我國(guó)藥物新劑型研究進(jìn)展

鄭立發(fā)，周建平，呂慧俠

（中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室，江蘇 南京210009）

目前，國(guó)內(nèi)在藥物新劑型方面的研究較多，尤其專注于納米給藥系統(tǒng)的研究，如以新型高分子材料作為給藥載體，同時(shí)修飾以具有靶向功能的蛋白、多肽、單克隆抗體等生物材料，最后制成復(fù)合物、納米晶體、納米粒、脂質(zhì)體、膠束等劑型。本文通過(guò)查閱2012年我國(guó)學(xué)者在國(guó)內(nèi)外期刊上發(fā)表的論文，分類概述我國(guó)在納米制劑、微球、亞微乳、復(fù)合物、納米晶體、立方液晶以及碳納米管等藥物新劑型方面的研究進(jìn)展。

1 納米制劑

大多數(shù)抗腫瘤藥物生物利用度低、副作用大，而粒徑為1～1 000 nm的納米囊、納米球、脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體、納米乳和聚合物膠束等納米給藥系統(tǒng)具有提高藥物靶向性、降低藥物毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，因而成為抗腫瘤藥物制劑的首選考察劑型。

1.1 高分子材料載體

目前用于制備納米給藥系統(tǒng)載體的高分子材料，主要為合成的可生物降解的高分子聚合物，如聚乳酸(PLA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)和多肽等；另一種則是被大量用于實(shí)驗(yàn)研究的可生物降解的天然高分子材料，如殼聚糖、明膠、海藻酸鈉及透明質(zhì)酸等多糖類材料。

透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)及其衍生物因具有良好的生物相容性、可降解性、高黏彈性以及與細(xì)胞表面特異受體專一性結(jié)合的能力而被廣泛用作藥物載體，以達(dá)到藥物增稠、藥物緩釋、促進(jìn)藥物透皮能力及靶向性的目的。利用HA的靶向性而將其用于載體時(shí)，其可在靶腫瘤組織中透明質(zhì)酸酶的作用下，釋放出其他載體或藥物而發(fā)揮作用。如，以脂質(zhì)體為載體，并用具有腫瘤細(xì)胞選擇性（pH敏感）的穿膜肽硬脂酸-R6H4修飾，同時(shí)將具有腫瘤組織靶向性的HA包覆其外，即制得具有雙重腫瘤靶向作用的復(fù)合納米載體HA-R6H4-Lipsome[1]。以HA作為紫杉醇（PTX）的載體，并用甘草次酸（GA）修飾，即可制得載藥納米粒PTX/GAHA，MTT實(shí)驗(yàn)顯示，其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有較強(qiáng)的殺傷作用，尤其對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用最強(qiáng)；此外，細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)表明，該納米粒易被腫瘤細(xì)胞攝取[2]。

殼聚糖用作藥物載體，可有效控制藥物釋放，延長(zhǎng)藥物療效，降低藥物毒副作用，并能提高疏水性藥物對(duì)細(xì)胞膜的通透性和藥物穩(wěn)定性，且可用于改變藥物的給藥途徑，增強(qiáng)制劑的靶向能力。如，Huo等[3]利用N-去氧膽酸-O,N-羥乙基殼聚糖（DAHC）作為PTX的載體，并用奧曲肽-PEG-去氧膽酸偶合物（OPD）修飾，制成載藥膠束OPD-DAHC-PTX，實(shí)驗(yàn)顯示，相較于未用OPD修飾的DAHC-PTX，其對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞具有更強(qiáng)的靶向性和細(xì)胞毒性，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的腫瘤抑制作用。通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)制得的α-生育酚丁二酸修飾的殼聚糖（CS-TOS）在水溶性介質(zhì)中可自組裝形成膠束，實(shí)驗(yàn)表明，其用作PTX載體而形成的載藥膠束對(duì)腫瘤具有強(qiáng)細(xì)胞毒性，尤其對(duì)U14腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用[4]。有研究表明，將辛基連接于殼聚糖的側(cè)鏈氨基，并偶聯(lián)上具有促吸收作用的精氨酸，有可能模擬出寡聚精氨酸穿膜肽所具有的促吸收作用。利用該方法合成的N-辛基-N-精氨酸殼聚糖(OACS)能在水中自組裝形成具有載藥能力的聚合物膠束，MTT實(shí)驗(yàn)表明OACS 在50～1 000 μmol·L-1濃度范圍內(nèi)安全性良好，且HepG2細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著精氨酸取代度的升高，OACS膠束的細(xì)胞攝入量也隨之增加，其細(xì)胞攝入量最大時(shí)可較殼聚糖增加40倍?？梢?jiàn)，OACS膠束有望成為一種兼具促吸收和載藥功能的新型納米載體[5]。

