax模型（Holford等, Clin Pharmacokinet, 1981年）所示：

其中，Emax為藥物可獲得的最大效應(yīng)；C50為產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的血藥濃度；γ為陡度系數(shù)，反映效應(yīng)與血藥濃度關(guān)系曲線的陡度。由于Ct是一個(gè)隨時(shí)間變化而變化的輸入項(xiàng)，因此時(shí)間變量已隱含在公式（1）中。

Sigmoidal Emax模型具有很強(qiáng)的靈活性，因此適用于以下不同情況：1）如果γ=1，模型成為最簡(jiǎn)單的Emax模型，而當(dāng)γ=1，且Ct＜＜ C50時(shí)，模型進(jìn)一步簡(jiǎn)化為線性模型；2）雖然公式（1）預(yù)測(cè)的是當(dāng)Ct=0時(shí)Et=0以及Ct＞0時(shí)Et＞0的情況，但其經(jīng)簡(jiǎn)單地修改后，也可用于預(yù)測(cè)Ct=0時(shí)Et＞0以及有本底效應(yīng)或效應(yīng)減少的情況。此外，兩種或多種藥物間效應(yīng)水平的競(jìng)爭(zhēng)性及非競(jìng)爭(zhēng)性相互作用亦可由公式（1）的衍生形式進(jìn)行描述和預(yù)測(cè)（Mandema等, Clin Pharmacol Ther, 1992年）。

當(dāng)Sigmoidal Emax模型假設(shè)是激動(dòng)劑的受體占據(jù)模型時(shí)，其也可被理解為機(jī)制性模型，此時(shí)，C50為穩(wěn)態(tài)時(shí)藥物-受體相互作用的解離常數(shù)，γ為一分子受體結(jié)合的藥物分子數(shù)目。

最后需要指出的是，本底響應(yīng)也可能隨時(shí)間發(fā)生變化，因此，為了更好的預(yù)測(cè)效應(yīng)，這種本底隨時(shí)間的變化也應(yīng)該通過模型做出合理的描述。本底變化的機(jī)制不盡相同，大致可分為生理性的和病理生理性的。脈搏和生理節(jié)律就是典型的例子，目前已能利用周期方程對(duì)這類問題作出較好的預(yù)測(cè)[9-10]（又見：Hempel等, Clin Pharmacol Ther, 1998年）。總的來說，病人的本底響應(yīng)會(huì)隨著疾病進(jìn)程而不斷變化。阿爾茨海默病和帕金森病中認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力的持續(xù)性退化已能被簡(jiǎn)單的線性模型所描述：其中，slope為控制E0增長(zhǎng)的速率。

2.2.2 效應(yīng)與血藥濃度的間接關(guān)系

通常，藥物的效應(yīng)相對(duì)于藥物的血漿暴露會(huì)有一定的延遲或提前，因此不能直接利用血藥濃度預(yù)測(cè)效應(yīng)的經(jīng)時(shí)過程。圖3展示了血藥濃度不能與效應(yīng)直接關(guān)聯(lián)的情況[3]，滯后環(huán)提示單一血藥濃度可對(duì)應(yīng)兩個(gè)效應(yīng)水平，而導(dǎo)致滯后環(huán)產(chǎn)生的原因有很多，其中部分原因可通過合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來判別，如活性代謝產(chǎn)物的生成（Mandema等, J Pharmacol Exp Ther, 1992年）以及非線性藥動(dòng)學(xué)的存在（Pedraz等, J Pharm Sci, 1992年）；但有些原因，即使通過合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，仍難以判斷，如藥物分布至靶點(diǎn)的延遲（Sheiner等, Clin Pharmacol Ther, 1979年）、通過間接機(jī)制產(chǎn)生活性（Dayneka等, J Pharmacokinet Biopharm, 1993年）、受體激活延長(zhǎng)[11]、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[12]及耐受現(xiàn)象等。

圖3 依據(jù)藥物效應(yīng)改變趨勢(shì)（下圖）而產(chǎn)生的兩種滯后環(huán)曲線（上圖）Figure 3 Two types of hysteresis loops (upper panels) depending on the direction of drug effects (lower panels)

