心房顫動新型抗凝藥物的應(yīng)用及進展

張 松

近年來，人們利用重組技術(shù)從天然生物體內(nèi)合成了一些新的抗凝藥物。這些藥物可以彌補華法林功能上的局限性，卻有著與華法林相同，甚至優(yōu)于華法林的療效，大致分為以下幾種:直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitors，DTIs)，Ⅹa因子抑制劑(FⅩa inhibitors)，Ⅸ因子抑制劑(factorⅨinhibitors)，組織因子抑制劑和新型的維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)等。未來最可能作為心房顫動抗凝新藥用于臨床的主要是直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑兩類藥物。

一、常用的新型口服抗凝藥

1.直接凝血酶抑制劑:凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級聯(lián)反應(yīng)的最后階段通過使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白而起著關(guān)鍵作用。它還可以活化Ⅺ、XIII因子和血小板蛋白酶活化受體，并且可以通過活化Ⅷ和Ⅴ因子放大其自身效應(yīng)。因此，抑制凝血酶的活性被視為有效抗凝的關(guān)鍵步驟。直接凝血酶抑制劑更有效、更安全?，F(xiàn)有的直接凝血酶抑制劑有注射和口服兩種劑型，前者包括水蛭素、地西盧定、比伐盧定、阿加曲班等，主要用于外科手術(shù)、缺血性心臟病的急性抗凝治療，水蛭素和阿加曲班已被批準用于治療HIT患者，而比伐盧定則作為肝素的替換，批準用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者;口服用于心房顫動抗凝的藥物有兩種:希美加群和達比加群酯。

希美加群是最早的口服直接凝血酶抑制劑，是美拉加群(melagatran)的前體藥物，口服后在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成美拉加群起抗凝作用。SPORTIFⅢ和Ⅴ試驗是近年來有關(guān)希美加群在心房顫動中預(yù)防腦卒中的兩項重要試驗，均為大型多中心實驗。兩項結(jié)果均顯示與華法林相比，希美加群不能降低心房顫動患者的病死率，但可使出血的相對危險性及出血事件降低。該藥曾分別于2003年12月和2004年6月在法國和德國上市，但最終因為其潛在的肝毒性，于2006年2月撤出市場。

達比加群酯也是口服前體藥，在體內(nèi)經(jīng)血漿酯酶轉(zhuǎn)化為達比加群而起作用，達比加群是凝血酶可逆的強效競爭性抑制劑。其代謝不通過CYP450途徑，因此不易與食物和其他藥物發(fā)生相互作用，且不易受基因多態(tài)性的影響，其藥代動力學(xué)及藥效參數(shù)均可預(yù)測。2010年10月，美國FDA批準達比加群酯用于心房顫動患者卒中的一級預(yù)防。2011 AHA心房顫動指南推薦達比加群酯替代華法林用于心房顫動抗凝治療，推薦級別為Ⅰ類推薦(證據(jù)水平B級)。

2.Ⅹa因子抑制劑 :Ⅹa因子處于連接內(nèi)源性和外源性凝血途徑共同通路的中心樞紐位置，是有效抗凝的重要靶點，一經(jīng)抑制，內(nèi)、外源性凝血均被阻斷。Ⅹa因子可以以1∶1000比例激活凝血酶原，使其轉(zhuǎn)化成凝血酶。Ⅹa因子抑制劑可以阻止這種凝血酶瀑布式激活從而發(fā)揮強效抗凝作用。Ⅹa因子抑制劑又分為直接Ⅹa因子抑制劑和間接Ⅹa因子抑制劑，前者可以與Ⅹa因子的活性位點相結(jié)合，從而阻止Ⅹa因子對凝血酶的作用，包括利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban/eliquis)、貝曲沙班(betrixaban)、達瑞沙班(darexaban)、YM150、DU-176b等，都是可口服的Ⅹa因子抑制劑，目前處于不同的開發(fā)研究階段;后者主要是通過誘導(dǎo)抗凝血酶構(gòu)象變化，從而增加其對Ⅹa因子的滅活能力作用，包括磺達肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)及艾卓肝素的生物素化產(chǎn)品(idraparinux biotinylated)，主要為注射用制劑。