1.2 蛋白質(zhì)載體

蛋白質(zhì)與生物體具有良好的親和性，排斥反應(yīng)小，而且其分子鏈上往往帶有羥基、氨基、羧基等大量可反應(yīng)的官能團(tuán)，可用作化學(xué)修飾的位點(diǎn)，故其作為藥物載體材料具有廣闊的應(yīng)用前景。常用的蛋白質(zhì)載體材料包括人/牛血清白蛋白、乳鐵蛋白等。

采用溶劑蒸發(fā)法制備的牛血清白蛋白（BSA）包覆的脂質(zhì)納米載體(BSA-cNLC)相較于未包覆白蛋白的普通陽(yáng)離子脂質(zhì)納米載體(cNLC)，其在血漿中的穩(wěn)定性顯著提高，且靜注后，其在荷瘤小鼠腫瘤組織中最高濃度顯著提高，腫瘤組織靶向能力增強(qiáng)，而在血液中的滯留時(shí)間也顯著延長(zhǎng)，表現(xiàn)出更好的長(zhǎng)循環(huán)效果[6]。用乳鐵蛋白（Lf）修飾聚乙二醇（PEG）化脂質(zhì)體（PLS）而制得的乳鐵蛋白-PEG化脂質(zhì)體（Lf-PLS）經(jīng)激光共聚焦和流式細(xì)胞儀實(shí)驗(yàn)顯示，其能更有效地結(jié)合于HepG2細(xì)胞；且體內(nèi)試驗(yàn)顯示，相較于未用Lf修飾的PLS，其在HepG2腫瘤組織中具有更強(qiáng)的積聚作用，表明Lf-PLS作為藥物載體具有較強(qiáng)的腫瘤靶向性[7]。

1.3 基因轉(zhuǎn)運(yùn)載體

基因轉(zhuǎn)運(yùn)載體主要包括病毒載體和非病毒載體。病毒載體的基因轉(zhuǎn)運(yùn)能力強(qiáng)，但所攜基因的大小和數(shù)量有限，且在臨床應(yīng)用上存在安全性問(wèn)題。因此，非病毒載體材料的開發(fā)成為熱點(diǎn)。

有研究者合成了氧化還原調(diào)控的甲氧基聚乙二醇-二硫鍵-聚乙烯亞胺（mPEG-SS-PEI），并將其用作pEGFP質(zhì)粒的非病毒載體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與不含有二硫鍵的mPEG-PEI-pEGFP相比，mPEG-SS-PEI-pEGFP 能顯著提高對(duì)U87細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率，且體外細(xì)胞毒性未顯著增加[8]。而制備的一種超支化聚乙二胺非病毒基因轉(zhuǎn)運(yùn)載體（hPAMAM）經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)顯示，其細(xì)胞毒性很小，且所攜人類血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hVEGF165）基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞可穩(wěn)定表達(dá)hVEGF165達(dá)14 d，其間的第2 d出現(xiàn)表達(dá)峰值[9]。此外，用PLA納米粒構(gòu)建的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）基因與PTX的共同遞送系統(tǒng)經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)顯示，相較于單純PTX遞送系統(tǒng)CDX–PEG–PLA–PTX和單純基因遞送系統(tǒng)RGD–PEG–PEI/pORF-hTRAIL，其具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，可致腦膠質(zhì)瘤模型動(dòng)物的存活期更長(zhǎng)[10]。

