鐵代謝與ICU患者貧血

李 寅，韓永梅(綜述)，王勇強(qiáng)(審校)

(天津市第一中心醫(yī)院ICU，天津 300192)

貧血是ICU危重患者普遍發(fā)生的臨床現(xiàn)象，很多臨床觀察發(fā)現(xiàn)，入住ICU>3 d的危重患者，其貧血的發(fā)生率>95%[1]。貧血的存在與住院時(shí)間延長和病死率增加密切相關(guān)[2]。貧血發(fā)生的原因是多方面的：①ICU內(nèi)危重患者日平均采血量達(dá)0.04～0.07 L，為普通病房的2倍以上，是導(dǎo)致其貧血不可忽視的重要原因[2]。②顯、隱性胃腸道失血。③入院前的創(chuàng)傷。④外科干預(yù)導(dǎo)致的失血。⑤危重貧血患者對于促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)下降及體內(nèi)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等細(xì)胞因子的大量釋放，直接抑制骨髓導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙[3]。⑥危重患者存在類似于慢性病貧血的鐵利用障礙，這種情況稱之為炎癥性貧血，表現(xiàn)為血清鐵、血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降，鐵蛋白上升[4]。

1 鐵在體內(nèi)的代謝

1.1鐵的攝入 鐵是紅細(xì)胞合成的原料。平衡膳食每日包括0.01～0.02 g的鐵，通常情況下每日僅吸收10%，生長期的兒童、懷孕的婦女、婦女經(jīng)期的大量失血和其他少量出血的情況下，鐵的吸收可以增加到20%。平均每日紅細(xì)胞生成需要的鐵是0.02～0.025 g，其中僅有一小部分是通過食物吸收的，大部分鐵是通過衰老的紅細(xì)胞血紅蛋白降解，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞吞噬釋放的鐵再循環(huán)利用的。

1.2鐵的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存 鐵主要以兩種狀態(tài)被十二指腸近端吸收，分別是離子鐵和亞鐵血紅素鐵。飲食中的鐵是以Fe3+的形式存在的，首先被十二指腸上皮細(xì)胞刷狀緣細(xì)胞色素酶B還原成Fe2+，然后通過二價(jià)金屬鐵運(yùn)載體通過刷狀緣的頂端。而亞鐵血紅素鐵是通過亞鐵血紅素運(yùn)載蛋白進(jìn)入十二指腸上皮細(xì)胞。一旦進(jìn)入十二指腸上皮細(xì)胞，根據(jù)機(jī)體對鐵的需求出現(xiàn)兩種結(jié)果：當(dāng)鐵的需求下降，吸收的鐵就會以鐵蛋白的形式隨著腸上皮細(xì)胞的脫落而排出；當(dāng)機(jī)體需求鐵時(shí)，便通過鐵輸出蛋白經(jīng)過腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜，同時(shí)伴有二價(jià)鐵轉(zhuǎn)化成三價(jià)鐵的氧化過程。肝臟是儲存吸收鐵的主要場所，衰老紅細(xì)胞再循環(huán)利用的鐵被儲存在巨噬細(xì)胞內(nèi)，而且是以鐵蛋白的形式儲存，一個鐵蛋白分子可以儲存4000個鐵離子。血漿中的鐵和組織中的鐵保持動態(tài)平衡，反映了機(jī)體總的儲存鐵水平。通常血漿中的鐵蛋白在感染、妊娠、肝細(xì)胞功能紊亂時(shí)會異常升高[5]。

