Graves眼病的治療進展

方文珠(綜述)，羅章偉(審校)

(右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，廣西 百色 533000)

Graves眼病(Graves ophthalmopathy,GO)通常也被稱為甲狀腺眼病或甲狀腺相關性眼病，是一種與Graves病密切相關的、以眼球后及眶周軟組織浸潤性病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊?，伴或不伴有甲狀腺功能亢進?？赡苁怯捎谘弁饧〖把劭艚Y締組織早期的炎性反應，如細胞因子的釋放、大量淋巴細胞浸潤、氨基葡聚糖沉積和晚期纖維化導致肌容積和眶脂肪容積的增大、炎性水腫、肌肉損傷以及瘢痕形成，引起眼球突出，球結膜充血，畏光、流淚、眼瞼閉合不全，眼球運動障礙，視力下降，復視等癥狀。對GO的治療目前有全身糖皮質激素治療、球后放射治療、手術治療、免疫抑制劑及中藥治療等多種方法，在決定運用何種治療方法時應遵循個體化的原則，充分考慮患者病情輕重及其活動性，以達到治療目的。盡管對GO的治療目前已經取得一些進展，但是仍然十分棘手，尚不能取得功能和外觀的完善。尤其是嚴重GO的治療更是一個臨床難題，影響患者的生活質量。因其發(fā)病機制尚不明確，所以GO在治療上尚無針對性的特效藥物，強調的是綜合治療方法。因為循證醫(yī)學證據的缺乏，目前尚無針對性的臨床指南或共識。近年來出現一些新的治療方法，療效還待于進一步證實。

1 糖皮質激素治療

目前糖皮質激素主要用于GO中、重度活動性突眼的治療，而輕度突眼主要進行對癥治療。糖皮質激素具有抗炎作用，即抑制結締組織增生，降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎癥的滲出，減少黏多糖沉積和免疫抑制作用；通過抑制細胞因子的作用抑制免疫黏附，使眼球后成纖維細胞表達及細胞DNA合成減少，減少炎性細胞浸潤和免疫反應；糖皮質激素還能通過抑制細胞因子和免疫活性細胞等介質的釋放，干預T和B淋巴細胞功能，降低眶內成纖維細胞與葡萄糖胺聚糖的合成和分泌，起到改善GO病情的作用，是目前公認最有效的治療方法之一。一般采用口服、局部注射或靜脈注射。糖皮質激素對GO的治療目前常采用大劑量長期給藥方式，每日口服潑尼松60～80 mg，病情好轉后，規(guī)律減藥，減少到最小維持量，維持用藥至少7個月?？诜煼ㄒ话惘熜н_到33%～63%，尤其是對軟組織的改變，新近眼外肌受累以及甲狀腺功能障礙導致的視神經病變者療效明顯[1]。但對減低突眼程度不甚滿意。而且，糖皮質激素還可導致眩暈、頭痛、高血壓、胃炎、消化性潰瘍、繼發(fā)性糖尿病,并且停藥后易復發(fā)。然而，近年來不少學者采用糖皮質激素沖擊治療，結果顯示糖皮質激素沖擊療法治療效果優(yōu)于口服治療，且不良反應較輕及不易復發(fā)[2]。關于靜脈注射糖皮質激素的最佳劑量與療程，到目前為止并沒有統(tǒng)一的規(guī)定，但一些學者提出普遍采納的療法，即以500 mg每周連續(xù)3 d，2～3周后可用潑尼松40～60 mg/d，減量并維持，共12～16周，其有效率可達80%以上。有些用甲潑尼龍靜脈注射每周沖擊1次，連續(xù)12周，前6周每周500 mg，后6周每周250 mg，累計劑量為4.5 g[3-5]。鄭志剛[6]對24例患者給予1000 mg/d甲潑尼龍靜脈滴注,共5 d,然后改為口服潑尼松40 mg/d,逐步減量至10 mg/d維持6個月左右,治療3個月后顯效20例，總有效率為84%。這一新的靜脈沖擊治療方法簡單、經濟、安全、有效等特點在近年來的臨床工作中進一步證實[7-8]。沖擊療法可在短期內改善患者的結膜水腫、充血、眼瞼水腫、流淚情況，而且對視神經病變也有較好的療效，眼球突出和眼疾病也得到暫時的緩解。糖皮質激素沖擊療法不良反應較少見，少部分患者中會出現體質量增加、Cushing面容、高血糖、多毛、胃幽門潰瘍和骨質疏松等。

