膿毒癥肝損傷發(fā)生機制研究進展

陳 琳，厲其昀(綜述)，吳家寬(審校)

(東南大學醫(yī)學院附屬南京同仁醫(yī)院心內科,南京 211102)

膿毒癥是一種由感染引起的全身炎性反應綜合征，常導致膿毒癥休克甚至多器官功能障礙綜合征。肝臟不僅是膿毒癥中最易受損的器官之一，還對膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展有舉足輕重的作用，其結構、功能和代謝的變化影響著膿毒癥病情的發(fā)展，是膿毒癥中各臟器損害中最重要的器官。急性肝損傷可發(fā)生在膿毒癥的任何階段，在多器官功能障礙綜合征的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。有研究表明，早期肝功能障礙是膿毒癥死亡的一項獨立而實際的預警因素，超過傳統(tǒng)的循環(huán)、腎臟、中樞神經系統(tǒng)等死亡預警因素[1]，因此早期肝功能障礙可以作為危重患者的獨立預后因素，而盡早改善肝功能有助于改善患者預后。近年來對膿毒癥肝損傷發(fā)病機制的研究取得了一定的進展，現(xiàn)綜述如下。

1 能量代謝障礙

早在20世紀80年代就已經發(fā)現(xiàn)，肝臟是膿毒癥中能量代謝障礙發(fā)生最早，程度最嚴重的器官。肝細胞線粒體是機體重要的能量代謝中心，Cori循環(huán)、丙氨酸-葡萄糖循環(huán)都發(fā)生于此。有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥實驗動物肝細胞線粒體膜上的主要ATPase(包括Na+，K+-ATPase、Ca2+-ATPase、Mg2+-ATPase)活性均降低，這些膜蛋白被抑制將造成膜的流動性及通透性改變，引起能量代謝障礙[2]。有研究結果顯示，膿毒癥實驗動物肝細胞線粒體膜上丙二醛水平增加，導致線粒體膜直至過氧化程度加重，膜完整性破壞、膜蛋白功能被抑制、核苷酸等大分子物質被破壞，從而損傷線粒體結構和功能，造成能量代謝障礙[3]。

2 肝微循環(huán)與肝血流改變

內毒素引起肝臟微循環(huán)改變是導致肝損傷的主要機制之一，內毒素所致的肝臟微循環(huán)障礙與肝竇內皮細胞的損害、肝星形細胞、庫普弗細胞的激活以及縮血管和擴血管物質的失衡有一定相關性[4]；內毒素所致的肝臟急性微血管反應包括黏附、聚集于肝竇壁的白細胞、血小板數(shù)目增加，滯留于肝竇或黏附于竇后靜脈壁，導致肝竇內血流下降、細胞流速減慢阻塞血管，以及肝竇內皮細胞腫脹損害，表達黏附分子和庫普弗細胞吞噬功能下降等[5]。雖然肝臟有門靜脈和肝動脈雙重血供，但膿毒癥時，胃腸作為犧牲器官，血容量急劇減少，胃腸缺血導致門靜脈血流減少；膿毒癥時平均動脈壓降低，造成肝動脈低灌注，以上雙重作用造成肝組織缺血，此時由于膿毒癥時肝臟的高代謝水平，同時肝臟微血管收縮，黏附分子的過度表達、吞噬細胞功能下降、細胞因子產生等通過物理阻塞和炎癥性損傷加重了微循環(huán)障礙。

3 對庫普弗細胞的影響

肝臟中吞噬清除內毒素的細胞主要是庫普弗細胞，肝臟庫普弗細胞占全身巨噬細胞總量的70%以上，庫普弗細胞在肝臟清除內毒素和內毒素肝損傷過程中發(fā)揮著關鍵作用，業(yè)已證實，調控巨噬細胞滅活內毒素和內毒素激活巨噬細胞釋放炎性因子的分別是清道夫受體[6]以及CD14[7]、CD11、CD18和L-選擇素等，CD18和L-選擇素與內毒素結合的親和力較低，在調控大劑量內毒素激活單核巨噬細胞中發(fā)揮重要作用。謝國旗等[8]研究表明，在內毒素肝損傷的過程中，肝內存在著兩種內毒素激活途徑，即CD14依賴和非依賴途徑。低劑量內毒素主要通過激活CD14受體引起組織細胞受損，而高劑量內毒素除上述途徑外，可能還激活非CD14依賴途徑，引起肝細胞損傷。因此，CD14表達顯著增高，而清道夫受體表達顯著降低造成了庫普弗細胞的防御作用減弱，加速了膿毒癥肝損傷的進展。此外，有證據(jù)表明，大劑量的內毒素會對肝庫普弗細胞骨架結構產生影響，引起庫普弗細胞的吞噬及清除作用下降，進一步加劇了膿毒癥肝損傷[9]。