2 微球

選用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）為載體、采用新型超微粒制備系統(tǒng)制得的利培酮微球經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)顯示，其載藥量為20%時(shí)的1 h釋藥率僅為4.2%，突釋率低，且其釋放速率和釋放時(shí)間與市售利培酮微球快速釋放期基本一致而無(wú)延滯期[11]。Li等[12]在比較常壓溶劑蒸發(fā)法（ASE）和減壓溶劑蒸發(fā)法（RSE）制備的阿奇霉素微球時(shí)發(fā)現(xiàn)，采用ASE制得的微球呈零級(jí)釋藥，而采用RSE制得的微球呈一級(jí)釋藥；除了具有更好的釋藥行為，RSE制得的微球在外觀和包封率方面也更具優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)顯示，采用反向懸浮交聯(lián)聚合法制備的利多卡因聚乳酸微球（LMs）有良好的外觀及適宜的粒徑和彈性，且具緩釋作用，可持續(xù)釋藥，從而能使藥物充分發(fā)揮療效，并具有良好的骨細(xì)胞相容性[13]。

3 亞微乳

亞微乳乳滴粒徑一般在100～1 000 nm范圍內(nèi)，其穩(wěn)定性介于納米乳與普通乳之間。亞微乳常被用作胃腸外給藥的載體，具有提高藥物穩(wěn)定性、降低藥物毒副作用、促進(jìn)藥物體內(nèi)及經(jīng)皮吸收等優(yōu)點(diǎn)，并具有靶向性及對(duì)藥物的緩控釋作用。近年來(lái)已有地西泮、異丙酚、依托咪酯等藥物的亞微乳制劑上市[14]。

艾秀麗等[15]以注射用大豆油和注射用中鏈脂肪酸三酰甘油為混合油相，以蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆188和聚山梨酯-80為復(fù)合乳化劑，采用高壓均質(zhì)法制得硫酸氫氯吡格雷亞微乳注射液，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該制劑理化性質(zhì)穩(wěn)定，符合靜脈注射要求，其制備工藝可行。劉玉紅等[16]采用單因素正交試驗(yàn)對(duì)石芎揮發(fā)油亞微乳處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果，所制得的亞微乳樣品符合《中國(guó)藥典》中有關(guān)亞微乳的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，處方工藝合理，其室溫或冷藏放置達(dá)12個(gè)月時(shí)仍可保持穩(wěn)定。華海嬰等[17]發(fā)現(xiàn)，制得的乙酰氧基胡椒酚乙酸酯（ACA）亞微乳與ACA原料藥相比，其對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖的抑制和誘導(dǎo)凋亡作用更顯著。使用泊洛沙姆、大豆磷脂、乙醇和PEG400制成的輔酶Q10水包油(O/W)型注射用亞微乳具有黏度低、粒徑小、包封率高等優(yōu)點(diǎn)，且大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，其靜注給藥后具有明顯的緩釋作用，平均滯留時(shí)間（MRT）為6.55 h[18]。

4 復(fù)合物

劉微等[19]將布洛芬制成可溶性鈉鹽后，采用不同交聯(lián)度的離子交換樹脂為載體以靜態(tài)法制得布洛芬樹脂復(fù)合物，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其釋放呈pH依賴性，且具有一定的緩釋作用。Xin等[20]通過(guò)透皮實(shí)驗(yàn)比較雙氯芬酸的離子交換樹脂復(fù)合物、離子交換膜復(fù)合物和離子交換纖維復(fù)合物時(shí)發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸離子交換纖維復(fù)合物的透皮效果最佳，故其可作為促進(jìn)可電離藥物透皮吸收的有效手段。載有多柔比星的海藻酸（ALG-H）/聚[（2-甲氨基）乙基甲基丙烯酸酯]復(fù)合物納米粒經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)顯示，通過(guò)調(diào)節(jié)釋放介質(zhì)的pH和鹽濃度，可控制其對(duì)多柔比星的釋放[21]。

5 納米晶體

藥物納米晶體技術(shù)（drug nanocrystals）是通過(guò)將微米級(jí)的藥物顆粒經(jīng)研磨分散或沉淀結(jié)晶，使其粒徑減小至亞微米級(jí)（100～1 000 nm）甚至毫微米級(jí)（1～ 100 nm），并在穩(wěn)定劑的作用下穩(wěn)定存在。而藥物晶體粒徑的變化會(huì)影響其理化性質(zhì)，根據(jù)Noyes -Whitney方程，藥物晶體粒徑的減小意味著其比表面積增加和擴(kuò)散層厚度降低，從而有助于溶出。