1.3鐵調(diào)素對鐵代謝平衡的調(diào)節(jié) 體內(nèi)鐵的平衡需要嚴(yán)格調(diào)控其在腸上皮細(xì)胞的吸收，使其與機(jī)體對鐵的需求相一致。盡管鐵的供需在不斷變化，但正常情況下血漿和細(xì)胞外液中鐵的濃度僅在小范圍內(nèi)波動。最近一些研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體是從細(xì)胞和體液水平對鐵的吸收進(jìn)行調(diào)節(jié)的[5-6]。調(diào)節(jié)鐵吸收的主要機(jī)制依賴于鐵儲備、骨髓紅細(xì)胞生成的活躍度、體內(nèi)血紅蛋白水平、缺氧和機(jī)體炎性反應(yīng)。鐵調(diào)素是一種肝臟分泌的富含半胱氨酸的新型抗菌多肽，具有抗細(xì)菌和真菌等抗菌肽的特性。近幾年的研究證實(shí)，鐵調(diào)素在機(jī)體鐵代謝平衡的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，因而被人們稱為鐵調(diào)節(jié)激素。循環(huán)中的鐵調(diào)素結(jié)合在α2巨球蛋白上，由腎臟清除，鐵調(diào)素負(fù)性調(diào)節(jié)鐵的吸收并與體內(nèi)鐵儲備呈負(fù)相關(guān)。鐵調(diào)素自肝細(xì)胞中合成之后分泌至血液，將體內(nèi)鐵調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)至十二指腸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腦細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，通過影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體鐵的吸收、儲存和轉(zhuǎn)運(yùn)。鐵調(diào)素水平增高抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鐵的釋放，減少消化道對鐵的吸收，從而降低血清鐵水平，相反鐵調(diào)素水平降低增加網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鐵的釋放，增加消化道對鐵的吸收，從而提高血清鐵水平。鐵超載、感染、炎癥及細(xì)胞因子可誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達(dá)，而貧血和缺氧則抑制其表達(dá)[6]。

2 ICU危重患者的貧血

2.1炎癥性貧血 炎癥性貧血是慢性疾病在急性炎癥狀態(tài)下發(fā)生的貧血，是繼鐵缺乏性貧血之外第二大貧血原因，也是異常鐵利用情況下發(fā)生的輕-中度正細(xì)胞正色素性貧血。其標(biāo)志性的特點(diǎn)是血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平下降，鐵蛋白水平上升。這種炎癥性貧血的主要原因是鐵調(diào)素過度分泌使巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵循環(huán)受抑，導(dǎo)致血清鐵減少，儲存鐵增加[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)過程中炎性介質(zhì)白細(xì)胞介素6可以誘導(dǎo)鐵調(diào)素產(chǎn)生。給志愿者注入白細(xì)胞介素6，2 h內(nèi)尿液中鐵調(diào)素濃度呈5～7倍升高，同時(shí)伴有血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降30%[5]。除了肝細(xì)胞合成鐵調(diào)素外，很多研究證實(shí)，在細(xì)菌刺激下，巨噬細(xì)胞也可以產(chǎn)生鐵調(diào)素，所以炎性反應(yīng)時(shí)血漿中的鐵調(diào)素是異常增多的，另外免疫誘導(dǎo)促紅素生成減少導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙，是炎癥性貧血的又一主要原因[8-9]。

2.2鐵缺乏和炎癥共同存在下的貧血 危重患者由于靜脈取血、外科手術(shù)、胃腸道隱形丟失可以導(dǎo)致大量失血。據(jù)估計(jì)由于這種原因，每日可以丟失鐵0.064 g，而每日從食物中攝入的鐵僅有0.001～0.002 g，這樣很容易導(dǎo)致鐵缺乏[10]。因此，炎癥性貧血很容易和鐵缺乏性貧血共同存在，這樣就會在鐵代謝方面出現(xiàn)競爭性的調(diào)節(jié)機(jī)制。一般情況下，在ICU中炎癥性貧血占優(yōu)勢，但是最近的報(bào)道證實(shí)，鐵缺乏在ICU中也同等重要，在極為嚴(yán)重的患者中鐵缺乏通?？梢哉嫉?0%[11]。在炎癥存在的情況下，常見的用于診斷鐵缺乏的參數(shù)不再有效，血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白下降，鐵蛋白上升不再提示鐵缺乏。要嚴(yán)格甄別單純的鐵缺乏，因?yàn)檫@一類患者可以通過補(bǔ)充鐵劑獲益，而炎癥性貧血因?yàn)檠a(bǔ)充鐵劑可以加速需鐵細(xì)菌的繁殖和組織的氧化損傷，所以補(bǔ)充鐵劑是有害的。在炎癥性貧血并發(fā)鐵缺乏時(shí)鐵調(diào)素水平的高低顯得極為重要。在鐵缺乏性貧血時(shí)，鐵調(diào)素水平明顯下降，在炎癥時(shí)，鐵調(diào)素水平升高。Lasocki等[12]通過一個前瞻性的觀察指出，即使在那些存在炎癥的患者，如果并發(fā)鐵缺乏，鐵調(diào)素水平依然呈下降趨勢。

