腦苷肌肽注射液聯(lián)合常規(guī)方案治療急性腦梗死的療效和安全性的系統(tǒng)評價

唐 榕，胡文利，陳路佳，胡正波（解放軍第452醫(yī)院，成都 610021）

腦梗死是致人類死亡的第二大原因，也是人類致殘的主要原因，其病死率、致殘率均較高，預(yù)后差、恢復(fù)困難，往往造成患者神經(jīng)功能損傷，進而喪失勞動能力及生活自理能力。降低血液黏稠度、建立側(cè)枝循環(huán)、減輕缺血引起的繼發(fā)性損傷，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，是治療腦梗死的關(guān)鍵[1]。

腦苷肌肽注射液為復(fù)方制劑，主要成為多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸和核酸等，具有促進腦組織的新陳代謝，改善腦血液和腦代謝的功能，是臨床上常用的神經(jīng)功能保護藥之一。其中，神經(jīng)節(jié)苷脂為細胞膜表面的主要成分，可促進腦細胞的恢復(fù)，改善神經(jīng)組織損傷，對腦細胞損傷后的修復(fù)和功能保護具有重要作用。

雖然已有多項研究觀察了腦苷肌肽治療急性腦梗死的療效，其中1篇文獻包含了13項研究，均系統(tǒng)評價了2005－2007年腦苷肌肽治療急性腦梗死的療效與安全性[2]，但該文獻的對照組用藥不一致，包含了空白對照、胞磷膽堿、復(fù)方丹參、丹參注射液、葛根素、腦蛋白水解物等，所得結(jié)論不能充分說明腦苷肌肽的療效。因此，本研究采用Meta 分析的方法系統(tǒng)評價了腦苷肌肽注射液聯(lián)合常規(guī)方案治療急性腦梗死的療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）；無論是否采用盲法、是否發(fā)表；語言限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 急性腦梗死患者，均經(jīng)頭顱CT 或MRI 檢查，符合《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》[3]，患者年齡、種族、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者采用常規(guī)治療；試驗組患者在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用腦苷肌肽注射液。常規(guī)治療包括休息，補充營養(yǎng)，降低血壓，控制血糖，抗血小板聚集，調(diào)血脂，中藥活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)，同時對癥支持治療。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標包括：①神經(jīng)功能缺損（CSS score decline）評分降幅、②獨立生活能力（BI）評分升幅、③治愈率（Cure rate）、④有效率（Efficient rate）；次要結(jié)局指標：⑤不良反應(yīng)。

排除綜述、基礎(chǔ)或動物實驗、治療疾病為非目標疾病、試驗組給予非腦苷肌肽、未設(shè)常規(guī)治療，重復(fù)報道、明顯偽造抄襲已發(fā)表臨床試驗設(shè)計的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索SCI、Cochrane 圖書館、PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2013年12月。中文檢索式為“腦苷肌肽”or“凱洛欣”and“急性腦梗死”or“急性缺血性腦卒中”and“隨機對照試驗”。英文檢索式為“Cattle encephalon glycoside and ignotin”and“Acute cerebral infarction”and“randomized controlled trail”等。

1.3 文獻篩選

根據(jù)檢索策略檢索相關(guān)文獻，并收集文獻全文，然后詳細檢察同一個試驗但由不同出版機構(gòu)發(fā)表的報道，并剔除重復(fù)報道。由兩名研究者各自獨立地根據(jù)納入標準，對初篩所得試驗的標題、摘要和全文進行閱讀、評估和篩選，把不符合納入標準的研究剔除，并且在“排除研究原因”欄中陳述理由。然后進行交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三位研究者協(xié)調(diào)解決。

1.4 質(zhì)量評價及資料提取

各研究人員對包括受試者特征、研究方法、干預(yù)措施和結(jié)果在內(nèi)的數(shù)據(jù)進行提取，由兩個相互獨立的評價者把數(shù)據(jù)錄入到數(shù)據(jù)提取表中，并通過討論或者詢問第三方的方式對所有的分歧進行慎重考慮。根據(jù)“Cochrane系統(tǒng)評價手冊”5.0版推薦的方法，對隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報道及其他偏倚來源進行評價。各個療效判定指標的分析采用意向性分析。若納入研究失訪人數(shù)超過10%，需進一步分析失訪原因。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.14 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料采用相對危險度/危險比（Relative risk/Risk ratio，RR）或比值比（Odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（Confidence intervals，Cl）表示。對于計量資料，當(dāng)各臨床試驗采用相同的測量工具進行測量時，計算加權(quán)均數(shù)差（Weighted mean difference，WMD）及其95%CI，否則計算標準化均數(shù)差（Standardized mean difference，SMD）及其95%CI。采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析；若各研究間異質(zhì)性顯著（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應(yīng)模型分析。