在含有高聚物（聚乙烯醇和PEG）的藥物（尼群地平）無(wú)定形顆?；鞈乙褐校ㄟ^(guò)溶媒介導(dǎo)，可實(shí)現(xiàn)尼群地平從不定形至結(jié)晶型的轉(zhuǎn)變[22]。通過(guò)高壓均質(zhì)法制得尼群地平納米晶體，再用殼聚糖修飾，制成殼聚糖修飾的尼群地平納米晶體，其穩(wěn)定性較未用殼聚糖修飾的納米晶體顯著提高，生物利用度也大大提高，且具有緩釋作用[23]。在比較殼聚糖、N-三甲基殼聚糖和聚乙酰亞胺的修飾對(duì)高壓均質(zhì)法制備的伊曲康唑納米晶體理化性質(zhì)的影響時(shí)也發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑納米晶體經(jīng)陽(yáng)離子聚合物修飾后，不但不會(huì)影響其晶體形態(tài)，而且可明顯提高其穩(wěn)定性[24]。

6 立方液晶

實(shí)驗(yàn)研究顯示，以單油酸甘油酯為液晶材料、兩性霉素B為主藥制備的載藥立方液晶前體膠囊在生理溫度下接觸水性介質(zhì)后可快速吸水而形成立方液晶，并具有一定的緩釋作用，在含有0.25%十二烷基硫酸鈉(SDS)的pH7.4磷酸鹽緩沖液中可持續(xù)釋藥達(dá)9 h[25]。載有PTX的立方液晶納米粒（PTX-DSPE-PEG-LCNPs）在體外釋藥實(shí)驗(yàn)中顯示其具有快速釋放和持續(xù)釋放的兩相釋放形式，且體內(nèi)研究證實(shí)，相較于市售PTX制劑，PTX-DSPE-PEG -LCNPs的生物利用度大大提高[26]。

7 碳納米管

碳納米管（carbon nanotubes，CNTs）最初由日本科學(xué)家Sumio Iijima于1991年發(fā)現(xiàn)，是由石墨烯層片繞中心軸按一定的螺旋角卷曲而成的直徑為納米級(jí)的無(wú)縫、中空管體，可容納生物活性分子及藥物。

多壁碳納米管（MWCNTs）經(jīng)混合強(qiáng)酸氧化處理后，可成功接枝羧基而形成羧基化碳納米管（c-CNTs），使得MWCNTs水溶性大大改善，且載藥及藥物釋放性能實(shí)驗(yàn)表明，改性后的c-CNTs可用作藥物緩釋載體[27]。另有研究顯示，通過(guò)DSPE-PEG-氨基活化而制備的載有siRNA的單壁碳納米管對(duì)siRNA的裝載率可達(dá)83.55%，且體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其能通過(guò)靶向MDM2基因而有效抑制B-Cap-37乳腺癌細(xì)胞的增殖，72 h抑制率達(dá)44.53%[28]。

8 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《2012年度中國(guó)藥品審評(píng)報(bào)告》，在2012年化藥類申請(qǐng)中，1.1類新藥申請(qǐng)有78個(gè)，其他3類以上新藥申請(qǐng)有942個(gè)；在前3年中，1.1類新藥申請(qǐng)數(shù)量基本維持在70個(gè)上下，3類新藥申請(qǐng)量每年增加近百個(gè)。但在新劑型方面，2012年僅有常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司和上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司各自申報(bào)的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液?？梢?jiàn)，目前新劑型的應(yīng)用絕大多數(shù)還僅僅停留在研發(fā)階段，而真正能夠通過(guò)審批并應(yīng)用于臨床的新劑型藥物鳳毛麟角。

