老年亞臨床甲狀腺功能減退癥與骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

孫喜鳳(綜述)，梁 杰(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部綜合內(nèi)科，烏魯木齊 830054)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減)是以血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)分泌過高及游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸正常為主要特點(diǎn)。骨質(zhì)疏松是一種全身代謝性骨骼疾病，以骨量減少、骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加，容易發(fā)生骨折。亞臨床甲減發(fā)病率與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、膳食碘攝入量、種族及血清TSH相關(guān)。在老年人(≥65歲)中約80%的患者4年內(nèi)發(fā)展為臨床甲減[1]。一些臨床研究結(jié)果表明，亞臨床甲減不僅能導(dǎo)致血脂異常[2-3]、動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心功能不全等，而且對骨質(zhì)疏松也有一定的影響。現(xiàn)就亞臨床甲減與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究進(jìn)展綜述如下。

1 亞臨床甲減與骨代謝

1.1甲狀腺激素與骨代謝 甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)為酪氨酸的碘化物，主要有三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)兩種形式，其中T3為活性形式，T4需在外周組織中轉(zhuǎn)變?yōu)門3后，才能發(fā)揮生物效能。TH可以調(diào)節(jié)骨代謝，不僅影響骨骼的生長、發(fā)育和成熟，還影響骨重建。TH對骨生長和代謝有直接和間接作用，即對軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞等骨細(xì)胞的直接作用，還產(chǎn)生全身效應(yīng)的間接后果。目前仍不清楚骨組織對TH的應(yīng)答是以直接效應(yīng)為主還是間接效應(yīng)為主。

直接作用：成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等多種骨細(xì)胞均可表達(dá)TH受體，TH可通過多條信號通路影響骨的代謝。T3可以通過成纖維細(xì)胞生長因子受體1的活化來促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化。Kanatani等[4]研究報(bào)道，破骨細(xì)胞亦可表達(dá)TH受體，但目前仍不清楚其影響骨吸收的效應(yīng)是通過成骨細(xì)胞介導(dǎo)的間接反應(yīng),還是源于T3的直接作用。對于軟骨細(xì)胞，TH可以通過甲狀旁腺激素相關(guān)肽/促性腺激素功能減退性性腺反饋回路、生長激素(growth hormone,GH)/胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor,IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長因子等多條信號通路抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化，從而促進(jìn)骨的縱向生長[5]。

間接作用：T3可通過增強(qiáng)GH的基因轉(zhuǎn)錄，使GH的生成增加；TH能刺激骨細(xì)胞分泌IGF-1，并能提高機(jī)體對IGF-1的反應(yīng)性，IGF-1是最重要的骨骼生長因子之一，可以刺激成骨細(xì)胞的出現(xiàn)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化和增殖，其缺乏時(shí)可引起成骨障礙。

1.2TH和骨礦物質(zhì)代謝 骨礦物質(zhì)代謝受TH、甲狀旁腺激素、1,25(OH)2D3的共同調(diào)控。這些激素可以相互協(xié)調(diào)骨骼的重建和鈣的代謝平衡，進(jìn)而共同維持骨細(xì)胞的活性。另外，TH是腺垂體、甲狀旁腺、1,25(OH)2D3發(fā)揮作用的重要條件，女性體內(nèi)由于TH水平降低，導(dǎo)致性激素分泌不足，致使骨密度和骨礦含量均比同年齡健康組低[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道，老年亞臨床甲減患者骨密度測定結(jié)果顯示均有不同程度的骨質(zhì)疏松改變[7]。TH在骨礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)和骨質(zhì)密度中發(fā)揮著重要的作用，骨密度減少導(dǎo)致骨折的危險(xiǎn)性增加與甲狀腺疾病是密不可分的，因此認(rèn)為甲狀腺疾病是影響骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[8-9]。