降低舒張壓不能僅依靠藥物治療，重要的還需要改變自己的生活狀態(tài)。盡量地多運動，減輕體重至標準，不要熬夜，疏緩自己的情緒，讓緊張的神經(jīng)松弛下來。飲食中注意少吃鹽、糖、脂肪含量多的食物，多吃新鮮水果和蔬菜。要持之以恒的保持健康的生活狀態(tài)，一定可以將血壓控制到正常范圍內(nèi)。

2 結(jié)果

2.1 檢索及篩選結(jié)果

按照檢索策略共檢索到原始文獻114篇，去除重復(fù)文獻52篇，閱讀題目、摘要及全文后，最終納入12篇文獻[4-15]，合計975例患者。均為中文、RCT設(shè)計文獻。

2.2 納入研究基本信息

總計975 例患者納入本次系統(tǒng)評價。各研究樣本量為26例～58 例。CSS 評分采用《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》[3]。BI采用Barthel指數(shù)進行評定。療效判斷標準采用下列兩項標準，滿足其一即可：（1）根據(jù)兩組患者治療前后CSS評分評價臨床療效，評分減少91%～100%，病殘程度0級，為痊愈；評分減少46%～90%，病殘程度1～3級，為顯著進步；評分減少18%～45%，為進步；評分減少17%以下，為無效。（2）根據(jù)兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損度（ESS）評分評價臨床療效，增分率＝（治療后積分－治療前積分）/治療前積分×100%。增分率為86%～100%為痊愈；46%～85%為顯著進步，16%～45%為進步，16%以下為無效。有效率＝（痊愈例數(shù)+顯著進步例數(shù)+進步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。納入研究基本信息詳見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

所有研究為平行設(shè)計的RCT，無一篇文獻對樣本量進行預(yù)先計算。1項研究采用了隨機數(shù)字表法進行隱藏分組[4]，1項研究采用雙盲法進行臨床試驗設(shè)計[5]。所有研究均描述了兩組患者基線一致。納入研究質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 CSS 評分降幅 7 項研究報道了治療前后CSS 評分的變化[8-10，12-15]，合計513例患者。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝53%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者CSS 評分降幅顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－5.62，95%CI（－6.80，－4.43），P＜0.000]。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General characteristics of included studies

表2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Quality evaluation of included studies

圖1 兩組患者CSS評分降幅的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of CSS score decline in 2 groups

2.4.2 BI 評分升幅 3 項研究報道了治療前后BI 評分的變化[4，11，15]，合計226 例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.14，I2＝49%），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者BI評分升幅顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝9.35，95%CI（6.39，12.32），P＜0.000]。

2.4.3 治愈率 7項研究報道了治愈率[4-5，7-10，15]，合計618例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.81，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者治愈率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.85，95%CI（1.28，2.68），P＝0.001]。

2.4.4 有效率 8 項研究報道了有效率[4-10，15]，合計698 例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.49，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝3.85，95%CI（2.46，6.02），P＜0.000]。

圖2 兩組患者BI評分升幅的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of BI score increase in 2 groups

圖3 兩組患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

圖4 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 5 項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[5，9，11，13，15]，合計383 例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.52，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖5。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.34，95%CI（0.31，5.70），P＝0.69]。

圖5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價

表3 敏感性分析結(jié)果Tab 3 Specific data of sensitivity analysis

圖6 有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of effective rate

3 討論

腦苷肌肽注射液是由多肽、氨基酸、核酸等組成的復(fù)方制劑，含有豐富的神經(jīng)節(jié)苷脂和天然生物活性多肽。其中，神經(jīng)節(jié)苷脂是當(dāng)今國際公認的能從根本上修復(fù)受損神經(jīng)，促進神經(jīng)再生，徹底恢復(fù)神經(jīng)生理功能的一種特效物質(zhì)[5]，具有促進神經(jīng)生長因子（NGF）的突起再生作用，從而促進神經(jīng)干細胞分化、軸突生長和突觸形成，還可調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶（AC）、三磷酸腺苷（ATP）酶、蛋白激酶等的活性，能維持有效的神經(jīng)代謝、細胞膜的穩(wěn)定，防止或改善神經(jīng)組織損傷。另外，腦苷肌肽注射液還能夠通過抑制病理性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少自由基產(chǎn)生，從而減輕腦水腫和神經(jīng)細胞損傷[10]。

