口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究＊

郭 軍，王 宇，張 毅，余 靜△，劉亞瓊，謝 堅

（四川省綿陽市中心醫(yī)院：1.兒科；2.藥劑科 621000）

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangiomas，IH）是兒童期最常見的血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）的良性腫瘤，好發(fā)于女嬰和早產(chǎn)兒，其發(fā)生率為5%～10%[1]，男女發(fā)病率比例約為1∶3～1∶5[2]。在多胎妊娠、高齡產(chǎn)婦、前置胎盤以及有先兆流產(chǎn)者的后代中其發(fā)病率增加[3]。目前IH的治療方法效果不一，并有不同程度的并發(fā)癥[4-6]。普萘洛爾治療IH的作用直到最近才被發(fā)現(xiàn)，為了探討其治療嬰幼兒血管瘤的療效及不良反應(yīng)，本科于2010年開始對口服不同劑量普萘洛爾治療不同類型的IH的療效進(jìn)行研究，收到了滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院150例IH患兒，其中男32例，女118例，年齡35d至12歲，平均（0.68±0.45）歲，其中1歲以內(nèi)143例，根據(jù)口服普萘洛爾計量分為低劑量組（n＝45），高劑量組（n＝95）。既往未經(jīng)任何治療132例，既往經(jīng)激素或局部硬化劑注射等其他治療措施但無明顯療程者18例，血管瘤分布范圍，見表1。將普萘洛爾治療IH的可能不良反應(yīng)告知家屬，征得家屬同意并簽署同意書，并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過。150例患兒均以癥狀結(jié)合B超按照Youngae等[7]分類方法進(jìn)行診斷。兩組患兒年齡、治療時間及IH大小間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前均排除低血壓、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重的先天性心血管畸形、喘息、低血糖、急性心衰等普萘洛爾治療禁忌證。給藥方式：在心電監(jiān)護(hù)下，分2～3次于喂奶后30min予以口服不同劑量普萘洛爾（低劑量組：1mg·kg-1·d-1；高劑量組：2mg·kg-1·d-1）。同時分別于用藥前、用藥后1h及用藥后3h監(jiān)測患兒血糖、血壓、心率、血氧飽和度及床旁12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。

1.2.2 隨訪 若住院6～24h期間用藥及監(jiān)測無明顯異常，可帶藥出院，由患兒家屬監(jiān)護(hù)用藥，每個月復(fù)診并監(jiān)測心率、觀察血管瘤顏色、形態(tài)面積變化，并行心電圖及肺功能監(jiān)測。根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，處理不良反應(yīng)。

1.2.3 停藥標(biāo)準(zhǔn) 用藥后血管瘤停止生長并消退，根據(jù)病情決定是否需要第2療程，治療即將結(jié)束時劑量逐漸減少，分2～3次，然后停藥。

1.2.4 療效評價 治療結(jié)束后采用Achauer等[8]提出的4級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價Ⅰ級：差，瘤體縮小＜25%；Ⅱ級：中，瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級：好，瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級：優(yōu)，瘤體縮?。?5%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，以秩和檢驗分析血管瘤類型、用藥方法與療效的關(guān)系，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效分析

2.1.1 不同就診年齡與IH治療效果關(guān)系 IH患兒中，年齡越小，其治療有效率越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 就診年齡與療效關(guān)系[n（%）]

2.1.2 不同類型IH治療關(guān)系 IH患兒中，深部血管瘤療效優(yōu)于淺表血管瘤，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 血管瘤種類與療效關(guān)系[n（%）]

2.1.3 不同病理類型血管瘤療效分析 IH患兒中，草莓狀血管瘤療效優(yōu)于扁平狀血管瘤，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同病理類型血管瘤與療效關(guān)系[n（%）]