1.3TSH與骨代謝 目前認(rèn)為診斷亞臨床甲減最確切的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是TSH。各種研究表明，30%的亞臨床甲減患者中，只有4%的患者在10年之內(nèi)TSH保持正常[10]。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均可表達(dá)TSH受體，TSH通過TSH受體介導(dǎo)，抑制破骨細(xì)胞的合成和壽命，抑制成骨細(xì)胞分化，直接影響骨重建，即使這種受體表達(dá)減少50%的情況下，仍可產(chǎn)生骨質(zhì)疏松，局部發(fā)生骨硬化。體外研究發(fā)現(xiàn)，TSH可以通過結(jié)合前成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的TSH受體，抑制破骨細(xì)胞的形成和存活，并抑制成骨細(xì)胞的分化和Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，對骨重建過程發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，TSH抑制破骨細(xì)胞骨吸收陷窩，促進(jìn)其凋亡[11]。在體內(nèi)由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸的相互調(diào)控，TSH與TH水平呈負(fù)相關(guān)，目前尚未肯定TSH對骨細(xì)胞是否具有直接調(diào)節(jié)作用[12]。因此,TSH對骨的轉(zhuǎn)化和礦化可能發(fā)揮著獨(dú)立于TH的直接作用。

過去的幾十年，隨著甲狀腺抗體測試的使用，血清TSH的正常范圍從7～10 mU/L逐漸下降至4～5 mU/L。亞臨床甲減患者血清TSH和甲狀腺素都在各自參考水平范圍內(nèi)的下限。因此,有必要區(qū)分血清TSH輕度增加(5～9 mU/L)和更嚴(yán)重的患者(>10 mU/L)。約75%的亞臨床患者有輕度甲狀腺疾病。增強(qiáng)TSH檢測的靈敏度，并結(jié)合第二和第三代免疫測定已經(jīng)幫助區(qū)分了完全和不完全分化的TSH的正常范圍下限[13-15]。

美國全國健康和營養(yǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)美國亞臨床甲減的發(fā)病率為4.3%，在一項(xiàng)超過25萬人的全州衛(wèi)生檢查中科羅拉多州的患病率為9.5%，而且白人血清TSH水平比黑人高，這可能與遺傳效應(yīng)有關(guān)[16-17]。有研究表明，血清TSH水平在超重或肥胖者體內(nèi)高于體型偏瘦者，或許與亞臨床甲減尤其是TH抗體陰性的患者不符。然而,通過減輕體質(zhì)量來改變TH水平是可逆的[18]。過量TH可以增加老年女性的骨量丟失及骨折風(fēng)險(xiǎn),另有研究表明，TSH及游離甲狀腺素均與骨質(zhì)流失無關(guān)，但如果降低血清TSH可能會增加老年男性髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

亞臨床甲減患者體內(nèi)骨礦含量與堿性磷酸酶活性呈正相關(guān)。TH的靶細(xì)胞是成骨細(xì)胞，TH通過直接與成骨細(xì)胞核受體和膜受體結(jié)合而發(fā)揮細(xì)胞效應(yīng)，而對破骨細(xì)胞的影響需要在細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6的參與下完成。亞臨床甲減時(shí)，TH水平降低，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減慢，TSH可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增加靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2、IGF-1等細(xì)胞因子的表達(dá)，造成成骨細(xì)胞活性降低。骨吸收減慢的同時(shí)骨礦化也減慢，機(jī)體處于低轉(zhuǎn)換骨代謝異常，骨形成降低，易形成骨質(zhì)疏松；另外，成骨細(xì)胞活性降低時(shí)，骨鈣素下降,導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子水平降低，使甲狀旁腺激素分泌增加進(jìn)而使破骨細(xì)胞溶骨作用增強(qiáng).也可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

2 亞臨床甲減與血脂

國外多項(xiàng)研究等[20-23]證實(shí)，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲減患者體內(nèi)的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、載脂蛋白A、脂蛋白水平及總膽固醇/高密度脂蛋白、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比例顯著增高，且亞臨床甲減組高膽固醇血癥及高三酰甘油血癥的發(fā)生率(55.7%，17.3%)比對照組(34.6%，5.1%)顯著增高；而高密度脂蛋白膽固醇水平則顯著下降。而血清中總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白代謝紊亂是動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，血脂是動脈粥樣硬化斑塊中重要的脂質(zhì)成分，能促進(jìn)血栓形成。脂代謝異常在動脈硬化的形成中產(chǎn)生重要作用。血中脂肪量過高較易沉積在血管內(nèi)壁形成斑塊，造成動脈硬化。