3 貧血治療的新理念

3.1紅細(xì)胞輸注 危重患者的貧血需要紅細(xì)胞輸注，目的是提高氧輸送。進(jìn)入ICU的患者中>50%進(jìn)行過輸血治療，入住ICU>7 d的患者中這個比例上升到85%。臨床實(shí)踐中很多醫(yī)師遵循的目標(biāo)輸血閾值要達(dá)到10 g/L的標(biāo)準(zhǔn)，并沒有理論依據(jù)。隨著人們對紅細(xì)胞輸注增加感染、輸血相關(guān)性肺損傷、變態(tài)反應(yīng)、液體過負(fù)荷、免疫抑制等危險(xiǎn)性的認(rèn)識，開始出現(xiàn)了越來越多的關(guān)于對這類患者是否應(yīng)該輸血治療的負(fù)面觀點(diǎn)。有兩個關(guān)于ICU患者是否應(yīng)該輸血的大宗病例的臨床觀察，其中一個觀察是包含了145個西歐國家ICU中1136例患者，在ICU住院期間37%的患者輸注了紅細(xì)胞，與未輸注紅細(xì)胞的患者相比，病死率明顯增加，說明紅細(xì)胞輸注量的增加與病死率的增加呈現(xiàn)劑量相關(guān)性反應(yīng)[2]；另一個是危重病輸血調(diào)查進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)，比較限制性輸血(血紅蛋白<70 g/L進(jìn)行輸血，目標(biāo)是使血紅蛋白提高到70～90 g/L)和開放性輸血(血紅蛋白<100 g/L，目的是使血紅蛋白提高到100～120 g/L)，結(jié)果顯示，前者輸血量顯著少于后者，但兩組患者30 d、ICU和120 d病死率無顯著差異，此外兩組患者間臟器功能障礙評分也無顯著差異，初步揭示了危重患者采取限制性輸血策略是安全的，對急性生理與慢性健康評分<20分及年齡<55歲者，實(shí)施限制性輸血者病死率顯著低于開放性輸血者[13]。因此，對不存在急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛的危重患者，采取限制性與開放性輸血策略相比，其臨床結(jié)果至少是等效的，甚至前者優(yōu)于后者[14]。值得一提的是，輸血雖然使氧輸送明顯提高，但氧消耗也并不是隨之增加的[15]。

3.2促紅素的應(yīng)用和鐵劑的補(bǔ)充 針對危重患者的促紅細(xì)胞生成素濃度相對降低或功能受損的情況，外源性補(bǔ)充重組人促紅細(xì)胞生成素已成為糾正其貧血的新選擇。但是一個隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，接受了促紅素的患者，在總體病死率、住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間方面沒有區(qū)別[16]。應(yīng)用促紅素組，輸血量平均每例患者下降了0.41 U，此外沒有顯示出任何益處，相反可能會增加血栓和腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

區(qū)別感染性貧血和鐵缺乏性貧血在進(jìn)行鐵治療決策上非常重要，但是在臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測上又是非常困難的。因?yàn)榫_的鑒別檢驗(yàn)手段(如可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體/鐵蛋白、鐵調(diào)素水平檢測)尚未在臨床開展。鐵缺乏的患者補(bǔ)充鐵劑是有益的，但是急性感染的患者十二指腸上皮細(xì)胞對于鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)能力是下降的[18]。另外，鐵可以增加氧化應(yīng)激和細(xì)菌感染的機(jī)會，因此鐵劑的治療不推薦用于急性感染、鐵蛋白升高且沒有鐵缺乏證據(jù)的患者。

4 展 望

深入了解鐵調(diào)素在鐵代謝中的作用及炎癥性貧血的發(fā)生機(jī)制，有利于按照這種調(diào)節(jié)機(jī)制研制出新的治療方案。在炎癥性貧血鐵調(diào)素過度釋放時(shí)鐵調(diào)素的拮抗物成為有效的治療設(shè)想。應(yīng)用特異性抗體中和鐵調(diào)素并聯(lián)合促紅素糾正貧血的方案目前被應(yīng)用于大鼠實(shí)驗(yàn)[19]。在巨淋巴結(jié)增生癥的患者，由于淋巴組織增生紊亂及白細(xì)胞介素6水平的增加，推測給予抗白細(xì)胞介素6抗體能夠降低血漿中鐵調(diào)素水平[20]。降低鐵調(diào)素作用的另一種方法是抑制其與缺鐵蛋白的結(jié)合。這些方法尚在研究和實(shí)驗(yàn)階段。

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