治療2型糖尿病的新藥坎格列凈

石衛(wèi)峰，朱玲琦，歸 成，劉皋林#（.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 00080；.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 00065）

由強(qiáng)生公司開發(fā)的坎格列凈（Canagliflozin，InvokanaTM）是一種新型的抗糖尿病藥物，于2013年3月29日被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市?？哺窳袃羰堑谝粋€(gè)被美國(guó)FDA獲準(zhǔn)上市用于治療2型糖尿病的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium-glucose co-transporter-2，SGLT2）抑制劑。該藥可抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖的排泄，從而降低血糖，可減輕患者體質(zhì)量，低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較小。其化學(xué)名稱為（1S）-1，5-脫氫-1-C-[3-[[5-（4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，結(jié)構(gòu)式見圖1，分子式和分子質(zhì)量分別為C24H25FO5S和444.52。

1 作用機(jī)制[1-3]

圖1 坎格列凈化學(xué)結(jié)構(gòu)式

腎功能正常的成人每日可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)約180g 的葡萄糖，當(dāng)血糖＜10mmol/L（180mg/dl）時(shí)，所有濾過(guò)的葡萄糖均被重吸收，這個(gè)血糖值被定義為腎糖閥（Renal threshold for glucose，RTG）。葡萄糖在腎小管被重吸收的過(guò)程需要鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose co-transporter，SGLTs）的參與。體內(nèi)存在多種SGLTs，其中SGLT2是一種低親和力、高容量的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，特異表達(dá)于腎小管近曲小管細(xì)胞刷狀緣近S1段，介導(dǎo)重吸收濾過(guò)的90%的葡萄糖。SGLT1主要表達(dá)于小腸刷狀緣和腎臟近曲小管的S3段，介導(dǎo)胃腸道內(nèi)葡萄糖的重吸收，并負(fù)責(zé)腎臟內(nèi)10%的葡萄糖重吸收?？哺窳袃暨x擇性地強(qiáng)效抑制SGLT2，阻滯近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，降低RTG，增加尿葡萄糖的排泄（Urinary glucose excretion，UGE），從而降低血糖。本品推薦劑量為每日100mg 口服，在肌酐清除率＞60ml/min的患者中，劑量可增加至每日300mg。

2 藥效學(xué)

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究考察了坎格列凈在健康志愿者中的藥效學(xué)特點(diǎn)[4]。63名健康志愿者隨機(jī)分組后分別口服坎格列凈單劑10、30、100、200、400、600、400mg，每日2次，或口服安慰劑，共給藥8d。給藥后24h內(nèi)UGE（UGE0-24h）呈現(xiàn)藥物劑量依賴性，藥物劑量＞200mg的各組平均UGE0-24h最高可達(dá)70g；RTG同樣呈現(xiàn)劑量依賴性，在劑量≥100mg的各組，估算的24h平均RTG降至75mg/dl，最低可至60mg/dl。

另一項(xiàng)研究對(duì)坎格列凈在糖尿病受試者中的藥效學(xué)特征（RTG、UGE0-24h和24h平均血糖MPG0-24h）進(jìn)行了考察[5]。36名糖尿病受試者按1∶1∶1∶1隨機(jī)分組，分別每日口服坎格列凈50、100、300mg和安慰劑，共給藥7d。結(jié)果顯示，坎格列凈各組第1天的24h 平均RTG 較基線水平分別下降106.0、131.3、140.4mg/dl，第7天的24h 平均RTG 較基線水平分別下降119.7、145.6、150.3mg/dl?？哺窳袃舾鹘M給藥第1天UGE0-24h較基線分別增加63.0、98.2、113.1g，第7天UGE0-24h較基線分別增加79.6、98.6、94.8g。坎格列凈各組第1天的MPG0-24h較基線水平分別下降35.9、36.1、42.8mg/dl，第7天的MPG0-24h較基線水平分別下降42.2、48.7、57.3mg/dl。

3 藥動(dòng)學(xué)[5-6]