一些學者認為，使用大劑量的糖皮質激素可能會導致肝損，嚴重的可以導致急性肝衰竭，甚至死亡[9]。肝毒性機制還不明確，據統(tǒng)計發(fā)現，肝毒性的發(fā)生與使用糖皮質激素的劑量有關。此外，患者使用糖皮質激素治療前就已經患有的病毒性及自身免疫性肝炎等也與肝衰竭相關。據文獻報道，靜脈使用糖皮質激素劑量達到9～12 g或更大時，就會引起急性重癥肝臟損傷的發(fā)生；而糖皮質激素累積劑量在6～8 g時未見明顯的肝損害。因此，每個療程中甲潑尼龍的累積劑量不應該超過8 g,且在治療前要篩查是否患有肝炎，治療中及治療結束后應檢查肝功能[10]。局部注射糖皮質激素可以減少全身使用所帶來的不良反應，并且可以改善眼球活動，減輕眼外肌水腫及復視等，但有可能引起局部的不良反應，如眼球破裂、中毒性視神經病變等，對視神經受累的患者療效不佳[11]。球后局部注射地塞米松，一般治療持續(xù)25 d左右，共計注射14次，累積用量一般不超過40 mg，總有效率為25%左右，顯著低于口服用藥[12]。有學者認為球后注射療效較差，而且風險大，一般不推薦使用[13]。因此，球后注射糖皮質激素的累積劑量、持續(xù)時間以及注射的次數還需進一步研究。

2 眶部放療

GO球后放射治療的主要機制是非特異抗炎和淋巴細胞對射線高度敏感，一方面照射治療可以殺傷眼外肌組織中的淋巴細胞；另一方面，在細胞內產生自由基使活化的T淋巴細胞失活，抑制多種細胞因子的釋放，降低眶內成纖維細胞的活性，減少氨基葡聚糖分泌，使眶內的軟組織水腫得以改善，減輕炎性反應。因此，有學者認為對伴有進行性眼球活動障礙的患者，應在眼肌發(fā)生纖維化前進行放射治療，否則，一旦炎性水腫被纖維組織所代替，放射治療的療效就會降低[14]。放射治療的不良比較少，一般偶有脫發(fā)及軟組織受累加重，到目前為止并還未發(fā)現GO患者球后放射治療導致腫瘤發(fā)生的報道。多數研究結果表明，放射治療GO患者對眼球突出的改善率>80%，表明放射治療對眶內軟組織腫脹、眼結膜充血水腫以及早期的眼外肌腫脹有明顯的療效。只要嚴格掌握放射治療的適應證、劑量及方法，放射治療對GO患者眼眶內早期炎癥以及眼外肌腫脹所致眼球突出的治療是安全有效的[15-16]。目前通常用總照射劑量為每只眼20 Gy，在2周內分10次完成。姜玉華等[17]對30例GO患者的放射治療結果分析發(fā)現，患者臨床癥狀及體征均得到不同程度的緩解,放射治療后突眼度顯著減輕,有效率達80%。也有累積劑量20 Gy，每周1 Gy，共20周，療效可靠且耐受性好[18]。劑量一般不能超過20 Gy，即使超過這個劑量，療效也不會再提高[19]，可能還會導致放射性視網膜病變的發(fā)生。因此，應避免累積劑量超過視神經及眼結構中敏感部分的耐受程度。糖尿病視網膜病變和潛在病變者為絕對或相對禁忌證。

隨機試驗表明，放射治療聯合大劑量的激素治療比單獨使用療效更佳[20]?？裳娱L放射治療效果維持時間，減少球后放射治療短期內出現的局部放射性炎癥損傷，還可以降低糖皮質激素減量或停藥而導致的疾病復發(fā)率，從而提高對GO患者的治療療效。因此，口服糖皮質激素和球后放射治療聯合應用比各自單獨使用效果更好[21-23]。

