普萘洛爾構(gòu)象研究與臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

張娟紅，徐麗婷，王 榮，孫愛軍，謝 華，尹 強(qiáng)，賈正平#b（.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院藥劑科，蘭州 730050；2.蘭州大學(xué)藥學(xué)院，蘭州 730050）

普萘洛爾（Propranolol），化學(xué)名稱為1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，分子式C16H21NO2·HCl，別名心得安、萘心安、恩特來、萘氧丙醇胺，游離堿的pKa（HB）為9.15[l]。普萘洛爾對熱穩(wěn)定，而光對其有催化氧化作用，酸性環(huán)境可發(fā)生異丙氨基側(cè)鏈氧化，在堿性條件下較穩(wěn)定。普萘洛爾原主要用于治療心血管疾病，但在使用過程中發(fā)現(xiàn)該藥有不少新用途，且其兩個(gè)對映體藥理活性差異大，引發(fā)了科研工作者對其作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)一步探索的興趣。近年來其相關(guān)研究主要集中于藥動(dòng)學(xué)、對映體拆分、單一對映體活性及不同比例制劑的研究，現(xiàn)綜述如下。

1 構(gòu)象研究

普萘洛爾是臨床上常用的一種能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜、無內(nèi)源性擬交感活性的β受體阻滯藥，也是這類藥最早、最典型的代表，有S-（-）-普萘洛爾和R-（+）-普萘洛爾兩種光學(xué)異構(gòu)體，臨床上使用的普萘洛爾是左旋和右旋異構(gòu)體等量混合的消旋品。S-（-）-普萘洛爾的β受體阻滯作用比R-（+）-普萘洛爾強(qiáng)，是治療心絞痛時(shí)發(fā)揮主要作用的對映體[2]。而R-（+）-普萘洛爾代謝產(chǎn)物具有抗氧化活性，可用于治療心力衰竭、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、高血壓、局部缺血或再灌注損傷等無菌性炎癥過程[3]。1973年，Peterson RN 等[4]首次報(bào)道S-（-）-普萘洛爾和R-（+）-普萘洛爾在體外可以抑制精子活力，之后普萘洛爾抗生育的作用逐漸受到重視。由于R-（+）-普萘洛爾在體外具有與S-（-）-普萘洛爾以及RS-（±）-普萘洛爾同等強(qiáng)度的殺精效力[5]，而其β受體阻滯作用僅為RS-（±）-普萘洛爾的1/50，對心血管系統(tǒng)的效應(yīng)僅為RS-（±）-普萘洛爾的1/100[6]，因此將R-（+）-普萘洛爾作為陰道避孕藥的研究有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。在對心肌、腎、腦組織的缺血保護(hù)作用方面，R-（+）-普萘洛爾與RS-（±）-普萘洛爾的作用相似，原因是這些作用與β受體無關(guān)。

2 藥理作用和臨床應(yīng)用

普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯藥，抑制交感神經(jīng)活性，無其他自律神經(jīng)系統(tǒng)活性，臨床應(yīng)用廣泛。已上市的普萘洛爾是消旋品，目前主要用于治療各種心血管系統(tǒng)疾病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、精神疾病等，關(guān)于R-（+）-普萘洛爾避孕作用已有研究報(bào)道，但未有單一對映體藥品上市。

2.1 心血管系統(tǒng)疾病

2.1.1 治療心絞痛 普萘洛爾可通過阻斷心臟β1受體，拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺作用，降低心臟的收縮力、減慢其收縮速度，同時(shí)抑制血管平滑肌收縮，降低心肌耗氧量，使缺血心肌氧的供需關(guān)系在低水平上恢復(fù)平衡，從而發(fā)揮治療心絞痛的作用。主要用于穩(wěn)定型心絞痛，常與硝酸酯類藥物聯(lián)用，特別適用于伴有心率快或高血壓的患者，但不適用于變異型心絞痛。陳彩云等[7]使用普萘洛爾聯(lián)合維拉帕米治療156例頑固性心絞痛，結(jié)果138例心絞痛緩解，且療效穩(wěn)定。

2.1.2 抗心律失常 普萘洛爾通過抑制Na+內(nèi)流、增加K+外流而發(fā)揮膜穩(wěn)定作用，通過降低自律性、減慢傳導(dǎo)、對動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期的影響而產(chǎn)生抗心律失常作用。臨床主要用于糾正室上性快速性心律失常、室性心律失常、泮地黃類及兒茶酚胺引起的快速心律失常[8-9]。