本品的藥動(dòng)學(xué)特征在健康受試者和2型糖尿病患者中類似?？哺窳袃艨诜罂焖傥眨_(dá)到最大血漿藥物濃度的時(shí)間tmax在1～2h，口服絕對(duì)生物利用度約為65%，血漿終末半衰期為14～16h，且與劑量無(wú)關(guān)。本品蛋白結(jié)合率為99%，主要與白蛋白結(jié)合，蛋白結(jié)合率與本品的血藥濃度無(wú)關(guān)。O-葡萄糖苷酸化是本品主要的代謝消除途徑，藥物主要經(jīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A9（UGT1A9）和尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2B4（UGT2B4）代謝為無(wú)活性的代謝物（M5和M7），較小部分（約7%）經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（CYP）3A4代謝。健康者單劑口服14C 標(biāo)記的坎格列凈，有41.5%和10.2%的藥物分別以原型和代謝物形式經(jīng)糞便排泄，約33%經(jīng)尿排泄，其中30.5%為O-葡萄糖苷酸化代謝物。高脂食物與本品同時(shí)服用，不影響本品的藥動(dòng)學(xué)，但有可能延緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收而降低餐后血糖，因此推薦餐前服用。

腎功能不全對(duì)坎格列凈的最大血藥濃度沒(méi)有影響。合并輕度、中度和重度腎功能不全的受試者的血漿藥-時(shí)曲線下面積（AUC）較腎功能正常受試者分別高15%、29%和53%。這種血漿AUC 的增加被認(rèn)為沒(méi)有臨床意義，本品的藥效隨著患者腎功能不全程度的加重而下降。

輕度和中度肝功能不全的受試者單次口服坎格列凈300 mg，兩組cmax分別是肝功能正常者的107%和96%，AUC 分別是肝功能正常者的110%和111%，這些差別無(wú)臨床意義。對(duì)重度肝功能不全的患者方面沒(méi)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

因此，對(duì)于輕度腎功能不全和輕、中度肝功能不全的患者不必調(diào)整藥物劑量，中度腎功能不全的患者本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每日100mg，對(duì)于重度肝、腎功能不全的患者不推薦使用本品。

4 臨床療效

4.1 單藥治療

一項(xiàng)為期26周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，對(duì)坎格列凈在2型糖尿病受試者中的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估[7]。584例既往采用飲食和運(yùn)動(dòng)治療但血糖控制不佳的2型糖尿病受試者，其平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為8.0%，被隨機(jī)分為3組，分別每日服用坎格列凈100、300mg 和安慰劑。治療26周后，各組的HbA1c 分別較基線降低0.77%、1.03%和增加0.14%，各組達(dá)到HbA1c＜7.0%的比例分別為44.5%、62.4%和20.6%，坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異；各組的空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)BG）分別較基線降低1.9、1.5mmol/L 和增加0.5mmol/L，各組餐后2h 血糖（2-h PPG）分別較基線降低2.4、3.3mmol/L 和增加0.3mmol/L，各組的體質(zhì)量分別較基線降低2.8%（2.5kg）、3.9%（3.4kg）和0.6%（0.5kg），坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異。與安慰劑比較，坎格列凈100mg和300mg組分別可顯著降低收縮壓3.7、5.4mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa）。

一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，考察了不同劑量的坎格列凈在日本2型糖尿病受試者中的有效性和安全性[8]。受試者年齡在20～80歲，診斷為2型糖尿病超過(guò)3個(gè)月，平均HbA1c 為8.09%。383例既往采用飲食和運(yùn)動(dòng)治療的2型糖尿病受試者被隨機(jī)分為5組，分別每日服用坎格列凈50、100、200、300mg 和安慰劑。治療12周后，各組的HbA1c 分別較基線降低0.61%、0.80%、0.79%、0.88%和增加0.14%，坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異；各組的FBG 分別較基線降低1.37、1.84、2.01、2.13、0.17mmol/L，各組2-h PPG分別較基線降低2.37、2.61、2.70、2.74、0.61mmol/L，各組的體質(zhì)量分別較基線降低1.98、2.51、2.39、3.19、0.78kg，各組的尿糖/尿肌酐（g/g）比值較基線分別增加33.9、45.1、55.5、60.6、0.03，坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異。