2.1.4 不同劑量普萘洛爾治療IH療效關(guān)系 兩組IH患兒用藥后24h均出現(xiàn)血管瘤顏色變淺，體積不同程度的縮小。多數(shù)患兒6個月后瘤體基本消失，給予停藥，將兩組患兒綜合分析，發(fā)現(xiàn)療效隨普萘洛爾用藥時間增加而顯著。但高劑量組與低劑量組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 不同劑量普萘洛爾治療IH療效關(guān)系[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)及處理 143例（143／150）患兒在口服普萘洛爾后均出現(xiàn)一過性心率下降，平均心率下降約5～15次／分，均在正常心率波動范圍內(nèi)，未出現(xiàn)明顯心動過緩及房室傳導(dǎo)阻滯；無明顯血壓波動；高劑量組有1例（1／95）患兒于口服普萘洛爾后出現(xiàn)面色蒼白，肢端濕冷等低血糖反應(yīng)，追問病史患兒約10h未進(jìn)食，立即予以喂食以后低血糖癥狀明顯緩解；高劑量組有4例（4／95）及低劑量組有1例（1／55）于口服普萘洛爾后1個月左右反復(fù)出現(xiàn)輕微咳嗽伴有吼喘癥狀，予以完善肺功能檢查提示輕-中度氣道高反應(yīng)，予以停藥后患兒未再咳嗽吼喘。

2.3 隨訪結(jié)果 本組共計150例IH患兒，隨訪時間1～13月，1例患兒因口服2個月后自行停藥病情復(fù)發(fā)，中斷用藥3個月后再次繼續(xù)用藥，5例患兒因為用藥后出現(xiàn)咳喘癥狀，予以停止用藥。

3 討 論

目前，IH的治療手段仍然存在一定的局限性，所以有必要通過對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，來尋找新的治療方案。增殖期IH中的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)β2腎上腺受體，能調(diào)節(jié)一氧化氮的釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張。普萘洛爾作為非選擇性的β-受體阻斷劑，其中的機(jī)制可能包括血管收縮、抑制成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)、加速瘤體增生內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[9-10]，從而達(dá)到加速血管瘤消退的作用。

本院自2010年開始對口服普萘洛爾治療IH進(jìn)行研究，收到了滿意的治療效果，Ⅵ級治療效果達(dá)62%。本研究結(jié)果表明，就診年齡越小，其有效率越高，1～3個月治療效果最為明顯。對于不同類型的血管瘤研究結(jié)果表明草莓狀血管瘤療效明顯優(yōu)于扁平狀血管瘤，可能與草莓狀血管瘤本身即具有一定的自限性相關(guān)[11]。

對于普萘洛爾治療IH的劑量目前報道不一。Siegfried等[12]提出在治療的最開始，給予0.5mg／kg，無明顯異常時可增加到1.0mg／kg，最終劑量可增加到2.0mg／kg。Schiestl等[13]報道，應(yīng)用劑量為每天2.0mg／kg，效果較好，平均治療時間為10.4個月。Holmes等[14]報道，應(yīng)用劑量為每天3mg／kg療效明顯且患兒同樣耐受較好。目前，尚未能為6歲以下的IH患兒提供普萘洛爾標(biāo)準(zhǔn)的劑量計算。為盡量避免患兒停藥后復(fù)發(fā)，國外目前的治療方案多堅持用藥至患兒超過1歲。

也有學(xué)者指出，華裔人群對β受體阻斷藥的敏感性較白種人至少高2倍，這就表明中國人可能對普萘洛爾的耐受能力更差，敏感性更高。本結(jié)果表明，高劑量組與低劑量組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但由于低劑量組臨床不良反應(yīng)發(fā)生更小，故更推薦可以采用低劑量口服普萘洛爾來進(jìn)行IH的臨床治療，可以進(jìn)一步減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

普萘洛爾治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括低血壓、支氣管痙攣、減慢心率及低血糖等。這些不良反應(yīng)最容易出現(xiàn)在出生1周以內(nèi)的新生兒中，而在年齡較大的嬰幼兒中出現(xiàn)概率較小，故新生兒不推薦使用。普萘洛爾減少脂解作用、糖原分解和糖異生作用造成低血糖，特別是3個月以下的嬰兒用普萘洛爾治療誘發(fā)低血糖的風(fēng)險很高，該年齡組的嬰兒最好住院監(jiān)測。普萘洛爾是非選擇性β受體阻滯劑，可以引起支氣管痙攣，從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生，本研究中有5例患兒在用藥后均出現(xiàn)不同程度喘息癥狀，予以停藥后癥狀明顯緩解，肺功能檢查提示輕-中度氣道高反應(yīng)，故對于有哮喘傾向或既往有喘息癥狀發(fā)生的患兒均應(yīng)在用藥前進(jìn)行肺功能的檢查以避免氣道不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，雖然本研究已觀察到口服普萘洛爾治療IH的確切療效，但由于本實驗臨床觀察時間相對較短，對于其遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥尚有待進(jìn)一步的觀察研究，并需要積極對其作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探討。

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