這里選取藥物分布至靶點(diǎn)的延遲這一情況為例，闡述間接效應(yīng)模型的方程建立，如公式3、4所示：其中Ce為效應(yīng)室藥物濃度，ke0為藥物從中央室向外周室的遷移速率常數(shù)，Et為任意時(shí)間的藥物效應(yīng)，Emax為最大效應(yīng)，C50為產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)效應(yīng)室藥物濃度。該模型假設(shè)效應(yīng)室分布的藥物量顯著小于中央室，可忽略不計(jì)，因此忽略藥物從效應(yīng)室向中央室的轉(zhuǎn)移。

以Jusko及其合作者的研究為例，應(yīng)用于預(yù)測(cè)皮質(zhì)類甾醇作用的翻轉(zhuǎn)模型，最初也被稱作“間接響應(yīng)模型”，其建模最主要的目的是用于描述（和預(yù)測(cè)）易通過實(shí)驗(yàn)測(cè)量到的藥物或毒物可能作用的生理穩(wěn)態(tài)過程。另外，這類模型也適用于描述混合安慰劑效應(yīng)和生物系統(tǒng)的時(shí)間依賴性，如被測(cè)量的生物標(biāo)記物的晝夜節(jié)律性等[12]（又見：Dayneka等, J Pharmacokinet Biopharm, 1993年）。

2.2.3 耐受模型

耐受的產(chǎn)生代表了血漿中藥物濃度的時(shí)程不能直接地描述響應(yīng)的另一種情況。對(duì)耐受現(xiàn)象（例如一個(gè)特定藥物連續(xù)重復(fù)給藥后響應(yīng)的降低）建模，在過去已得到相當(dāng)?shù)闹匾?。一些基于不同?jīng)驗(yàn)假定的模型已被提出，如假定的起拮抗作用的代謝物的存在（Porchet等, J Pharmacol Exp Ther, 1988年），或者是與前期響應(yīng)的混合（ Movin-Osswald等, J Pharmacol Exp Ther, 1995年）。這些模型在不需要知道潛在機(jī)制的情況下，能充分描述耐受的強(qiáng)度和起止。此外，也有研究表明，在不同實(shí)驗(yàn)條件下，可使用的多個(gè)耐受模型間的預(yù)測(cè)并沒有差別（Fattinger等, J Pharmacol Exp Ther, 1997年; Gardmark等, Clin Pharmacokinet, 1999年）。

2.2.4 系統(tǒng)生物學(xué)模型

PKPD建模已經(jīng)由描述性模型（例如Emax模型）發(fā)展成為可以應(yīng)用到藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)各個(gè)階段的機(jī)制性模型，基于機(jī)制的PKPD模型與經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮^(qū)別在于其包含了對(duì)藥物與機(jī)體相互作用機(jī)制的描述。因此，基于機(jī)制的PKPD模型更適于外推和預(yù)測(cè)。在藥物篩選中，除了使用體外數(shù)據(jù)去檢驗(yàn)藥物效應(yīng)的機(jī)制，機(jī)制性的PKPD研究可提供對(duì)體內(nèi)藥物暴露和響應(yīng)的關(guān)系的基本理解，這對(duì)于藥物臨床效果和人體給藥方案的估算是必要的[13]。

系統(tǒng)生物學(xué)建模旨在開發(fā)一種整體的基于數(shù)學(xué)的方法來描述生物有機(jī)體的功能，這包括從基因和細(xì)胞水平到細(xì)胞間的通信以及組織、功能單位和器官的控制，最終到有機(jī)體的整體調(diào)節(jié)及其對(duì)外部刺激的響應(yīng)。系統(tǒng)生物學(xué)模型研究是通過對(duì)一個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行的全盤的、外在的分析，從而預(yù)測(cè)其對(duì)給定的擾動(dòng)（如藥物的治療）的響應(yīng)行為[14]。系統(tǒng)生物學(xué)模型應(yīng)用于對(duì)患者人群中具體病人個(gè)體響應(yīng)的考量，其中涵蓋了與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路分析有關(guān)的方方面面。本質(zhì)上，生物學(xué)是一個(gè)集成的系統(tǒng)，系統(tǒng)的行為不能簡(jiǎn)單地理解為對(duì)其不同部分的研究之和。因此，系統(tǒng)生物學(xué)模型通常應(yīng)用過程工程學(xué)的原理進(jìn)行開發(fā)，同時(shí)要求生物學(xué)試驗(yàn)與數(shù)學(xué)模擬計(jì)算緊密地相互配合。