4.2 聯(lián)合治療

4.2.1 與二甲雙胍聯(lián)合。一項(xiàng)為期12周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究評(píng)估了不同劑量坎格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效[9]。451例既往接受二甲雙胍（≥1500 mg/d）治療、血糖控制不佳的2型糖尿病受試者，平均年齡52.9歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為31.5kg/m2，隨機(jī)分為7組，各組的基線HbA1c 在7.6%～8.0%之間。各組分別在二甲雙胍基礎(chǔ)上加服坎格列凈每日50、100、200、300、600mg（300mg，每日2次），西格列汀每日100mg 或安慰劑。12周后，各組的HbA1c 分別平均下降0.79%、0.76%、0.70%、0.92%、0.95%、0.74%和0.22%，坎格列凈各組FBG 的下降幅度在0.9～1.5 mmol/L，坎格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異，西格列汀可降低FBG 0.7mmol/L；各組的體質(zhì)量分別較基線平均降低2.3%、2.6%、2.7%、3.4%、3.4%、0.6%和1.1%，體質(zhì)量下降至少5%的比例分別是16%、12%、22%、21%、32%、6%和5%，各組的尿糖/尿肌酐（mg/mg）比值較基線分別增加35.4、51.5、50.5、49.4、61.6、－1.9和1.9，坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異。

4.2.2 與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合。一項(xiàng)為期52周的臨床試驗(yàn)評(píng)估了坎格列凈與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合治療2型糖尿病的療效和安全性[10]。選擇口服最大或接近最大治療劑量的二甲雙胍和磺脲類降糖藥的2型糖尿病患者469例，其平均HbA1c 為8.1%，平均BMI 為33.1kg/m2，糖尿病的平均病程為9.6年，隨機(jī)分為3組，分別在二甲雙胍和磺脲類藥物基礎(chǔ)上加服坎格列凈每日100、300mg 和安慰劑。381名受試者完成了26周的核心治療期，374名受試者接受后26周的延長(zhǎng)治療期，其中310名完成延長(zhǎng)期治療。在52周中安慰劑組的退出率為42.3%，高于坎格列凈組（30.6%和28.3%）。治療26周后，各組的HbA1c分別平均下降0.85%、1.06%、0.13%，F(xiàn)BG的降幅分別為1.0、1.7、－0.2mmol/L，坎格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異，亞組分析顯示基礎(chǔ)HbA1c高的患者較基礎(chǔ)HbA1c 低的患者HbA1c 的下降更多。治療52周后，各組的HbA1c 分別平均下降0.74%、0.96%、－0.01%，F(xiàn)BG 的降幅分別為1.1、1.5、－0.6mmol/L，坎格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異。各組體質(zhì)量較基線分別下降2.2%（2.0kg）、3.2%（3.1kg）和0.9%（1.0kg）。

4.2.3 聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲的比較。一項(xiàng)為期52周的多中心大型臨床試驗(yàn)比較了加用坎格列凈或格列美脲對(duì)單用二甲雙胍血糖控制不滿意的2型糖尿病受試者的療效與安全性[11]。1450名受試者的年齡在18～80歲（平均年齡56.2歲），平均HbA1c 為7.8%，接受穩(wěn)定的二甲雙胍治療（每日≥2g 或每日≥1.5g，如果不能耐受更高劑量）至少10周，按1∶1∶1隨機(jī)分為3組，在繼續(xù)二甲雙胍原有治療劑量基礎(chǔ)上分別加服坎格列凈每日100、300mg和格列美脲（劑量逐步滴定至每日6mg或8mg）。格列美脲組中格列美脲的平均最大劑量為每日5.6 mg，其中82%的患者接受每日4mg或更高的劑量。治療52周后，各組的HbA1c分別下降0.82%、0.93%、0.81%，各組HbA1c降至7.0%或6.5%的比例相似，F(xiàn)BG 的降幅分別為1.35、1.52、1.02mmol/L。有記錄的低血糖發(fā)作的比例，格列美脲組為34%，明顯高于坎格列凈組（5%和6%），坎格列凈組和格列美脲組體質(zhì)量的變化有顯著的差異，坎格列凈100mg和300mg組體質(zhì)量減輕4.2%（3.7kg）和4.7%（4.0kg），而格列美脲組體質(zhì)量增加1.0%（0.7kg）。