4 炎性因子的變化

近年來發(fā)現(xiàn)膿毒癥病程早期起關鍵作用的是炎性因子，在膿毒癥休克肝損傷中，有多種炎性因子參與了肝損傷過程。膿毒癥時內毒素進入血液循環(huán)，激活核因子活化蛋白轉錄因子1和核因子B，從而啟動靶基因的轉錄和表達[10]，刺激免疫系統(tǒng)和血管內皮系統(tǒng)，并激活釋放包括NO、腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β、白細胞介素6等多種炎性因子，形成瀑布反應，最終導致全身多器官功能損害[11]。有研究認為，在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中，腫瘤壞死因子α是最重要的促炎因子，是引起許多臟器損害和死亡的“核心因子”，同時也是始動因子，白細胞介素1β起到協(xié)同作用[12]。而白細胞介素10是體內最重要的抗炎細胞因子，對炎性免疫應答有抑制作用，作用于炎癥級聯(lián)反應的多個環(huán)節(jié)，可以抑制巨噬細胞產生腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β、白細胞介素6，在一定程度上對肝功能起到保護，有助于炎性反應的控制和病情的好轉[13]。促炎因子會使機體器官損傷，出于保護性反應，抗炎因子也大量分泌，保持促炎與抗炎兩者之間的平衡。而兩者一旦失去平衡，全身炎性反應失控可能出現(xiàn)兩個極端:①大量炎性介質釋放入循環(huán)，刺激更多炎性介質“瀑布”樣釋放，而內源性抗炎介質又不足以抵消其作用，結果導致全身炎性反應綜合征；②內源性抗炎介質釋放多于促炎介質，結果會導致代償性抗炎反應綜合征，并可能導致過度的免疫抑制而使感染失控[14]。炎癥與抗炎的失衡導致炎性反應擴散和失控，使細胞因子由保護性作用轉變?yōu)樽陨砥茐男宰饔?，對肝功能造成損傷，可見炎性和抗炎細胞因子的平衡可能決定了感染的嚴重程度，并與患者的預后直接相關。

5 氧自由基和脂質過氧化

氧自由基是不成對電子位于氧原子上的自由基，占人體自由基總量的95%以上。自由基一般很活潑，很容易與其他分子反應。氧自由基與脂肪結合后，使脂質過氧化產物增加，同時使氧化物質活性降低，并先后趨化炎癥細胞和其他細胞進入損傷區(qū)及肝臟等器官，從而釋放炎性因子，并進一步促進氧自由基的釋放。膿毒癥時體內生成大量的氧自由基[15]，而自由基的形成及其引發(fā)的鏈式過氧化反應是肝損傷發(fā)生的主要機制。自由基引發(fā)脂質過氧化反應，使肝線粒體嚴重受損，誘導肝細胞凋亡或壞死；業(yè)已證實，丙二醛是脂質過氧化的主要降解產物，它可與蛋白質的游離氨基作用，引起蛋白質分子內和分子間的交聯(lián)，引起肝細胞膜和線粒體膜完整性的破壞，膜蛋白功能的抑制，進一步引起肝組織損傷[16]。

6 血小板活化因子的作用

血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)是由磷脂酶A2和乙?；D移酶共同作用于細胞膜甘油磷酸膽堿而生成的一種生物活性磷脂，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的一種活性最強的生物活性磷脂，參與了體內多種病理生理反應。PAF造成肝損傷的機制，一方面，PAF經過血液循環(huán)到達肝臟，通過促進血小板聚集、活化，使微血栓形成，導致肝細胞供血不足；另一方面，PAF主要來源于庫普弗細胞，并受到門靜脈內毒素的影響，與內毒素協(xié)同作用，通過核因子B信號轉導系統(tǒng)激活內毒素，誘導其他介質的生成，形成正反饋，進一步加重了內毒素損傷肝臟的過程[17]。此外，PAF還可能通過活化中性粒細胞及庫普弗細胞產生花生四烯酸及氧自由基，造成肝損傷，還有研究表明，PAF可通過肌酸三磷酸途徑使細胞內鈣超載，直接導致肝細胞損傷[18]。

7 肝細胞凋亡

細胞凋亡是細胞死亡的形式之一，又稱程序性細胞死亡，細胞調亡是在基因控制和酶促反應下按一定程序進行的細胞的主動過程，是機體維持自身穩(wěn)定的一種基本生理機制，它的發(fā)生有賴于相關基因的表達和蛋白質的合成。膿毒癥時內毒素首先刺激肝庫普弗細胞分泌腫瘤壞死因子α，而腫瘤壞死因子α與肝細胞及其受體結合，通過信號轉導誘導肝細胞凋亡，膿毒癥肝細胞凋亡的受體信號通路包括[19]:Fas/Apo-1介導肝細胞凋亡、腫瘤壞死因子α及其受體介導的肝細胞凋亡、轉化生長因子β及其受體介導的肝細胞凋亡、粒酶介導的肝細胞凋亡、氧化劑介導的肝細胞凋亡等，以上各種凋亡信號傳遞至caspase-3并使其活化，肝細胞凋亡以此開始，并以蛋白底物裂解、細胞解體為結局?；罨腸aspase-3是凋亡的主要執(zhí)行者[20]。更有研究認為，肝細胞凋亡是造成肝臟損傷和肝臟疾病最基本的中心環(huán)節(jié)[21]，因此細胞凋亡在膿毒癥肝損傷的發(fā)生、發(fā)展中占有重要地位。

8 其他原因

其他原因包括環(huán)加氧酶2表達上調、NO產生增多、Ca2+跨膜內流增加、感染控制不力、臟器支持治療不當、不適當?shù)乃幬锸褂玫?，加之以上各種機制之間的相互協(xié)同作用，更加快了膿毒癥肝損傷的進展。同時由于其他器官的衰竭，也會加重肝臟的負擔，形成惡性失代償循環(huán)，進一步加重肝功能損傷。

9 小 結

膿毒癥肝損傷發(fā)生機制復雜，有多種因素參與，肝臟是膿毒癥中最重要的器官，肝功能的早期改善有助于提高膿毒癥的治愈率。研究膿毒癥肝損傷的發(fā)生機制可以為防治膿毒癥肝損傷提供理論基礎和治療思路，因此參考以往機制研究的基礎，還應再進行深入的臨床及實驗研究，以更好地掌握膿毒癥肝損傷的發(fā)病機制，尋找出新的預防和治療方法。

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