系統(tǒng)生物學(xué)建模通常有兩種方法——計(jì)算機(jī)模擬和多變量數(shù)據(jù)分析。計(jì)算機(jī)模擬旨在建立系統(tǒng)生物學(xué)的計(jì)算機(jī)模型[15]，這類模型是通過建模的迭代過程和試驗(yàn)的驗(yàn)證來建立的，而一旦建模完成，它將不僅僅被用于預(yù)測(cè)一個(gè)系統(tǒng)在給定擾動(dòng)下的響應(yīng)行為，且可用于預(yù)測(cè)是哪些組成部分驅(qū)動(dòng)了這一行為以及它們對(duì)輸出的相對(duì)貢獻(xiàn)。然而，與其他建模策略相同，這一方法需要系統(tǒng)的定量資料，正因?yàn)槿绱?，其建模受到?shù)據(jù)可用性的限制，模型的好壞取決于用于建模的數(shù)據(jù)質(zhì)量。

相對(duì)而言，對(duì)大量的多變量數(shù)據(jù)集（例如“組學(xué)”數(shù)據(jù)集）的分析，可以在不需要理解潛在重要機(jī)制或系統(tǒng)體系結(jié)構(gòu)的情況下，用于預(yù)測(cè)系統(tǒng)的行為。雖然這一方法是否是“真的”系統(tǒng)生物學(xué)還是一個(gè)假設(shè)，但是由于使用了提取出的生物學(xué)元數(shù)據(jù)，以鑒別重要的潛在生物學(xué)機(jī)制或組成部分，從而去預(yù)測(cè)系統(tǒng)的行為，使得這一方法得以和對(duì)大數(shù)據(jù)集的簡(jiǎn)單統(tǒng)計(jì)分析區(qū)別開來。實(shí)際上，對(duì)大量多變量數(shù)據(jù)集的應(yīng)用正成為系統(tǒng)生物學(xué)方法的核心組成部分[16]，表明以上兩種方法正開始融合。

2.2.4.1 “自下而上”的計(jì)算機(jī)模擬建模 “自下而上”的計(jì)算機(jī)模擬建模是從各個(gè)組成部分（如細(xì)胞內(nèi)通路的構(gòu)建）來建立系統(tǒng)生物學(xué)模型。這類模型已被成功開發(fā)并應(yīng)用于預(yù)測(cè)生物學(xué)行為[17-18]，但由于對(duì)相關(guān)的生物學(xué)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)（或者說對(duì)哪些才是相關(guān)的生物學(xué)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)）的局限性，其在毒理學(xué)方面的應(yīng)用受到限制?？偟膩碚f，這類“自下而上”的建模方法只能應(yīng)用于小的并且被很好地定義了的系統(tǒng)和問題，而要用于大規(guī)模的系統(tǒng)和問題，則仍是一個(gè)巨大的工程。