4.3 特殊人群

4.3.1 老年人。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)評(píng)估了坎格列凈在老年2型糖尿病患者中的療效和安全性[12]。選擇當(dāng)前降糖方案（口服或注射治療）不能滿意控制血糖的2型糖尿病患者714例，其年齡為55～80歲（平均63.6歲），HbA1c在7.0%～10%，隨機(jī)分為3組，分別在原有治療方案的基礎(chǔ)上加服坎格列凈每日100、300mg和安慰劑。治療26周后，各組的HbA1c分別平均下降0.60%、0.73%和0.03%，坎格列凈各組較安慰劑組有更多的患者達(dá)到HbA1c＜7.0%的目標(biāo)。同時(shí)結(jié)果顯示，坎格列凈可顯著減輕體質(zhì)量，降低FBG 和收縮壓，并可升高高密度脂蛋白膽固醇水平。

4.3.2 合并慢性腎臟疾病。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了坎格列凈在合并慢性腎臟疾病（Chronic kidney disease，CKD）的2型糖尿病患者中的療效和安全性[13]。入選的受試者之前沒(méi)有接受降糖藥治療或接受穩(wěn)定的降糖藥治療超過(guò)8周，年齡≥25歲，HbA1c 在7.0%～10.5%，并且合并CKD 3期[（根據(jù)MDRD公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率在30～50ml/（min·1.73m2）]。269名受試者被隨機(jī)分為3組，分別在原有治療方案的基礎(chǔ)上加服坎格列凈每日100、300mg和安慰劑。治療26周后，各組的HbA1c 分別平均下降0.33%、0.44%和0.03%，各組達(dá)到HbA1c＜7.0%的比例分別是27.3%、32.6%和17.2%?？哺窳袃艚M經(jīng)安慰劑校正，F(xiàn)BG可分別降低0.67、0.85 mmol/L，體質(zhì)量可分別降低1.6%（1.4kg）、1.8%（1.6kg）。

5 安全性[6-7，9-10，12]

坎格列凈具有良好的耐受性和安全性，坎格列凈治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，但女性生殖器霉菌感染、尿路感染和滲透性利尿相關(guān)的不良反應(yīng)如尿頻、多尿較安慰劑高。本品單藥治療時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小，低血糖發(fā)生率為3.0%～3.6%，與磺脲類藥物聯(lián)合治療時(shí)，低血糖發(fā)生率可明顯上升。在老年患者中，本品的低血糖發(fā)生率有輕度升高。因此，本品與胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)，可能需要減少胰島素促泌劑的劑量來(lái)減少低血糖的發(fā)生。本品會(huì)導(dǎo)致血容量降低，治療初期可發(fā)生癥狀性低血壓，特別是老年人、腎功能不全者和合用利尿藥或抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物的患者。

6 藥物相互作用[6]

本品主要在肝臟經(jīng)UGT1A9和UGT2B4代謝，利福平作為多種UGT酶的誘導(dǎo)劑，可以降低坎格列凈51%的體內(nèi)暴露量，可能降低本品療效。因此，利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋等UGT 酶的誘導(dǎo)劑必須與本品聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)可耐受本品每日100mg 且估算的腎小球?yàn)V過(guò)率不低于60ml/（min·1.73m2）的患者可考慮加量為每日300mg。本品可使地高辛的AUC 增加20%，使cmax上升36%，因此本品與地高辛合用時(shí)，需要適當(dāng)監(jiān)測(cè)地高辛的血藥濃度。

7 結(jié)語(yǔ)

坎格列凈是第一個(gè)經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑，通過(guò)減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收、降低RTG、增加葡萄糖的排泄而降低血糖。本品單用或與二甲雙胍、磺脲類藥物聯(lián)合使用，可以顯著降低2型糖尿病患者的HbA1c 和空腹血糖，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低，可顯著減輕體質(zhì)量。該藥上市時(shí)間尚短，需要更多的臨床研究對(duì)其長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行評(píng)估。

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