綜上所述，2012年國(guó)內(nèi)藥物新劑型研究的熱點(diǎn)多集中在納米制劑方面，主要原因可能是目前藥物研究的熱點(diǎn)仍然是抗腫瘤藥物，而大多數(shù)抗腫瘤藥物為難溶性藥物，其普通制劑在體內(nèi)的釋放性能、靶向性和生物利用度都很差，難以充分發(fā)揮藥效。因此，采用各種載體材料將抗腫瘤藥物制成納米制劑，不但可以解決藥物難溶性所致釋放效果差的難題，而且還可以使制劑具有靶向性和緩控釋性能，大大提高了藥物的生物利用度。同時(shí)，近些年隨著基因藥物的發(fā)展，如何有效地將其靶向輸送到治療部位，也已成為藥物新劑型研究的重點(diǎn)之一，顯然納米載體目前仍然是基因藥物體內(nèi)輸送的有效途徑，因此，脂質(zhì)體、納米粒、聚合物膠束等傳統(tǒng)納米制劑仍將是國(guó)內(nèi)學(xué)者研究的一大熱點(diǎn)。

除此之外，一些特殊的納米劑型，例如納米晶體、立方液晶和碳納米管等也將得到越來(lái)越廣泛的研究與開發(fā)。這些納米劑型均是利用晶體的一些特殊理化性質(zhì)或者空間結(jié)構(gòu)，并采用現(xiàn)代技術(shù)制成的特殊遞藥系統(tǒng)，也可提高藥物的靶向性及緩控釋性能。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)其他新劑型，如微球、亞微乳、復(fù)合物等的研究也很廣泛，但由于起步較晚，研究的時(shí)間尚短，大多尚處仿制階段，普遍技術(shù)含量不高。

雖然2012年我國(guó)對(duì)藥物新劑型的研究取得了一定進(jìn)展，但大多還為學(xué)術(shù)性研究，能真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的新劑型為數(shù)極少，尚需廣大藥劑學(xué)研究者不斷努力，使藥物新劑型和新技術(shù)盡快真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，造福大眾。

[1]Jiang T Y, Zhang Z H, Zhang Y L, et al.Dual-functional liposomes based on pH-responsive cell-penetrating peptide and hyaluronic acid for tumor-targeted anticancer drug delivery[J].Biomaterials, 2012, 33(36):9246-9258.

[2]張莉, 周建平, 姚靜.紫杉醇甘草次酸修飾透明質(zhì)酸納米粒的制備及性能研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 43（3）: 226-230.

[3]Huo M R, Zou A F, Yao C L, et al.Somatostatin receptor-mediated tumor-targeting drug delivery using octreotide-PEG-deoxycholic acid conjugate-modified N-deoxycho -lic acid-O,N-hydroxyethylation chitosan micelles[J].Biomaterials, 2012; 33(27): 6393-6407.

[4]Liang N, Sun S P, Li X F, et al.α-Tocopherol succinate-modified chitosan as a micellar delivery system for paclitaxel: preparation,characterization and in vitro/in vivo evaluations[J].Int J Pharm, 2012,423(2):480-488.

[5]劉春燕, 潘睿睿, 姜天玥, 等.仿穿膜肽型殼聚糖衍生物N-辛基-N-精氨酸殼聚糖的合成和表征[J].藥學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 47(6): 797-802.

[6]李賽, 肖衍宇, 蘇志桂, 等.白蛋白包覆陽(yáng)離子脂質(zhì)納米載體的制備及靜脈注射藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 43（5）: 406-411.

[7]Wei M Y, Xu Y H, Zou Q, et al.Hepatocellular carcinoma targeting effect of PEGylated liposomes modified with lactoferrin[J].Eur J Pharm Sci, 2012, 46(3): 131-141.

[8]雷楊, 王晶, 李瑩, 等.氧化還原調(diào)控的甲氧基聚乙二醇-二硫鍵-聚乙烯亞胺非病毒基因載體的研制[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2012, 43（11）: 917-922.

[9]Zhu K, Guo C F, Lai H, et al.Novel hyperbranched polyamidoamine nanoparticle based gene delivery: transfection, cytotoxicity and in vitro evaluation[J].Int J Pharm, 2012, 423(2):378-383.

[10]Zhan C Y, Wei X L, Qian J, et al.Co-delivery of TRAIL gene enhances the anti-glioblastoma effect of paclitaxel in vitro and in vivo[J].J Controlled Release, 2012, 160(3): 630-636.