利伐沙班是全球首個口服直接Ⅹa因子抑制劑，對Ⅹa因子具有高度的選擇性，它與Ⅹa因子的親和力比凝血酶高上萬倍，可以同時作用于處于游離和結(jié)合狀態(tài)的Ⅹa因子，對血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班具有生物利用度高(80%)，可每日1次固定劑量服用，口服后2.5～4.0h藥物濃度達到峰值，半衰期5～9h，通過膽、腎兩種途徑代謝。利伐沙班量效關(guān)系穩(wěn)定，與食物和藥物相互作用小，配量不受性別和體重的影響，是比較理想的新型抗凝藥物。

阿哌沙班是高效、可逆、選擇性的Ⅹa因子的直接抑制劑，對游離及結(jié)合狀態(tài)Ⅹa因子均有抑制作用?？梢惶靸纱喂潭▌┝拷o藥，在心房顫動患者中預(yù)防腦卒中的最適宜劑量仍在臨床實驗研究階段。阿哌沙班口服后起效期為3h，半衰期為8～15h。多代謝途徑，肝腎疾病的患者也能很好地耐受。ARISTOTLE研究是有關(guān)阿哌沙班隨機雙盲的Ⅲ期臨床實驗，主要研究阿哌沙班在非瓣膜病心房顫動和至少有一項腦卒中危險因素的患者中預(yù)防腦卒中的效果。結(jié)果顯示阿哌沙班的療效及安全性均優(yōu)于華法林。

3.其他新型抗凝藥物:其他抗凝藥物包括組織因子抑制劑、Ⅸa因子抑制劑、重組的血栓調(diào)節(jié)蛋白(rTH)、海藻硫酸多糖(SPS)、Atryn等。這些藥物離應(yīng)用于心房顫動抗凝還有一定距離。

新的抗凝藥物層出不窮，很多新抗凝藥物具有可預(yù)見的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，不易與食物及其他藥物發(fā)生相互作用，不受基因多態(tài)性的影響，可按固定劑量每天1～2次服用，無需定期監(jiān)測凝血功能及判斷是否需要調(diào)整用量，彌補了處于傳統(tǒng)統(tǒng)治地位的華法林的局限和不足。各種新抗凝藥療效、用途、安全性、研究進展各不相同，其中療效比較肯定、安全性好、研究較為成熟、能口服、最有可能代替華法林用于心房顫動抗凝的藥物主要有達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班，目前直接凝血酶抑制劑達比加群酯和Ⅹa因子直接抑制劑利伐沙班均已獲準上市，美國FDA也已經(jīng)批準達比加群酯用于心房顫動患者卒中的一級預(yù)防。2011 AHA心房顫動指南也推薦達比加群酯可替代華法林用于心房顫動抗凝治療。這3種藥物根據(jù)其自身優(yōu)勢很可能終將成為在心房顫動患者中抗凝治療的主要力量。

二、新指南中對于新型抗凝藥的描述和推薦

1.ESC 2012心房顫動指南對新型抗凝藥的推薦:對于非瓣膜性心房顫動CHA2DS2VASc評分≥2分的患者推薦口服抗凝藥物治療，如維生素K拮抗劑(VKA)(INR 2.0～3.0)、達比加群、利伐沙班等。CHA2DS2VASc評分=1分的患者，在評價了出血風(fēng)險和患者意愿后，推薦口服抗凝藥物治療，如VKA(INR 2.0～3.0)、達比加群、利伐沙班等。