對(duì)臨床工作者來說，使用華法林治療，可能是一項(xiàng)較為艱難的任務(wù)。以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）來測(cè)量的華法林治療指數(shù)非常狹窄，當(dāng)華法林治療劑量超過這狹窄的限度時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果，如劑量過高或過低，可分別引發(fā)出血障礙和血栓形成。而主要難題在于，因?yàn)橛卸鄠€(gè)因素（如基因多態(tài)性、環(huán)境等）影響著華法林的動(dòng)力學(xué)和效應(yīng)，在群體水平上，劑量既不與華法林濃度直接相關(guān)，又不與臨床響應(yīng)直接相關(guān)。Wajima等[19]建立了基于機(jī)制的人體凝血網(wǎng)絡(luò)模型，該模型不僅包含了各凝血因子的依次激活過程，還包含了因子間的正負(fù)反饋和前饋?zhàn)饔?，能?zhǔn)確描述各凝血因子在啟動(dòng)凝血反應(yīng)時(shí)的體內(nèi)經(jīng)時(shí)過程，同時(shí)模擬了凝血酶原時(shí)間的體外測(cè)定，最終可預(yù)測(cè)華法林效應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)INR值。Lu等[20]在該凝血網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)模型基礎(chǔ)之上，通過體外推體內(nèi)等方法整合了參與華法林代謝及維生素K代謝的關(guān)鍵酶CYP2C9和VCORK1的基因多態(tài)性數(shù)據(jù)，較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了197例漢族心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)病人使用華法林的維持劑量，并進(jìn)一步利用該機(jī)制性模型預(yù)測(cè)了不同CYP2C9和VCORK1基因型組合下的華法林劑量范圍，為華法林的臨床個(gè)體化用藥提供了重要依據(jù)。

2.2.4.2 “自上而下”的計(jì)算機(jī)模擬建模 “自上而下”的計(jì)算機(jī)模擬建模則是將系統(tǒng)（或系統(tǒng)的組成部分）看作一個(gè)“黑箱”，其行為被描述為輸入和輸出之間的數(shù)學(xué)關(guān)系。因此，“黑箱”的分子細(xì)節(jié)不是必需的，進(jìn)而這類模型可以容忍對(duì)于分子細(xì)節(jié)信息的缺失?！白陨隙隆钡哪Ｐ涂梢杂脕砻枋錾韺W(xué)事件以及患者人群中的典型患者，因此在毒理學(xué)預(yù)測(cè)中可能會(huì)有更大的適用性。這類“自上而下”的建模方法正是Entelos公司通過與美國(guó)FDA的合作研發(fā)協(xié)議來開發(fā)其肝臟模型時(shí)所采用的方法。盡管這類模型不要求分子細(xì)節(jié)信息，但還是需要依賴于充分?jǐn)?shù)據(jù)的可獲得性，以實(shí)現(xiàn)“黑箱”輸入輸出的定量描述。

2.2.4.3 多變量建模 對(duì)毒理學(xué)的大量多變量數(shù)據(jù)集進(jìn)行建模，已成為一種成功應(yīng)用多年的方法[21]。對(duì)生物學(xué)“元信息”的包含和整合，而不是對(duì)有差別的特征進(jìn)行單純的統(tǒng)計(jì)分析，是將這類數(shù)據(jù)集的分析方法定義為系統(tǒng)生物學(xué)的原因。在最近幾年中，語(yǔ)義互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)[如利用類似Ingenuity Pathway Analysis (IPA)和MetaTox的工具]的發(fā)展對(duì)這類數(shù)據(jù)集的系統(tǒng)分析尤為重要。迄今為止，大部分這類系統(tǒng)（如IPA）已被開發(fā)用于轉(zhuǎn)錄過程信息和基因列表的分析。這類系統(tǒng)并不能有效獲取諸如病理學(xué)或臨床化學(xué)變化的信息，故限制了其在毒理學(xué)上的應(yīng)用。但這類方法的優(yōu)點(diǎn)在于其不需要預(yù)先了解哪些機(jī)制是重要的，鑒于許多藥物的主要機(jī)制通常難以被描述，因此對(duì)毒理學(xué)來說，這很可能是最適用的一種建模分析方法[22]。

綜上所述，可以得出這樣的結(jié)論，利用基于機(jī)制的模型去描述與藥物或異物相關(guān)的生理學(xué)、病理學(xué)以及藥理學(xué)過程的潛在機(jī)制，使得我們可以：1）檢驗(yàn)假說是否與實(shí)際情況一致并分析系統(tǒng)對(duì)參數(shù)變化的敏感性；2）了解無法通過實(shí)驗(yàn)直接獲取的作用過程；3）將先驗(yàn)知識(shí)應(yīng)用于新數(shù)據(jù)的分析；4）在后續(xù)研究中將不斷豐富的信息隨時(shí)納入模型，以增加其綜合性和適用范圍；5）預(yù)測(cè)以前沒有研究過的條件下的系統(tǒng)行為。