Luboshitzky等[24]研究表明，亞臨床甲減的中年婦女有明顯的高血壓、高三酰甘油血癥及升高的總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生，目前亞臨床甲減引起高脂血癥的機(jī)制尚不明確。也有學(xué)者認(rèn)為，亞臨床甲減可通過影響凝血因子進(jìn)而影響血液的凝血狀態(tài)，以成為動脈粥樣硬化的影響因素[25]。Kahaly[26]提出，亞臨床甲減患者內(nèi)皮功能受損為動脈粥樣硬化及冠心病的促發(fā)因素。冠心病患者動脈硬化不僅引起心、腦、腎等病理變化，而且造成骨組織的病理變化，主要表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)水平下降，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[27]。但亞臨床甲減患者加速動脈硬化進(jìn)程的機(jī)制尚不明確，可能是人血管平滑肌細(xì)胞中存在TH作用的靶點(diǎn)，TH的缺乏影響了血管內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致了血管內(nèi)膜增厚[28]。

3 亞臨床甲減的治療與骨質(zhì)疏松

Tárraga López等[29]研究表明，亞臨床甲減患者使用外源性甲狀腺素治療時(shí),骨質(zhì)流失患病率較高。隨著年齡的增加骨量在減少，必需使用替代療法，一旦確定為甲減而必須用甲狀腺素治療時(shí)，應(yīng)檢測TH及骨量丟失情況。

亞臨床甲減的治療應(yīng)考慮患者血清TSH水平，在TSH>10 mU/L時(shí)適當(dāng)予以甲狀腺素治療,否則易發(fā)展為甲狀腺功能減退，增加冠狀動脈心臟疾病和心臟衰竭事件的風(fēng)險(xiǎn)。Waring等[30]研究表明，老年人TSH的增加與其基礎(chǔ)水平有關(guān)，基礎(chǔ)水平低的人群老年后TSH增加較多，因此認(rèn)為與年齡相關(guān)的TSH隨著年齡的增加，其生物活性下降，導(dǎo)致TSH水平增加。有研究表明，對于年齡>60歲的輕度亞臨床甲減患者應(yīng)盡量避免治療，因?yàn)闆]有證據(jù)表明這些患者經(jīng)過左旋甲狀腺素治療后生活質(zhì)量提高[31-35]。在血清TSH>10 mU/L的老人和超高齡患者中，治療應(yīng)依賴于患者存在的相關(guān)疾病和生活質(zhì)量，其替代治療應(yīng)個(gè)體化。經(jīng)TH替代治療后，血清骨鈣素和尿脫氧吡啶酚排出增加，可能會加重骨丟失，但也有學(xué)者認(rèn)為，TH替代治療對骨密度無明顯不良[36]。但是，目前對于左旋甲狀腺素治療改善血脂紊亂等降低骨質(zhì)疏松疾病發(fā)生危險(xiǎn)的研究報(bào)道不一致，對亞臨床甲減的干預(yù)治療也未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)，還需要更多大規(guī)模的臨床研究，從而為指導(dǎo)臨床篩查和治療工作提供依據(jù)。

鑒于亞臨床甲減的高發(fā)病率及其他影響，因此必須正確診斷、臨床評估和治療這種疾病。Hyland等[37]研究表明，在老年人中穩(wěn)定的亞臨床甲減與冠心病、心力衰竭及其他死亡疾病的發(fā)病危險(xiǎn)無明顯相關(guān)性。

4 小 結(jié)

亞臨床甲減可以影響骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。如果治療不當(dāng)，亞臨床甲減可逐漸發(fā)展為臨床甲減，并對骨代謝構(gòu)成危險(xiǎn)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨折的發(fā)生。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)該重視亞臨床甲減患者,尤其是老年患者,應(yīng)予以骨代謝等相關(guān)檢查,以便盡早發(fā)現(xiàn)與治療骨質(zhì)疏松。亞臨床甲減本身可無癥狀或有輕微癥狀，而老年人由于機(jī)體反應(yīng)差，合并疾病較多，因此合并亞臨床甲減時(shí)通常不易被發(fā)現(xiàn)，必須通過實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷。TH影響亞臨床甲減的機(jī)制還需大量的實(shí)驗(yàn)室研究，相信隨著血清TSH測定技術(shù)的不斷改進(jìn)，亞臨床甲減的診斷率會越來越高。

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