胱抑素C在心血管疾病中的作用

鄭以鐸(綜述)，宋金龍，馬振剛(審校)

(黃驊市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北黃驊061100)

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑蛋白質(zhì)的成員之一，表達(dá)于各種組織的有核細(xì)胞，參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外蛋白質(zhì)的水解，起到保護(hù)細(xì)胞的作用。國內(nèi)外眾多學(xué)者致力于胱抑素C的研究，多年來熱度始終不減。目前，對(duì)胱抑素C研究重點(diǎn)已經(jīng)從其分子結(jié)構(gòu)、簡(jiǎn)化其檢測(cè)程序這些方面向其在臨床方面的應(yīng)用轉(zhuǎn)換。近年來的研究顯示，胱抑素C不僅參與腫瘤浸潤性生長、炎癥的發(fā)生發(fā)展等諸多生理與病理過程，還與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。現(xiàn)就胱抑素C與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 胱抑素C的概述

1.1 胱抑素C的生物學(xué)特性 胱抑素C是一種低分子量、堿性非糖基化半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由122個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量為13×103，又名γ微量蛋白或γ后球蛋白，原名半胱氨酸蛋白酶抑制劑。1983年由Anastasi等首次在雞蛋清中分離純化被發(fā)現(xiàn)，其廣泛表達(dá)于各種組織的有核細(xì)胞和體液中，腦脊液中的濃度最高，尿液中濃度最低[1]。胱抑素C產(chǎn)生量較為恒定，且炎性因子、溶血、膽紅素及三酰甘油等不能影響胱抑素C在所有有核細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。胱抑素C的重要生理功能是可以調(diào)節(jié)內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶活性，對(duì)溶酶體釋放的組織蛋白酶B、組織蛋白酶L、組織蛋白酶H、無花果蛋白酶及木瓜蛋白酶等都有抑制作用，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的對(duì)組織蛋白酶B抑制作用最強(qiáng)的抑制劑[2]。孫曉慧[3]報(bào)道稱，胱抑素C有抗病毒和原蟲感染的能力，影響中性粒細(xì)胞的遷移，參與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及炎性反應(yīng)過程，另外一些神經(jīng)性疾病也與其息息相關(guān)。目前胱抑素C是比較理想的檢測(cè)腎功能的內(nèi)源性指標(biāo)之一，胱抑素C對(duì)腎小球?yàn)V過率的輕微變化較血清肌酐更敏感[4]。胱抑素C基因突變可導(dǎo)致遺傳性淀粉樣腦血管病的發(fā)生，促使腦動(dòng)脈破裂，表明胱抑素C與臨床疾病緊密相關(guān)[5]。

1.2 胱抑素C的檢測(cè)方法及臨床應(yīng)用 學(xué)者對(duì)血清胱抑素C測(cè)定的方法已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，一致認(rèn)為Finney的顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法和Kyhse Andersen的顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法具有較高的靈敏度和特異度[4]。因此，顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法和顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法被作為臨床上檢測(cè)血清胱抑素C常規(guī)方法。余洪立等[6]應(yīng)用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法方法對(duì)2037例健康成人進(jìn)行血清胱抑素C測(cè)試，結(jié)果顯示，血清胱抑素C表達(dá)水平男、女組濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且與年齡大小相關(guān)。張翀等[7]的報(bào)道與其有一定的差異，故血清CysC與年齡、性別之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究。研究顯示，胱抑素C在腎小球?yàn)V過率輕微降低時(shí)較絲氨酸和血尿素氮更敏感，更能有效反映腎小球?yàn)V過率，胱抑素C在診斷腎小管疾病中發(fā)揮重要作用，是反應(yīng)腎小管障礙的早期內(nèi)源性敏感指標(biāo)[8]。也有報(bào)道稱，尿微量清蛋白與血清胱抑素C聯(lián)合檢查可提高早期糖尿病腎病診斷的靈敏度，對(duì)糖尿病腎病的預(yù)防、治療具有重要意義[9]。胱抑素C還可以迅速地反應(yīng)移植腎功能延遲患者腎受損情況和腎功能恢復(fù)情況。沈雄文等[10]的報(bào)道證實(shí)以上結(jié)論，血清在尿蛋白陽性情況下，胱抑素較血清肌酐更能有效地監(jiān)控腎臟損傷的進(jìn)程。胱抑素C被認(rèn)為是心臟術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，也可以作為重型顱腦損傷合并繼發(fā)腎功能損傷患者早期診斷的首選指標(biāo)。除此之外，對(duì)肝硬化患者的研究結(jié)果顯示，胱抑素C同樣可以作為潛在的肝硬化患者腎功能早期損害的重要指標(biāo)[11]。

2 胱抑素C與心血管疾病

2.1 胱抑素C與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是老年人臨床上較為常見的一種心血管疾病，由于其早期臨床癥狀不明顯，故診斷時(shí)患者多處于患病的中晚期[12]。國內(nèi)學(xué)者針對(duì)胱抑素C與冠心病的相關(guān)性做了大量研究，結(jié)果顯示，冠心病患者血清胱抑素C表達(dá)水平較健康人顯著升高，也有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病伴高血壓患者血清胱抑素C濃度與其患病嚴(yán)重程度、高血壓、高血脂、肥胖、糖尿病及同型半胱氨酸濃度有關(guān)[13]。一項(xiàng)有關(guān)胱抑素C與冠心病相關(guān)性的前瞻性病例對(duì)照研究顯示，胱抑素C表達(dá)水平與第一次缺血性心血管病事件有關(guān)，通過糾正冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素改變兩者相關(guān)性，效果不明顯，但加入C反應(yīng)蛋白后兩者相關(guān)性被弱化，暗示胱抑素C參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化炎癥發(fā)生的病理過程[14]。黃飛雄等[15]將150例冠心病患者分為穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛三組，對(duì)照組為健康者，各50例，測(cè)定患者和健康者血清胱抑素C濃度，結(jié)果顯示，對(duì)照組、穩(wěn)定性心絞痛組及不穩(wěn)定型心絞痛組胱抑素C濃度逐漸升高，急性心肌梗死組顯著下降，但20 d后出現(xiàn)回升。由此可以推斷，血清胱抑素C表達(dá)水平與冠心病的發(fā)生有關(guān)，伴隨血清胱抑素C表達(dá)水平的升高，冠心病患者病情日漸加重，急性心肌梗死發(fā)病率降低。雖然目前有關(guān)胱抑素C與冠心病的研究有了很大的突破，但是兩者之間的關(guān)系仍然需要更深一步的研究，以便更詳細(xì)地詮釋胱抑素C作用的機(jī)制。