3 生理藥動(dòng)-藥效學(xué)模型的應(yīng)用

3.1 用于抗腫瘤藥物的臨床前研究

在過去的20年中，PKPD和建模與仿真（modeling and simulation，M&S）在藥物開發(fā)中的應(yīng)用已經(jīng)涵蓋了從房室PK模型到PBPK模型、從實(shí)驗(yàn)性的Emax類模型到機(jī)制性PKPD模型以及從疾病進(jìn)程模型到直接作用于臨床試驗(yàn)施行的“drop-out”模型的方方面面。近年來，PKPD和M&S在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的價(jià)值已逐步得到廣泛認(rèn)可。美國(guó)FDA在2004年提出了關(guān)于“改革或停滯：通向醫(yī)藥產(chǎn)品的關(guān)鍵路徑上的挑戰(zhàn)和機(jī)遇”的幾條舉措，并強(qiáng)調(diào)了在藥物開發(fā)中通過藥物-統(tǒng)計(jì)模型整合PKPD信息及其對(duì)決策的潛在影響的重要性。出于對(duì)這些舉措的回應(yīng)，已有越來越多的有關(guān)PKPD和M&S的研究論文發(fā)表，標(biāo)志著PKPD和M&S已越來越多地在藥物開發(fā)中被應(yīng)用。

SM-406是促凋亡因子Smac（Second mitochondria derived activator of caspases，第二線粒體源半胱天冬氨酸蛋白酶激活因子）的類似物，是基于Smac的晶體結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)，已被證實(shí)具有強(qiáng)效選擇性凋亡抑制蛋白（IAP）拮抗劑活性，目前正處于Ⅰ期臨床研究階段。臨床前的PBPK/PD研究不僅有助于了解新化合物/候選藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)（特別是腫瘤靶組織的藥物分布）和效應(yīng)，還可通過PBPK模型對(duì)藥動(dòng)學(xué)和效應(yīng)做進(jìn)一步機(jī)制性分析，且動(dòng)物的PBPK模型也可通過種屬間比放的方法外推至人。Zhang等[23]首先建立了荷瘤小鼠體內(nèi)SM-406全組織PBPK模型，其中假設(shè)肺、心、腎、腸、肝和脾為血流灌注限速模型，腫瘤組織為通透性限速模型，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了腫瘤組織中藥物的暴露水平；腫瘤組織中的藥物濃度進(jìn)而與一個(gè)簡(jiǎn)單的描述凋亡通路的PD模型相關(guān)聯(lián)，連接點(diǎn)即為藥物的作用靶點(diǎn)IAP蛋白；最終建立的模型可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤相關(guān)蛋白和腫瘤體積的經(jīng)時(shí)過程。提示，建立好的模型，可進(jìn)一步用于預(yù)測(cè)腫瘤中的藥物有效暴露量，以指導(dǎo)臨床中劑量的設(shè)定或有效血藥濃度的預(yù)測(cè)。

3.2 用于香豆素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

香豆素（1，2-苯并吡喃酮）是食物和香水及其他化妝品中常用的天然產(chǎn)物，然而存在于許多物種中的香豆素具有肝毒性，因此有必要去評(píng)價(jià)食品和化妝品中香豆素含量水平對(duì)于肝毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。盡管香豆素在人血漿和尿液中的動(dòng)力學(xué)已被很好地研究過，同時(shí)其主要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)也已見報(bào)道（Ritschel等, Int J Clin Pharmacol Biopharm, 1979年; Ritschel等, Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1988年），但其靶器官毒性的動(dòng)力學(xué)信息仍未見報(bào)道。

