抗磷脂抗體相關(guān)病理妊娠發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

吳 璨(綜述)，張學(xué)勤(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，昆明 650101)

抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody,APL)是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上磷脂作為靶抗原[1]，一組識別磷脂或磷脂結(jié)合蛋白并與其結(jié)合的自身免疫性抗體。主要由狼瘡樣抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(β2-glycoprotein-Ⅰ，β2-GPⅠ)組成[2]。APL廣泛作用于全身各大器官、系統(tǒng)，從而引起病理妊娠、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)病變等[3]。研究表明[4]，APL通過促進(jìn)血栓形成、細(xì)胞免疫平衡紊亂、補(bǔ)體系統(tǒng)過度活化、滋養(yǎng)細(xì)胞功能受損等導(dǎo)致病理妊娠，如死胎、子癇前期、胎兒窘迫、胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)等，表明APL與病理妊娠密切相關(guān)。研究APL導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)病機(jī)制，對APL陽性的孕婦早期診斷、治療及降低病理妊娠的發(fā)生率有重要意義。

1 APL促進(jìn)血栓形成

研究發(fā)現(xiàn)[5]，APL可引起胎盤血管微血栓形成，造成胎盤供血不足導(dǎo)致胎兒缺血、缺氧引起流產(chǎn)、胎兒窘迫、子癇前期、FGR等。APL通過與血漿磷脂結(jié)合蛋白，如β2-GPⅠ、膜聯(lián)蛋白V、活化蛋白C(activated protein C，APC)等結(jié)合形成磷脂-蛋白復(fù)合物，干擾相關(guān)的凝血和抗凝因子的分泌，造成平衡紊亂，最終導(dǎo)致反復(fù)的動(dòng)靜脈血栓形成、血小板減少及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，稱為抗磷脂綜合征 (antiphospholipid syndrome，APS)[6]。APS的基本病理改變則為血管內(nèi)血栓形成，其中IgM型抗體與動(dòng)脈血栓形成有關(guān)，IgG型抗體與靜脈血栓相關(guān)[7]。APL促進(jìn)血栓形成的具體機(jī)制如下。

1.1APL與血漿磷脂結(jié)合蛋白結(jié)合促進(jìn)血栓形成 APL通過與血漿磷脂結(jié)合蛋白結(jié)合形成磷脂-蛋白復(fù)合物促進(jìn)血栓形成。血漿磷脂結(jié)合蛋白主要有β2-GPⅠ、膜聯(lián)蛋白 V、APC等[8]。

β2-GPⅠ是肝細(xì)胞產(chǎn)生的，存在于血漿中的糖蛋白，是一種天然的凝血抑制因子，其表達(dá)于絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞表面，故滋養(yǎng)細(xì)胞成為APL攻擊的主要靶細(xì)胞[9]。β2-GPⅠ與APL結(jié)合后通過以下機(jī)制促進(jìn)血栓形成：①干擾APC的抗凝作用；②與血小板結(jié)合，活化血小板促血栓形成[10]；③抑制β2-GPⅠ自身的抗凝作用；④活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)促凝物質(zhì)表達(dá)，促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致胎盤功能異常，引起流產(chǎn)、死胎等。

膜聯(lián)蛋白V是血液凝集的抑制劑、胎盤抗凝蛋白，主要存在于胎盤和臍靜脈中，維持母體-胎盤的血液循環(huán)，起著重要的血栓調(diào)節(jié)作用。當(dāng)高親和力的APL抗體結(jié)合到磷脂細(xì)胞膜表面可干擾膜聯(lián)蛋白V的保護(hù)作用，增加暴露的磷脂膜表面，減少胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞表面膜聯(lián)蛋白V的表達(dá)，使抗凝活性下降，凝集物活化并加速凝集反應(yīng)促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致胎盤梗死，造成流產(chǎn)、死胎、胎兒窘迫等[11]。

APC是一種依賴維生素K的血漿蛋白，在活化狀態(tài)下有抗凝作用，且依賴凝血酶參與。Nojima等[12]研究認(rèn)為，APL能阻礙APC的抗凝活性，引起獲得性APC抵抗，而APC抵抗是形成血栓的高危因素，且孕期雌孕激素的改變及血液的高凝狀態(tài)也影響了APC的抗凝功能，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，易形成子宮、胎盤微血管血栓，使胎盤廣泛梗死、血管纖維素性壞死及灌注不足，影響母胎循環(huán)，引起子癇前期、胎兒窘迫，F(xiàn)GR等。

1.2APL與血管內(nèi)皮細(xì)胞 生理情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放促凝抗凝物、血管舒縮因子等多種活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血栓形成，保持循環(huán)通暢，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損或釋放的活性物質(zhì)平衡紊亂時(shí)易形成血栓。