2.心房顫動抗凝治療中國專家共識(2012版)的描述和推薦:近年來，有關(guān)達比加群酯的RE-LY研究、有關(guān)利伐沙班的ROCKET-AF研究以及有關(guān)阿哌沙班的ARISTOTLE和AVERROES研究表明，新型口服抗凝藥物預(yù)防心房顫動患者卒中事件的療效不劣于或優(yōu)于華法林，而發(fā)生嚴重出血性并發(fā)癥(特別是顱內(nèi)出血)的風(fēng)險低于華法林。此外，阿哌沙班的AVERROES研究表明，阿哌沙班較阿司匹林更為有效的預(yù)防卒中與全身血栓栓塞事件，且不增加嚴重出血事件風(fēng)險。

3.2013 ACCF/AHA/HRS心房顫動治療指南的推薦:Ⅰ類推薦:對于有腦卒中和全身血栓栓塞危險，但是沒有做過心臟瓣膜修復(fù)術(shù)和沒有合并有血流動力學(xué)影響的嚴重心臟瓣膜病患者、不伴嚴重腎衰竭或嚴重肝臟疾病心房顫動患者，為了預(yù)防腦卒中和全身血栓栓塞性疾病，達比加群可以作為華法林以外的另一選擇(證據(jù)水平為B)。

4.心房顫動抗凝治療中國專家共識(2013版)的描述和推薦:研究提示，在心房顫動患者中應(yīng)用達比加群酯(150mg，每日2次)的療效優(yōu)于華法林，其出血并發(fā)癥與華法林相似;達比加群酯劑量為110mg，每日2次時出血并發(fā)癥有所減少，而其療效與華法林相似?，F(xiàn)有證據(jù)表明利伐沙班在預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性。研究表明，與調(diào)整劑量的華法林相比，阿哌沙班能夠更為有效的降低卒中或體循環(huán)血栓發(fā)生率與出血事件危險性，并降低全因病死率。在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性心房顫動患者。

5.2014美國神經(jīng)病學(xué)會非瓣膜病心房顫動預(yù)防卒中指南的推薦:對于非瓣膜病心房顫動需要用口服抗凝藥物的患者為了減少卒中的危險，臨床醫(yī)生應(yīng)該選擇下列方案之一:華法林、目標INR 2.0～3.0;達比加群150mg、每日2次(如果肌酐清除率＞30ml/min);利伐沙班15mg/d(如果肌酐清除率30～49ml/min)或者20mg/d;阿哌沙班5mg、每日2次(如果血清肌酐＜1.5mg/dl)或2.5mg、每日2次(如果血清肌酐 ＞1.5mg/dl并 ＜2.5mg/dl、且體重 ＜60kg和(或)年齡≥80歲)。對于非瓣膜病心房顫動需要用抗凝藥物治療且顱內(nèi)出血風(fēng)險更高的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該給予達比加群、利伐沙班和阿哌沙班。對于不愿意或者不能順從檢測INR的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該給予達比加群、利伐沙班和阿哌沙班。對于不愿意或者不適合華法林治療的患者臨床醫(yī)生應(yīng)該給予阿哌沙班，對于沒有阿哌沙班的也可用達比加群和利伐沙班。

6.2014 AHA/ACC/HRS心房顫動患者治療指南推薦:(1)Ⅰ類推薦:對于有過卒中病史、TIA或者CHA2DS2-VASc評分≥2分的非瓣膜病心房顫動患者建議口服抗凝藥物，可選擇華法林(INR 2.0～3.0)、達比加群、利伐沙班或者阿哌沙班。對于在使用華法林而不能維持治療作用的INR水平，則建議應(yīng)用直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑(達比加群、利伐沙班或者阿哌沙班)。在開始直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑治療以前應(yīng)該先評價腎功能，而且應(yīng)該每年至少再評價一次。(2)Ⅱb類推薦:對于具有中到重度慢性腎臟病患者，當CHA2DS2-VASc評分≥2分時可以考慮應(yīng)用減少劑量的直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑(達比加群、利伐沙班或者阿哌沙班)治療，但是其安全性和有效性還不確定。

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