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    漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用

    2014-03-06 19:53:14陳麗萍綜述審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2014年19期
    關(guān)鍵詞:狼瘡腎炎免疫性

    陳麗萍(綜述),趙 文,張 曉(審校)

    (1.深圳市福田區(qū)第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科,廣東 深圳 518000; 2.廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕科,廣州 510030)

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(solid liquid equilibrium,SLE)是常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確,目前認(rèn)為免疫系統(tǒng)功能紊亂是其重要致病因素。樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)是SLE發(fā)病機(jī)制中免疫系統(tǒng)異常的關(guān)鍵因素,是新近研究的熱點(diǎn)[1-3],其中淋巴系來(lái)源的DC即漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells,pDCs)與SLE的發(fā)生、維持及發(fā)展有密切關(guān)系,并且與狼瘡性腎炎嚴(yán)重性相關(guān)。是免疫紊亂的關(guān)鍵點(diǎn),可能是干預(yù)SLE的靶點(diǎn)。

    1 pDCs的概述

    DCs屬抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell,APC),其主要可分為髓系來(lái)源的DC,即髓樣樹突細(xì)胞(myeloid dendritic cells,mDCs)和淋巴系來(lái)源的DC,即pDCs。pDCs在機(jī)體抵抗細(xì)菌、病毒感染、自身免疫性疾病等方面有重要的免疫調(diào)節(jié)作用[4]。

    pDCs在很多方面與mDCs不同。首先,pDCs可特異表達(dá)Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)7、9及分泌大量Ⅰ型干擾素(interferon,IFN);而人類mDCs表達(dá)TLRs1-6、-8和-10。其次,pDCs表面分子FcγRⅡα(CD32)可結(jié)合免疫復(fù)合物的Fc部位。CD32介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞免疫復(fù)合物,激活pDCs;mDCs通過(guò)吞噬和胞飲作用呈遞外源性抗原。再次,pDCs活化后,可誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)向Th2細(xì)胞分化,引發(fā)Th2反應(yīng),并且激活B細(xì)胞,使其分泌大量自身抗體[5]。mDCs活化后可促使Th細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化,引發(fā)Th1反應(yīng)。

    2 pDCs與SLE的關(guān)系

    SLE的特征是自身免疫反應(yīng)與多種細(xì)胞核成分直接相關(guān),特別是核小體是主要的自身抗原[6]。自身抗原性核酸物質(zhì)主要來(lái)自凋亡或壞死細(xì)胞,或中性粒細(xì)胞胞外攜帶物,即激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的富含核酸物質(zhì)的產(chǎn)物[7]。SLE患者血漿中含有自身核酸抗原的免疫復(fù)合物(immune complexes,ICs),可以激活pDCs,誘導(dǎo)IFN-α生成。IFN-α可促進(jìn)激活的B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞,分泌自身抗體,與ICs結(jié)合,形成正反饋環(huán)路,增加IFN-α產(chǎn)生;促進(jìn)自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞成熟,導(dǎo)致組織損傷,產(chǎn)生新的自身抗原,進(jìn)一步促進(jìn)循環(huán)ICs驅(qū)動(dòng)的IFN-α的分泌。

    2.1pDCs分泌的Ⅰ型IFN與SLE的關(guān)系 微生物激活的pDCs分泌Ⅰ型IFN的量約為其他類型免疫細(xì)胞的200~1000倍。Ⅰ型IFN有免疫調(diào)節(jié)的作用,與多種自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān),尤其與SLE關(guān)系密切[8-9]。長(zhǎng)療程的IFN-α治療非自身免疫性疾病,部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的SLE樣癥狀[10]。部分SLE患者血清IFN-α水平的升高,與抗單鏈DNA自身抗體水平、疾病活動(dòng)指數(shù)及嚴(yán)重性呈高度相關(guān)[11-12]。