Kapitulnik 等[1]建立PBPK模型的主要目的即為預(yù)測(cè)香豆素在肝臟中暴露水平的經(jīng)時(shí)過程，該模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)口服或經(jīng)皮給予日劑量為0.1 mg·kg-1時(shí)香豆素靶器官濃度-時(shí)間曲線。模擬結(jié)果表明，在血漿暴露水平相同的情況下，以口服方式給藥后肝臟的Cmax比經(jīng)皮給藥方式更高，而AUC只取決于藥物吸收的比例而非給藥方式。此外，通過將不同給藥方式下的Cmax和AUC值與相應(yīng)給藥方式下的大鼠LOAEL（lowest observed adverse effect level）值比對(duì)發(fā)現(xiàn)，香豆素的肝臟毒性主要取決于Cmax而非AUC，這表明，香豆素的肝毒性與其肝臟濃度高于臨界水平有關(guān)，而與其在肝臟中的AUC無關(guān)?？梢?，該研究利用PBPK模型與毒性作用模式相結(jié)合而對(duì)藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要成果在于，明確了香豆素在肝臟中的最大濃度是其肝毒性評(píng)價(jià)的定量指標(biāo)。

3.3 用于毒理學(xué)研究

毒理學(xué)是PBPK模型的最早應(yīng)用領(lǐng)域之一，特別是在環(huán)境及食品科學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。甘草酸是食品行業(yè)中常用的甜味劑，長(zhǎng)期或大劑量使用會(huì)導(dǎo)致高血壓、低血鉀、水鈉潴留等癥狀以及假性醛固酮增多癥，嚴(yán)重時(shí)甚至致死，其不良反應(yīng)靶點(diǎn)為腎臟11β-羥基類固醇脫氫酶2（11β-hydroxysteroiddehydrogenase 2，11β-HSD 2），而甘草酸代謝產(chǎn)物甘草次酸（glycyrrhetic acid, GA）對(duì)該酶有較強(qiáng)抑制作用。Ploeger等[24-26]相繼建立了大鼠及人體GA的PBPK模型，成功預(yù)測(cè)了大鼠和人體中GA的血藥濃度，并通過血藥濃度將PBPK模型與描述效應(yīng)的Imax模型相關(guān)聯(lián)，最終預(yù)測(cè)了甘草酸不良反應(yīng)生物標(biāo)記物——尿液氫化可的松/可的松比值。Xu等[27]在此研究基礎(chǔ)上，利用從大鼠向人體的比放，進(jìn)一步建立了可用來預(yù)測(cè)靶器官腎臟中GA暴露水平的PBPK模型，并通過人體腎臟GA暴露水平將PBPK模型與基于甘草酸作用機(jī)制的腎臟11β-HSD 2相關(guān)腎素-血管緊張素-醛固酮-體液電解質(zhì)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)模型相關(guān)聯(lián)，不僅預(yù)測(cè)了尿液氫化可的松/可的松比值，還預(yù)測(cè)了甘草酸不良反應(yīng)終點(diǎn)指標(biāo)——血漿醛固酮、血管緊張素Ⅱ、鉀離子和鈉離子水平等。而且，該研究小組還利用此模型分析了導(dǎo)致甘草酸不良反應(yīng)的敏感因素，并反推人群中甘草酸作為食品添加劑的安全劑量。值得一提的是，該研究小組建立的PD模型部分即為一個(gè)機(jī)制性的局部系統(tǒng)生物學(xué)模型，因此可用于預(yù)測(cè)效應(yīng)全過程的關(guān)鍵指標(biāo)，從而可根據(jù)臨床上相應(yīng)指標(biāo)的正常范圍，實(shí)現(xiàn)對(duì)食品添加劑安全劑量的預(yù)測(cè)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

本文介紹了以PBPK/PD模型為主的數(shù)學(xué)建模方法、意義及應(yīng)用，揭示了建模與模擬在藥物研發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的重要作用。隨著對(duì)藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐漸加深，越來越多的藥效影響因素被發(fā)現(xiàn)和關(guān)注，基于機(jī)制的PBPK/PD模型在藥物研發(fā)中的應(yīng)用也越來越受到重視，其優(yōu)勢(shì)越來越明顯。而實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段（如重組酶、單一表達(dá)某轉(zhuǎn)運(yùn)體的膜囊泡、代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的絕對(duì)定量等）的不斷革新，藥物與機(jī)體的相互作用機(jī)制的逐漸明確，無疑為機(jī)制性模型的建立提供了重要的理論和數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