3 手術治療

GO經過一段時間的治療后未見好轉的患者可以考慮手術治療。GO手術治療方法主要包括眼眶減壓術、眼外肌手術、眼瞼手術等。眼眶減壓術主要祛除眼窩的部分骨壁來緩解眼球突出；眼部肌肉手術改善肌肉活動障礙及斜視，以減少突眼及眼肌對視神經的壓迫；眼瞼手術治療主要是改善瞼攣縮，手術治療對患者來說也是治療的主要措施[24]。對用糖皮質激素或放射治療療效不佳和因突眼導致的角膜炎性或角膜潰瘍，或因眼外肌水腫而壓迫視神經病變或強烈要求改善因眼球突出導致眼球外觀改變的患者，一般采用眼眶減壓術。此術式主要通過對骨壁的去除來增加眼球后組織的空間，改善眼球突出的癥狀，緩解視神經的壓迫，可減輕GO一系列癥狀和體征，對突眼及視神經病變療效顯著。減壓手術現已被作為GO糖皮質激素治療無效或為了避免糖皮質激素不良反應的二線治療方案。如果糖皮質激素治療一段時間后療效欠佳,或出現了明顯的不良反應，且眼球無活動狀態(tài),應及時進行眶內減壓手術，但對復視、斜視無效。眼外肌手術可矯正患者眼外肌功能障礙；眼瞼手術可矯正患者眼瞼攣縮，改善眼瞼的位置，閉合式外觀。另一類新創(chuàng)立的經瞼內脂肪減壓術主要是通過去除眶內脂肪而減少眶內容物，使眶內壓下降，療效優(yōu)于眶壁截骨術，且術后并發(fā)癥大大減少。

4 其他的治療方法

4.1免疫抑制劑 盡管目前環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素等免疫抑制劑也可用以治療GO，一般以環(huán)孢霉素最為常用，但至今尚未有資料證實它們的作用優(yōu)于糖皮質激素。目前較為公認的是環(huán)孢霉素可與糖皮質激素合用治療單獨使用糖皮質激素不敏感的活動性突眼。環(huán)孢霉素主要通過抑制細胞毒性T淋巴細胞活性，誘導T輔助細胞活性，抑制單核細胞、巨噬細胞及細胞因子的產生和分泌而影響體液免疫和細胞免疫。對縮小腫大的眼外肌、減少突眼、改善視敏度、降低眼球總積分有一定的療效。盡管單獨使用環(huán)孢霉素治療GO的效果不如單獨使用糖皮質激素，但在高劑量糖皮質激素治療GO療效不佳時，環(huán)孢霉素和潑尼松聯合治療GO可明顯改善突眼癥狀，且激素停藥后不易復發(fā)。

4.2免疫球蛋白 近來報道給予大劑量免疫球蛋白可通過多種機制發(fā)揮作用。主要通過抑制細胞因子的釋放及其對細胞因子的調節(jié)，抑制受體而對免疫活性細胞進行下調，溶解免疫補體，通過抗獨特型抗體阻斷抗炎決定簇等[25]。在改善軟組織受累癥狀、減輕眼外肌厚度、突眼的程度等方面與使用糖皮質激素組的作用相當，且無糖皮質激素的不良反應，但由于使用大劑量免疫球蛋白時間長，價格比較高，限制了其應用。此外，免疫球蛋白聯合眼眶放療與單獨使用免疫球蛋白效果無顯著性差異。

5 結 語

對GO的治療主要是去除軟組織受累的各種癥狀及體征，改善眼球的突出，恢復眼外肌的協調功能。中、重度GO的治療仍然是臨床的難題。應當基于眼科醫(yī)師和內分泌學家的互相合作從而設計符合患者的個性化治療方案。目前糖皮質激素、眶后放射治療、手術治療及糖皮質激素聯合眶后放射治療對GO是有效的。對任何階段的眼病均應給予支持療法，中、重度GO處于活躍期的可以進行糖皮質激素治療或眼眶放射治療聯合或者不聯合糖皮質激素治療。然而，穩(wěn)定期患者大多需要外科手術治療。其他一些尚未證實療效的治療方案還在試驗中，其臨床應用價值將隨著基礎研究和治療經驗的進一步積累而得以確認。

[1] Wakelkamp IM，Baldeschi L，Saeed P，etal.Surgical or medical decompression as a first-line treatment of optic neurepathy in Graves′ophthalmopathy?A randomized controlled trtal[J].Clin Endocrinol(0xf)，2005，63(3)：323-328.