    Ⅰ型IFN對(duì)多種細(xì)胞有效應(yīng)作用。IFN-α可直接激活B細(xì)胞,使其分化為漿母細(xì)胞,在有白細(xì)胞介素6條件下,進(jìn)一步分化為成熟的漿細(xì)胞,產(chǎn)生大量自身抗體;IFN-α可上調(diào)pDCs和單核細(xì)胞的TLR7/9表達(dá)和干擾素啟動(dòng)子結(jié)合蛋白7表達(dá),使其對(duì)ICs的應(yīng)答增加,進(jìn)一步促進(jìn)IFN-α的合成,使疾病持續(xù)進(jìn)展[13];SLE患者血清IFN-α可促進(jìn)CD34+造血干細(xì)胞和單核細(xì)胞分化為mDCs,調(diào)節(jié)mDCs發(fā)育,誘導(dǎo)mDCs成熟,使其呈遞自身抗原,從而導(dǎo)致自身免疫耐受的異常,導(dǎo)致SLE;IFN-α可抑制淋巴細(xì)胞生成,這可能與臨床檢測(cè)到狼瘡患者外周血T細(xì)胞、B細(xì)胞的減少有關(guān)。

    狼瘡小鼠模型的研究進(jìn)一步證實(shí)Ⅰ型IFN在SLE中的致病作用,IFN-α作用于(NZB/W)-F1小鼠加重病情,死亡率升高;NZB/W狼瘡小鼠模型中,Ⅰ型IFN受體缺陷可改善疾病情況[14];而過(guò)度表達(dá)IFN-α病情加重[15]。另外,用TLR-9受體激動(dòng)劑處理自身免疫性NZB小鼠,血清中可檢測(cè)到高水平IFN-α[16]。

    2.2TLR-7、TLR-9與SLE的關(guān)系 TLRs是一種跨膜受體,可識(shí)別細(xì)菌或病毒,引發(fā)多種前炎性因子形成,參與抗感染過(guò)程;ICs亦可啟動(dòng)TLRs信號(hào)途徑,導(dǎo)致自身免疫性疾病。目前發(fā)現(xiàn)人類細(xì)胞有11種TLRs。TLR-7、-9是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)核酸感受器,在人類pDCs、巨嗜細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)。TLR-7能特異識(shí)別富含鳥苷或尿苷的單鏈RNA,可以被病毒RNA、鳥苷類似物和抗病毒復(fù)合物激活。TLR-9特異性識(shí)別細(xì)菌、病毒DNA中含有低甲基化的CpG序列,還可結(jié)合機(jī)體內(nèi)凋亡或壞死細(xì)胞產(chǎn)生的低甲基化CpG DNA系列。自身免疫性疾病(如SLE)由于異常凋亡細(xì)胞增多,釋放的凋亡物質(zhì)不能被及時(shí)有效清除,通過(guò)TLR-7、-9途徑,激活pDCs,使其分泌大量Ⅰ型IFN,打破免疫耐受,誘發(fā)特異性免疫反應(yīng),導(dǎo)致SLE。TLR-7、-9介導(dǎo)的Ⅰ型IFN的反應(yīng)在巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞未被檢測(cè)到。生物合成的寡脫氧核苷酸(CpG ODN)亦可通過(guò)TLR-9激活pDCs,模擬自身免疫反應(yīng)。配體激活TLR-7、-9后,通過(guò)MyD88轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)至細(xì)胞質(zhì),與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子信號(hào)途徑激活干擾素啟動(dòng)子結(jié)合蛋白7,干擾素啟動(dòng)子結(jié)合蛋白7是Ⅰ型IFN生成的主要調(diào)節(jié)物,可轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核,促進(jìn)Ⅰ型IFN基因轉(zhuǎn)錄[17-18]。pDCs持續(xù)高水平表達(dá)干擾素啟動(dòng)子結(jié)合蛋白7,可短期內(nèi)產(chǎn)生大量的Ⅰ型IFN,是pDCs的重要特點(diǎn)[19]。另外TLR-7、-9配體還可通過(guò)激活核因子κВ和絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)途徑,和干擾素啟動(dòng)子結(jié)合蛋白5共同啟動(dòng)前炎性因子和共刺激分子基因轉(zhuǎn)錄。糖皮質(zhì)激素治療SLE呈現(xiàn)患者部分耐藥或不敏感與pDCs的TLR-7、-9被自身抗原性核酸物質(zhì)激活有關(guān),但糖皮質(zhì)激素可以抑制經(jīng)TLR-7、-8激活的DCs的成熟[20-21]。