2.1.3 治療高血壓 普萘洛爾能通過中樞及腎上腺素能神經(jīng)元阻滯、抑制腎素釋放及減少心排血量等降低血壓，適用于治療輕、中度高血壓，作為一線用藥，單獨(dú)或與其他藥物合并應(yīng)用。對伴有心排出量偏高或血漿腎素水平偏高的高血壓患者效果好，伴有冠心病、腦血管病變及夾層動(dòng)脈瘤的高血壓患者尤為適用，最突出的優(yōu)點(diǎn)是很少發(fā)生直立性低血壓，與利尿藥或血管擴(kuò)張藥合用可增強(qiáng)療效[10-11]。

2.1.4 心肌梗死二級預(yù)防 普萘洛爾可降低心肌梗死患者的死亡率，如無禁忌證，患者應(yīng)盡早使用普萘洛爾等β受體阻滯藥，尤其對于前壁心肌梗死伴有交感神經(jīng)功能亢進(jìn)者，可防止梗死范圍的擴(kuò)大，但應(yīng)注意對其心臟收縮功能的抑制[12]。

2.1.5 門脈高壓癥的治療 1980年，Lebree 等首次報(bào)道普萘洛爾治療門脈高壓，之后的研究已基本肯定其有益作用。其可能的機(jī)制是阻滯心臟β1受體，使心率減慢，心輸出量減少，內(nèi)臟血流量減少，同時(shí)阻滯內(nèi)臟β2受體，反射性使α受體活性增強(qiáng)，內(nèi)臟動(dòng)脈收縮，門脈壓下降[13]。

2.1.6 治療流行性出血熱 鄧天君[14]等使用普萘洛爾和酚妥拉明治療流行性出血熱效果較好。普萘洛爾每次10～20 mg，tid，酚妥拉明每日0.6 mg/kg加入500 ml溶媒中以每分鐘10滴的速度滴注，進(jìn)入多尿期后停止使用這兩種藥物，效果較好。其可能的作用機(jī)制是普萘洛爾和酚妥拉明可減少腎臟病損，改善腎血流，加速廢物排泄，保護(hù)腎臟，預(yù)防和治療急性腎衰。

2.1.7 治療血管瘤 Léauté-Labrèze C等[15]首先發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾能治療血管瘤，其在使用普萘洛爾治療2例新生嬰兒心臟疾病的過程中，發(fā)現(xiàn)嬰兒所患血管瘤顏色變淺，范圍縮小。后續(xù)應(yīng)用普萘洛爾治療9 例顏面部血管瘤患兒，用藥24 h內(nèi)血管瘤顏色變淺，且未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，僅個(gè)別出現(xiàn)血壓偏低現(xiàn)象。此后關(guān)于普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究較多，但其機(jī)制迄今尚不清楚。

2.2 治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)

普萘洛爾可用于治療嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（簡稱“甲亢”）。甲亢首選的治療方案是口服抗甲狀腺藥物，但單獨(dú)使用抗甲狀腺藥物不能很好控制甲亢患者的多種臨床癥狀，而且服藥時(shí)間長，總劑量偏大，停藥后復(fù)發(fā)率高。相關(guān)研究提示，在服用抗甲狀腺藥物的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯藥治療甲亢效果更佳[16-17]。甲亢患者體內(nèi)過多的甲狀腺激素能增加心肌細(xì)胞膜上β受體的數(shù)量和與兒茶酚胺的親和力，應(yīng)用β受體阻滯藥能在其受體處競爭對抗兒茶酚胺的作用，迅速減輕甲亢患者的心動(dòng)過速、心悸、眼瞼震顫、焦慮等癥狀[18]。普萘洛爾也用于甲狀腺次全切除術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備。

2.3 在精神疾病中的應(yīng)用

近些年來，普萘洛爾在精神疾病中的應(yīng)用日益廣泛，常用于治療焦慮、偏頭痛和其他一些精神障礙。范賢等[19]使用普萘洛爾治療焦慮癥、靜坐不能、原發(fā)性震顫、緊張性頭痛和偏頭痛等精神疾病效果顯著。

2.4 避孕作用

對于普萘洛爾的避孕作用，國內(nèi)外學(xué)者均有研究，但相關(guān)作用機(jī)制研究甚少。Zipper J等[20]曾對普萘洛爾的避孕作用進(jìn)行臨床藥效學(xué)評價(jià)，在不實(shí)行其他避孕措施的情況下，育齡婦女每晚經(jīng)陰道給予RS-（±）-普萘洛爾片80 mg，持續(xù)11 個(gè)月（經(jīng)期除外），結(jié)果受育率為3.4%。這一結(jié)果與甾體避孕藥的受育率相似。而對試驗(yàn)中避孕失敗者通過人工流產(chǎn)終止妊娠，未發(fā)現(xiàn)胎兒有任何異?，F(xiàn)象。周慧君等[21]以家兔為實(shí)驗(yàn)對象對R-（+）-普萘洛爾陰道給藥的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了評價(jià)，研究結(jié)果表明，靜脈注射10 mg/kg 劑量組t1/2β為2.31 h，陰道給藥的3個(gè)劑量組（5、10、15 mg/kg）t1/2β分別為2.31、2.65、2.32 h，相當(dāng)接近。經(jīng)陰道給藥后，藥物的劑量與曲線下面積（AUC）、峰濃度（cmax）成線性相關(guān)（r≥0.99），說明家兔陰道給予不同劑量R-（+）-普萘洛爾的藥動(dòng)學(xué)過程為線性一級動(dòng)力學(xué)過程，且吸收快、消除快、不易蓄積、無代謝飽和現(xiàn)象，為臨床安全合理用藥、制訂給藥方案提供了非常重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.5 其他作用