本次Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組在改善急性腦梗死患者CSS評分、BI評分、治愈率、有效率等方面均顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。提示腦苷肌肽注射液聯(lián)合常規(guī)方案治療急性腦梗死療效較好。安全性方面，試驗組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當(dāng)，僅有2項研究報道了腦苷肌肽注射液可能會引起過敏反應(yīng)，包括皮疹、發(fā)冷、頭暈，但反應(yīng)較為輕微，并且可能與輸注速度有關(guān)，減緩輸注速度或?qū)ΠY治療后均可得到有效緩解，表明腦苷肌肽注射液聯(lián)合常規(guī)方案治療急性腦梗死具有良好的安全性。

本系統(tǒng)評價納入研究較多，但各研究樣本量較小，多數(shù)研究在研究設(shè)計、實施等方面仍存在缺陷。所有納入的文獻中，僅有1 篇文章報道采用隱藏分組的方式進行了分組[4]，1 篇文章報道使用了盲法[5]，故從整體來說，偏倚風(fēng)險較高，可能影響研究結(jié)果的真實性和可靠性。因此，還需要進行大規(guī)模、多中心、嚴格設(shè)計和實施的RCT 進一步評價腦苷肌肽注射液治療急性腦梗死的有效性及安全性。

近年來，多項研究均肯定了腦苷肌肽在急性腦梗死治療中的作用，但腦苷肌肽在急性腦梗死患者中具體的作用機制以及腦苷肌肽對急性腦梗死的特定影響（從分子生物學(xué)、基因水平等方面來講），仍需要進一步研究。本研究納入的文獻中，僅有極少部分文獻比較了腦苷肌肽對體液中的神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）的影響以及對血液流變學(xué)指標（包括全血比黏度、血漿比黏度、血小板聚集率等）的影響，這提示在以后的臨床研究過程中，若能在這些方面提供更多種類、更多高質(zhì)量的文獻，將會有更完善的系統(tǒng)評價來為臨床用藥提供參考。

[1]郭學(xué)莉.腦苷肌肽注射液聯(lián)合疏血通注射液治療急性腦梗死臨床療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2013，42（10）：1 178.

[2]張玉秋.腦苷肌肽治療急性缺血性腦卒中對照試驗評價[J].藥物流行病學(xué)雜志，2009，18（4）：247.

[3]全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準：1995[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381.

[4]劉建民.腦苷肌肽注射液對改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能的療效觀察[J]，內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012（4）：79.

[5]杜秀蘭，方其超.腦苷肌肽聯(lián)合葛根素治療腦梗死52 例臨床分析[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，33（5）：598.

[6]石穎新.奧扎格雷鈉聯(lián)合腦苷肌肽治療腦梗塞40 例[J].中國保健營養(yǎng)：中旬刊，2013（8）：413.

[7]鄭立冠.腦苷肌肽聯(lián)合低分子肝素鈣治療急性腦梗死的療效觀察[J].中國臨床研究，2013，26（8）：777.

[8]歐明亮.腦苷肌肽治療急性腦梗死的臨床觀察[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（4）：806.

[9]楊琳，王恒敏.腦苷肌肽聯(lián)合丹參川芎嗪注射液對急性腦梗死臨床療效觀察[J].中國生化藥物雜志，2012，33（6）：883.

[10]張琪，陳曉光.腦苷肌肽治療急性腦梗死的療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2011，18（1）：65.

[11]謝屏東，楊紅莉.兩種藥物伍用治療腦梗死的臨床療效及安全性比較[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2008，8（1）：57.

[12]許燕，王培福.腦苷肌肽對急性腦梗死患者血清NSE 及神經(jīng)功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2006，8（8）：99.

[13]韓丹.神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性重癥腦梗死療效觀察[J].中國誤診學(xué)雜志，2006，6（19）：3 718.

[14]唐興江，陳華容.腦苷肌肽聯(lián)合早期針刺治療急性腦梗死患者的臨床療效[J].華西藥學(xué)雜志，2006，21（5）：496.

[15]張微微，閔連秋.神經(jīng)保護劑對治療腦梗死患者神經(jīng)功能康復(fù)的影響[C]//2006天壇國際腦血管病會議論文集.北京：2006：335.