    SLE小鼠模型研究證實(shí)通過(guò)TLR-7、-9途徑可誘導(dǎo)pDCs成熟及激活pDCs,分泌大量的Ⅰ型干擾素[22]。用TLR-7、-9抑制劑治療發(fā)病的SLE(NZB_NZW) F1小鼠,疾病癥狀明顯改善,提示TLR-7、-9可能是調(diào)節(jié)pDCs的關(guān)鍵點(diǎn)[23]。CpG DNA/TLR-9信號(hào)途徑在狼瘡性腎炎中發(fā)揮重要作用。SLE小鼠模型腎組織的浸潤(rùn)細(xì)胞表達(dá)TLR-9和TLR-9 mRNA明顯增加;CpG ODN/TLR-9途徑活化后加重MRLlpr/lpr小鼠蛋白尿和腎臟損害[24-25]。羥氯喹治療SLE通過(guò)阻礙或抑制TLR-3、-7、-8、-9信號(hào)途徑起作用[36]。提示TLRs可能是治療免疫性疾病的關(guān)鍵點(diǎn)。

    3 微RNA與SLE的關(guān)系

    微RNA(microRNA,miRNA)介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)節(jié),是機(jī)體控制幾乎各種細(xì)胞普遍的生理現(xiàn)象[26-27]。miRNA可在生理及病理方面調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),包括自身免疫性疾病。迄今為止,在人類基因組中發(fā)現(xiàn)超過(guò)1000種miRNA,每一種在各種生理功能和進(jìn)化過(guò)程調(diào)節(jié)多種基因功能。miR-155和其配體相互作用共同調(diào)節(jié)正常人pDCs分泌Ⅰ型IFN的功能[28]。miR-155配體在TLRs激活的早期階段表達(dá),促進(jìn)IFN-α合成。miR-155在TLR激活的較遲階段表達(dá),抑制IFN-α表達(dá)。IFN-α激活誘導(dǎo)miR-155的表達(dá),但抑制miR-155配體表達(dá),體外過(guò)表達(dá)或敲除miR-155表達(dá)對(duì)IFN-α的生成有相反作用[29]。提示在pDCs激活過(guò)程中,miRNA調(diào)節(jié)受到嚴(yán)格的控制。其他miRNA在SLE患者的pDCs中的失調(diào)仍有待進(jìn)一步證實(shí)。miRNA與SLE方面的研究目前仍處初始階段,有待進(jìn)一步研究。

    4 免疫性細(xì)胞與狼瘡性腎炎

    狼瘡性腎炎發(fā)展必須有自身抗體的存在,抗雙鏈DNA(doublestranded DNA,dsDNA)/核小體抗體與腎炎的關(guān)系密切[30]。致病性抗dsDNA抗體以ICs形式沉積,并且抗C1q抗體與抗dsDNA抗體同時(shí)出現(xiàn)時(shí),腎臟損害更加嚴(yán)重[31-32]。形成腎小球ICs的可能機(jī)制:循環(huán)ICs形成;原位ICs沉積;新近研究發(fā)現(xiàn)抗dsDNA/核小體與抗體結(jié)合出現(xiàn)在腎小球間質(zhì),也是目前最受關(guān)注的[33]。由于電荷/電荷相互作用,循環(huán)中dsDNA/核小體可以在腎小球基膜沉積,作為抗原與自身抗體結(jié)合;另外腎小球dsDNA/核小體可來(lái)自壞死腎小球固有細(xì)胞[30]。實(shí)際上用新近的電子顯微鏡共聚焦方法檢測(cè)人類和狼瘡鼠模型的腎臟組織,證實(shí)沉積在腎小球電子致密物為核小體物質(zhì)[34]。腎臟的DNAseⅠ減少,使核小體物質(zhì)在腎小球蓄積,形成ICs進(jìn)一步激活pDCs,激活免疫通路和(或)補(bǔ)體瀑布反應(yīng)。ICs通過(guò)TLR-7、-9,激活腎臟原位細(xì)胞、激活B細(xì)胞,固有細(xì)胞和炎性細(xì)胞的相互作用促成組織損害。局部的炎性因子生成導(dǎo)致炎性細(xì)胞的進(jìn)一步浸潤(rùn)和更多的前炎性因子生成,最終導(dǎo)致腎臟組織炎癥損傷和纖維化。抑制TLR-7、-9能有效治療SLE小鼠,但這種效應(yīng)是主要干預(yù)系統(tǒng)性自身免疫反應(yīng),還是通過(guò)阻礙特異的腎臟組織損害仍不清楚。