基于機(jī)制的PBPK/PD模型的最大優(yōu)勢(shì)在于：1）具有外推性；2）具有對(duì)新的影響因素的簡(jiǎn)單納入能力；3）根據(jù)效應(yīng)指標(biāo)的正常范圍確定藥物的治療窗，即劑量與效應(yīng)的雙向預(yù)測(cè)。有了全面系統(tǒng)的建模理念之后，根據(jù)已有信息和建模需求，可以針對(duì)缺乏的信息進(jìn)行少量的實(shí)驗(yàn)，補(bǔ)足信息短板。這方面的工作需要對(duì)有效信息進(jìn)行全面的收集和系統(tǒng)的分析，而有效信息進(jìn)一步深入發(fā)掘的空間很大。需要指出的是，解決問題首選的永遠(yuǎn)是相對(duì)簡(jiǎn)單的模型：從劑量-效應(yīng)關(guān)系到基于機(jī)制的PBPK/PD模型的建立，其間必定伴隨著藥物相關(guān)信息不斷豐富及需要解決的問題逐漸深入的過程。因此，當(dāng)我們擁有的知識(shí)越來越多、發(fā)現(xiàn)的問題越來越復(fù)雜時(shí)，基于機(jī)制的模型為我們提供了一個(gè)整合藥化、藥理、藥劑、藥代動(dòng)力學(xué)等各學(xué)科知識(shí)的方法，從系統(tǒng)的層次來解決復(fù)雜問題。

經(jīng)過驗(yàn)證的PBPK/PD模型即相當(dāng)于一個(gè)虛擬的生物體，既可以表現(xiàn)藥物對(duì)生物體的作用（效應(yīng)和毒性）也可以表現(xiàn)生物體對(duì)藥物的作用（ADME）。在虛擬的生物體中可以改變各種影響因素，預(yù)測(cè)輸出結(jié)果，以達(dá)到減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的消耗量、規(guī)避人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)等目的，并且為后續(xù)的人體試驗(yàn)指明方向。而且，PBPK模型與系統(tǒng)生物學(xué)的結(jié)合將會(huì)使這種基于機(jī)制的模型具有更廣闊的應(yīng)用前景。

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Recent Research Advances in Mechanistic Physiologically Based Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models

XU Ruijuan1,2, YANG Jinbo3, YANG Jin1
( 1. Center of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Department of Pharmacy, The affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China; 3. Center For Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China)

Physiologically based pharmacokinetic-pharmacodynamic (PBPK/PD) models can be used to predict absorption, distribution, metabolism, excretion and further physicological and biological effect of drugs in vivo by characterizing the biological process. On the basis of physicology and biology, these models are developed by a modeling method usually described as “bottom-up”, using mathematic methods to describe accurately the physiological process and the mechanism of action of drugs. The pharmacodynamic models can be further divided into empirical-based and mechanism-based models, both of which can be linked with the mechanistic PBPK model further to predict disposition and effect of drugs in vivo. The advantages of mechanistic PBPK/PD models are as follows: able to be used in extrapolation, able to include new factors and able to predict scenarios in new situation never experienced before. With more and more innovative experimental techniques and knowledge of the mechanisms of action of drugs, PBPK/PD models have been successfully applied in the drug research and development and risk assessment. The construction strategy and classification of PBPK/PD models as well as their application in the drug research and development and risk assessment were reviewed.

physiologically based pharmacokinetic model; pharmacodynamic model; systems biology; mechanism-based model; drug research and development; risk assessment

R965

A

1001-5094（2014）11-0801-08

接受日期：2014-10-17

*通訊作者：楊勁，副教授；

研究方向：藥物代謝動(dòng)力學(xué)；

Tel：025-83271386； E-mail：yjcpu@yahoo.com