除上述藥理作用外，普萘洛爾還有其他用途，如用于紅斑性肢病癥、預(yù)防肝硬化患者胃腸道出血等[22]。

3 蛋白結(jié)合與代謝情況

普萘洛爾口服后胃腸道吸收較完全，脂溶性好，與血漿蛋白結(jié)合率為85%～95%，主要與α1酸性糖蛋白和白蛋白結(jié)合。普萘洛爾與血漿蛋白結(jié)合的立體選擇性對不同的蛋白質(zhì)呈現(xiàn)出相反的方向。R-（+）-普萘洛爾與人體α1酸性糖蛋白的結(jié)合力小于S-（-）-普萘洛爾，而與人體白蛋白的結(jié)合力則大于S-（-）-普萘洛爾。由于普萘洛爾與α1酸性糖蛋白的結(jié)合占主導(dǎo)地位，因此其與血漿蛋白的總結(jié)合力小于S-（-）-普萘洛爾。而在鼠血漿中，R-（+）-普萘洛爾與血漿蛋白的總結(jié)合力則大于S-（-）-普萘洛爾[23]。

普萘洛爾主要在肝臟代謝，其代謝途徑主要有3 條：第一條途徑是萘環(huán)-4，-5 和-7 位羥基化，此過程主要由細(xì)胞色素P4502D6催化[24]。如通過環(huán)氧化生成4-OH普萘洛爾，進(jìn)而葡醛酸化生成水溶性更大的葡醛酸苷。馬劍茵等[25]采用反相高效液相色譜法直接測定人尿中普萘洛爾光學(xué)異構(gòu)體葡醛酸化代謝物，結(jié)果顯示，健康志愿者口服RS-（±）-普萘洛爾后，尿液中測得的兩種普萘洛爾葡醛酸苷的量有所不同，排泄初期，R-（+）-普萘洛爾葡醛酸苷排泄量大于S-（-）-普萘洛爾葡醛酸苷，前者優(yōu)先代謝或排泄；而排泄中后期，正好相反；累積排泄總量S-（-）-普萘洛爾葡醛酸苷大于R-（+）-普萘洛爾葡醛酸苷。這表明人體葡醛酸轉(zhuǎn)移酶對普萘洛爾葡醛酸結(jié)合反應(yīng)的催化作用有立體選擇性。第二條途徑是異丙胺側(cè)鏈氧化所致的N-脫烷基化作用，代謝產(chǎn)物主要為N-去異丙基普萘洛爾，N-去異丙基普萘洛爾進(jìn)一步代謝為普萘洛爾乙二醇和萘氧乳酸，萘氧乙酸單胺氧化酶及乙醛還原酶參與此過程[26]。第三條途徑是側(cè)鏈上醇羥基直接葡醛酸化[27]。

4 結(jié)語

將外消旋普萘洛爾拆分為手性純化合物，并作為兩種不同的藥物分別入藥，以及R和S型以不同比例混合應(yīng)用于不同臨床癥狀的患者，是創(chuàng)制具有我國自有知識產(chǎn)權(quán)的新藥、提高我國普萘洛爾藥品質(zhì)量的有效方法。近年來科研工作者一直在進(jìn)行通過拆分外消旋普萘洛爾以制備手性純普萘洛爾藥物的研究工作，本課題組已通過自制手性柱對普萘洛爾進(jìn)行了拆分且已制得純的單一異構(gòu)體。不過，普萘洛爾單一異構(gòu)體口服或靜脈給藥后是否發(fā)生手性翻轉(zhuǎn)，未見文獻(xiàn)報(bào)道。在體內(nèi)生理環(huán)境下若能發(fā)生互相轉(zhuǎn)化，則研究純化的異構(gòu)體的藥理活性及作用機(jī)制會非常困難。

普萘洛爾研發(fā)領(lǐng)域發(fā)展迅速，隱含著廣闊的發(fā)展空間及良好的應(yīng)用前景。本文對其研究及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期引起國內(nèi)藥物研發(fā)人員的關(guān)注?？傊?，制備其純的單一異構(gòu)體將成為獲得新型藥物的重要渠道。

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