2.2 胱抑素C與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種最常見的血管病。近年來的研究顯示，組織蛋白酶的過度表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化的形成關(guān)系密切，動(dòng)脈粥樣硬化患者局部組織蛋白酶活性升高而胱抑素C濃度下降[16]。周碧燕等[17]報(bào)道稱，心血管疾病患者體內(nèi)胱抑素C可以有效地抑制部分半胱氨酸蛋白酶，尤其是組織蛋白酶。因此，當(dāng)體內(nèi)胱抑素C濃度下降時(shí)組織蛋白酶活性相對(duì)升高，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生病理變化。研究顯示，炎性因子與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，炎性因子的刺激可以導(dǎo)致細(xì)胞損傷，使細(xì)胞溶酶體內(nèi)被包膜包裹的組織蛋白酶S和K分泌增加，胱抑素C分泌減少，機(jī)體內(nèi)組織蛋白酶活性升高，組織蛋白酶與胱抑素C平衡失調(diào)，促使血管壁細(xì)胞外基質(zhì)降解使血管壁重構(gòu)[18]。另外有研究證實(shí)，實(shí)驗(yàn)性大鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成期間胱抑素C可以減少血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而導(dǎo)致血管壁重構(gòu)[19]。因此，血管壁重構(gòu)的必要條件是特異性組織蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)。炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成已經(jīng)達(dá)到共識(shí)，其發(fā)病機(jī)制可能是胱抑素C的缺失及組織蛋白酶與其抑制劑的失衡，導(dǎo)致的血管壁細(xì)胞外基質(zhì)降解及血管壁重構(gòu)。

2.3 胱抑素C與心力衰竭 慢性心力衰竭是臨床常見的綜合征，是一系列復(fù)雜臨床癥狀群，是心臟疾病的終末階段，是多數(shù)心血管疾病患者死亡主要原因[20]。研究顯示，心力衰竭患者血清胱抑素C水平在不同病因中無顯著差異，但是隨著心功能分級(jí)的升高而增加，暗示胱抑素C水平與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)，同時(shí)可以將胱抑素C作為監(jiān)測(cè)心力衰竭嚴(yán)重程度的指標(biāo)[21]。近年來人們對(duì)心腎綜合征的關(guān)注度較高，腎功能不全漸漸成為預(yù)測(cè)心力衰竭患者死亡的獨(dú)立因素之一。研究證實(shí)，臨床上將胱抑素C作為慢性心力衰竭患者早期腎損害診斷的指標(biāo)，值得推廣和應(yīng)用[22]。李學(xué)知等[23]已經(jīng)證實(shí)，血清胱抑素C濃度與腎小球?yàn)V過率相關(guān)性優(yōu)于血清肌酐，胱抑素C可作為測(cè)定人類腎小球?yàn)V過率的指標(biāo)。在穩(wěn)定慢性心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，校正心臟危險(xiǎn)因素后，胱抑素C與心室舒張和收縮功能障礙密切相關(guān)[24]。大量研究顯示，心力衰竭患者胱抑素C表達(dá)過度可能機(jī)制是心排出量、組織器官灌注不足，未達(dá)到機(jī)體代謝需要量，細(xì)胞變性壞死量上升，血管壁硬化、炎癥刺激等導(dǎo)致的半胱氨酸蛋白酶活性增加;腎小球?yàn)V過率下降，胱抑素C排出量減少[25]。最新報(bào)道稱，胱抑素C可能通過抑制交感神經(jīng)活性，激活或抑制下游相關(guān)細(xì)胞因子或炎性因子的表達(dá)，從而延緩交感神經(jīng)興奮傳導(dǎo)，導(dǎo)致心肌纖維化及心室重構(gòu)[26]。但是，胱抑素C在慢性心力衰竭中的作用確切的機(jī)制，目前仍不十分清，有待于進(jìn)一步深入研究。

3 小結(jié)

胱抑素C不僅僅是反映腎小球?yàn)V過率變化的理想內(nèi)源性標(biāo)志物，也與心室重構(gòu)、心功能存在有關(guān)，其參與了心血管疾病的生理病理過程，在其中發(fā)揮著重要的作用。且胱抑素C的檢測(cè)方法技術(shù)成熟、自動(dòng)化高，且省時(shí)省力、干擾因素少、靈敏度及準(zhǔn)確性較好，對(duì)上述各種疾病的早期診斷、病情觀察具有重要意義。雖然目前有關(guān)胱抑素C與心血管疾病的研究比比皆是，但是具體的影響機(jī)制仍然需要深一步探討。對(duì)胱抑素C的研究將為臨床診療一系列心血管疾病提供新的思路，為有效防治心血管疾病和研發(fā)胱抑素C類藥物提供重要的理論依據(jù)，為心血管疾病的防治帶來嶄新的春天。

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