[11]付寒, 溫新國(guó), 王周華, 等.超微粒制備系統(tǒng)制備利培酮長(zhǎng)效注射微球[J].中國(guó)新藥雜志, 2012, 21（7）: 795-799.

[12]Li X J, Chang S, Dua G S, et al.Encapsulation of azithromycin into polymeric microspheres by reduced pressure-solvent evaporation method[J].Int J Pharm, 2012, 433(1/2): 79-88.

[13]Cui D C, Lu W L, Sa E A, et al.Poly(acrylic acid) microspheres loaded with lidocaine: preparation and characterizat- ion for arterial embolization[J].Int J Pharm, 2012, 436(1/2): 527-535.

[14]王海鳳, 王東凱.靜脈注射用亞微乳的研究[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志,2006, 4(2): 44-49.

[15]艾秀麗, 劉韻, 宋雙雙, 等.硫酸氫氯吡格雷亞微乳注射液的制備及其性質(zhì)考察[J].中國(guó)新藥雜志, 2012, 21（15）: 1812-1816.

[16]劉玉紅, 劉倩伶, 黃志芳, 等.石芎揮發(fā)油亞微乳的制備工藝和穩(wěn)定性研究[J].中成藥, 2012, 34（7）: 1254-1258.

[17]華海嬰, 姜玉軍, 游曉英, 等.乙酰氧基胡椒酚乙酸酯亞微乳對(duì)HeLa細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].中草藥, 2012, 43（4）: 729-733.

[18]隋小宇, 趙修華, 單常, 等.輔酶Q10靜脈注射亞微乳的制備及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志, 2012, 47（9）: 696-702.

[19]劉微, 徐赫鳴, 喬俊亭, 等.難溶性藥物布洛芬藥物樹脂復(fù)合物的制備及其體外釋放研究[J].中國(guó)新藥雜志, 2012, 21（9）: 180-210.

[20]Xin C, Wang L H, Yue Y, et al.A novel method to enhance the efficiency of drug transdermal iontophore- sis delivery by using complexes of drug and ion-exchange fibers[J].Int J Pharm, 2012, 428(1/2): 68-75.

[21]Cai H, Ni C H, Zhang L P.Preparation of complex nano-particles based on alginic acid/poly[(2-dimethylamino) ethyl methacrylate]and a drug vehicle for doxorubicin release controlled by ionic strength[J].Eur J Pharm Sci, 2012（45）: 43-49.

[22]Xia D N, Wu J X, Cui F D, et al.Solvent-mediated amorphous-tocrystalline transformation of nitrendi- pine in amorphous particle suspensions containing polymers[J].Eur J Pharm Sci, 2012, 46(5): 446-454.

[23]Quan P, Shi K, Piao H Z, et al.A novel surface modified nitrendipine nanocrystals with enhancement of bioavailability and stability[J].Int J Pharm, 2012, 430(1/2): 366 -371.

[24]Sun W, Tian W, Zhang Y, et al.Effect of novel stabilizers-cationic polymers on the particle size and physical stability of poorly soluble drug nanocrystals[J].Nanomedicine, 2012, 8(4): 460-467.

[25]房秋雨, 彭新生, 典靈輝, 等.兩性霉素 B 立方液晶前體膠囊的制備及釋放度考察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2012, 32（11）: 817-820.

[26]Zeng N, Hu Q, Liu Z, et al.Preparation and characterization of paclitaxel-loaded DSPE-PEG-liquid crystalline nanoparticles (LCNPs)for improved bioavailability[J].Int J Pham, 2012, 424(1/2): 58-66.

[27]王糾, 王亞晶, 冉冉, 等.載鹽酸維拉帕米碳納米管的體外釋藥行為及機(jī)制研究[J].中藥材, 2012, 35（9）: 1500-1507.

[28]Chen H, Ma X, Li Z, et al.Functionalization of single-walled carbon nanotubes enables efficient intracellular delivery of siRNA targeting MDM2 to inhibit breast cancer cells growth[J].Biomed Pharmacother,2012, 66(5): 334-338.