    狼瘡鼠模型及人類SLE患者腎臟病理研究均證實(shí)T細(xì)胞是促進(jìn)腎炎進(jìn)展的重要因素[35-36]。T細(xì)胞通過(guò)激活B細(xì)胞,使其分泌自身抗體,募集巨噬細(xì)胞及pDCs至腎臟組織,產(chǎn)生細(xì)胞因子,引發(fā)狼瘡性腎炎,在腎臟浸潤(rùn)的T細(xì)胞被激活后表達(dá)大量的前炎性因子[37]。消除T細(xì)胞或限制T細(xì)胞的激活可減輕狼瘡鼠腎臟損害[38-39]。

    致病性B細(xì)胞生成的各種自身抗體有多重效能導(dǎo)致狼瘡性腎炎。自身抗體可破壞細(xì)胞的功能,與補(bǔ)體的相互作用介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)及釋放炎性介質(zhì)。狼瘡鼠模型研究證實(shí),在腎臟浸潤(rùn)的B細(xì)胞分泌抗體與各種特異性抗原結(jié)合,與局部的ICs形成有關(guān)。在狼瘡鼠模型研究中在疾病發(fā)生前、后消除B細(xì)胞可阻止或延遲狼瘡性腎炎的發(fā)生,并且可使部分患者完全或部分緩解[40-42]。

    在狼瘡性腎炎腎臟組織的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC均與腎臟炎癥損害有關(guān)。中性粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞胞外攜帶物來(lái)源,含自身抗原(如組蛋白、DNA)以ICs形式沉積在SLE患者腎臟組織;中性粒細(xì)胞胞外攜帶物通過(guò)激活pDCs產(chǎn)生Ⅰ型IFN損傷腎組織。DCs和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型T輔助細(xì)胞前炎性細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素12和IFN-γ),表達(dá)細(xì)胞因子受體,與自身反應(yīng)性T細(xì)胞相互作用,可募集更多的炎癥細(xì)胞遷移至腎臟。

    SLE患者外周血pDCs較健康對(duì)照者少,尤其是SLE活動(dòng)期患者,但是在患者腎臟組織發(fā)現(xiàn)pDCs浸潤(rùn)增加,并且pDCs在腎臟組織局部浸潤(rùn)與狼瘡腎炎的活動(dòng)呈正相關(guān),腎臟組織的pDCs浸潤(rùn)與患者活動(dòng)期腎炎腎臟組織高表達(dá)白細(xì)胞介素18有關(guān)[43]。

    5 小結(jié)與展望

    SLE是涉及多系統(tǒng)的自身免疫疾病,發(fā)病機(jī)制中參與自身免疫紊亂的細(xì)胞包括多種免疫細(xì)胞:DCs、mDCs、pDCs、T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Th細(xì)胞分化等,其中DC,尤其是pDCs與多種免疫細(xì)胞有關(guān)聯(lián),pDCs對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC有免疫調(diào)節(jié)或促進(jìn)成熟的激活作用,可能是糾正免疫紊亂的關(guān)鍵點(diǎn),而TLR-7、-9可能是調(diào)節(jié)pDCs的關(guān)鍵點(diǎn)。故抑制pDCs活性或減少pDCs的數(shù)量,可能是治療狼瘡性腎炎的治療靶點(diǎn)?,F(xiàn)有的臨床治療手段對(duì)pDCs的影響如何,是否干預(yù)pDCs是治療有效的關(guān)鍵,還有待于進(jìn)一步的研究。

    miRNA調(diào)節(jié)方面的研究為SLE傳統(tǒng)治療方案提供理論基礎(chǔ),可能為臨床實(shí)踐提供新思路,特異的miRNA可作為預(yù)測(cè)性檢測(cè)生物指標(biāo)。

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