[2] Perros P,Kendall Taylor P.Medical treatment for thyroid associated ophthal mopathy[J].Thyroid,2002,12(3):241-244.

[3] Bartalena L,Tanda ML.Clinical practice.Graves′ oph-thalmopathy[J].N Engl J Med,2009,360(10):994-1001.

[4] Kahaly GJ,Pitz S,Hommel G,etal.Randomized,single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves′ orbitopathy[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(9):5234-5240.

[5] 賀冶冰,石少敏.Graves眼病的臨床診斷和治療進展[J].內科急危重癥雜志,2011,17(2):69-71.

[6] 鄭志剛.大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療Graves眼病療效觀察[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2007，16(19)：2686-2687.

[7] 劉超.糖皮質激素治療甲狀腺相關眼病的新認識[J].中華內分泌代謝雜志,2007,23(6):565-567.

[8] 汪茂榮,姚平.大劑量甲基強的松龍沖擊治療Graves眼病40例[J].湖北民族學院學報：醫(yī)學版,2008,25(1):45-46.

[9] Marino M，Morabito E，Brunetto MR，etal.Acute and$cvcre liver damage associated with intravenous glucocortieoid pulse therapy in patients with Graves′ophthalmopathy[J].Thyroid，2004，14(5)：403-406.

[10] Le Moli R，Baldesehi L，Saeed P，etal.Determinants of liver damage associated with intravenous methylprednisolone pulse therapy in Graves′ ophthalmopathy[J].Thyroid，2007，17(4)：357-362.

[11] Ebner R,Devoto MH,Weil D,etal.Treatment of thyroid associated ophthalmopathy with periocular injections of triancinolonel[J].Br J Ophthalmol,2004,88(11):1380-1386.

[12] 劉寶東,魏世輝.Graves眼病的眼科治療與放射治療[J].山東大學基礎醫(yī)學院學報,2003,17(2):113-114.

[13] 何筱瑩,李延兵.Graves′眼病的診斷和治療進展[J].國際外科學雜志，2012，39(2)：79-83.

[14] 曲寶林,羅志遠,楊東,等.104例Graves′眼病放療后遠期臨床觀察[J].中華放射腫瘤學雜志，2008，17(1)：32-35.

[15] Luigi B,Claudio M,Aldo P,etal.Editorial:orbital radiotherapy for Graves of ophthalmopathy[J].JCEM,2004,89(1):13-14.

[16] 薛曉英,劉會芝,李彥格,等.Graves眼病放療的療效、 遠期安全性及預后因素[J].臨床薈萃,2008,23(17):1284-1286.

[17] 姜玉華,牛德紅,侯華英,等.球后放射治療Graves眼病30例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2006，46(29)：59-60.

[18] Kahaly GJ,Rosler HP,Pitz S,etal.Low-versus high-dose radiotherapy for Graves′ophthalmopathy:a randomized,single blind trial[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(1):102-108.

[19] Bartalena L,Marcocci C,Tanda ML,etal.An update on medical managem ent of Graves′ ophthalmopathy[J].J Endocrinol Invest,2005,28(5):469-478.

[20] 艾立坤,劉玉華.甲狀腺相關性眼病的臨床治療[J].國外醫(yī)學：眼科分學，2001,25(5)：298-303.

[21] Bradley EA,Gower EW,Bradley DJ,etal.Orbital radiation for Graves ophthalm opathy:a reportby the American Academy of Ophthalmology[J].Ophthalmology,2008,115(2):398-409.

[22] Wei RL,Cheng JW,Cai JP.The use of orbital radiotherapy for Graves′ ophthalm opathy:quantitative review of the evidence[J].Ophthalmologica,2008,222(1):27-31.

[23] 侯華英,姜玉華,程玉峰,等.糖皮質激素聯合球后放射治療Graves眼病[J].山東醫(yī)藥，2007,47(30):79-80.

[24] Dickinson J，Perros P.Thyroid-associated orbitopathy：who and how to treat[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2009，38(2)：373-388.

[25] Antonelli A,Saracino A,Alberti B,etal.High-dose intravenous immunoglobulin treatment in Graves ophthalmopathy[J].Acta Endocrinol,1992,126(1):13-23.