1.2.1APL使內(nèi)皮細(xì)胞活化損傷促進(jìn)血栓形成 血管內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)β2-GPⅠ受體，與APL結(jié)合后誘導(dǎo)其活化并導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而上調(diào)促凝因子[13]，增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)血液凝固，影響調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C-蛋白S的抗凝通路，促血栓形成，導(dǎo)致子癇前期、胎兒窘迫、FGR等。而且APL可使內(nèi)皮細(xì)胞釋放凝血調(diào)節(jié)蛋白，影響胎盤屏障之一的絨毛血管內(nèi)皮細(xì)胞，使胎盤屏障及物質(zhì)交換功能降低，血流灌注不足，胎兒攝取營養(yǎng)物質(zhì)受限，造成胎兒發(fā)育異常，F(xiàn)GR、甚至流產(chǎn)、死胎[14]。

1.2.2APL導(dǎo)致前列環(huán)素I2/血栓素A2平衡紊亂促進(jìn)血栓形成 前列環(huán)素I2(prostaglandin I2，PGI2)既是血管舒張劑又是血小板聚集抑制劑，其水平變化可影響血液中凝血、抗凝系統(tǒng)的平衡。APL可抑制磷脂酶A2誘導(dǎo)的花生四烯酸釋放，導(dǎo)致PGI2合成減少，且APL與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合也能影響PGI2釋放，此外，APL可與血小板結(jié)合后使其活化釋放血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)，而TXA2是血管收縮劑，當(dāng)PGI2釋放減少，TXA2釋放增加時(shí)，導(dǎo)致PGI2/TXA2平衡紊亂，引起胎盤甚至全身血管痙攣、缺血及血栓形成，造成胎盤供血障礙，發(fā)生子癇前期、胎兒窘迫、FGR等[15]。

1.3APL干擾抗凝系統(tǒng)促進(jìn)血栓形成 APL通過與磷脂結(jié)合，改變凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的功能與活性，使凝血酶調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)下降，干擾APC的活化，引起獲得性APC抵抗，而后者是血栓的高危因素[16]。此外，位于內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合形成天然的抗凝劑，而APL的IgG型抗體可以與抗凝血酶Ⅲ相互作用，從而干擾抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用，促進(jìn)血栓的形成，造成胎盤血供不足，引起胎兒窘迫，F(xiàn)GR等[15]。

1.4APL降低纖溶系統(tǒng)活性促進(jìn)血栓形成 組織纖溶酶原激活物主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可以激活纖溶酶原活化為纖溶酶溶解沉積的纖維蛋白起到抗血栓的作用。而APL可以使內(nèi)皮細(xì)胞免疫性損傷且能識別纖溶酶，導(dǎo)致組織纖溶酶原激活物的合成、釋放減少，活性降低，機(jī)體的纖溶不足、抗凝能力降低，易導(dǎo)致血栓形成，引起胎盤血流灌注不足，胎兒缺血缺氧[17]。

2 APL導(dǎo)致細(xì)胞免疫平衡紊亂

在妊娠過程中胚胎組織對母體而言是一同種半異體移植物，妊娠成功是由于母體的免疫系統(tǒng)通過多種機(jī)制誘導(dǎo)母胎間免疫耐受，尤其是對母胎界面中的免疫活性細(xì)胞間的調(diào)節(jié)作用，使胎兒免遭母體免疫細(xì)胞的攻擊。APL通過引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞活化、Th1、Th2平衡紊亂、CD8+T細(xì)胞表達(dá)增高使免疫耐受被打破，造成胎盤絨毛、胚胎組織的破壞，導(dǎo)致相應(yīng)病理妊娠的發(fā)生。

2.1APL引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞活化 免疫系統(tǒng)中，B淋巴細(xì)胞主要是合成免疫球蛋白，參加免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)[18]，CD4+T細(xì)胞識別由抗原呈遞細(xì)胞呈遞的APL位點(diǎn)后被活化，繼而活化B細(xì)胞，過度活化的B細(xì)胞產(chǎn)生大量病理性抗體，從而識別自身抗原引起胎盤絨毛、胚胎組織的破壞，造成流產(chǎn)、死胎等病理妊娠。

2.2APL使Th1、Th2平衡紊亂 Th1具有免疫殺傷作用，使母體排斥受精卵不能正常著床，Th2具有免疫保護(hù)作用，保護(hù)受精卵免遭排斥得以正常發(fā)育[19]，所以正常妊娠時(shí)母胎界面處于Th1向Th2偏移狀態(tài)，胚胎通過表達(dá)具有胚胎保護(hù)作用的Th2型細(xì)胞因子，能夠成功植入及維持妊娠。

APL可引起母胎界面Th1/Th2比例失衡偏向Th1，使Th1分泌的細(xì)胞因子占主導(dǎo)，誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞激活、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞的激活及巨噬細(xì)胞的活化，Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫增強(qiáng)，損傷滋養(yǎng)細(xì)胞并影響其侵入及增生，使胎盤著床過淺，血管重構(gòu)障礙造成缺血缺氧導(dǎo)致子癇前期、胎兒窘迫、FGR等病理妊娠。Th2型細(xì)胞因子能促進(jìn)蛻膜產(chǎn)生白細(xì)胞介素2受體發(fā)揮抗流產(chǎn)作用，可抑制白細(xì)胞介素2的滋養(yǎng)細(xì)胞損傷及誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞激活作用，當(dāng)Th1、Th2平衡紊亂時(shí)可引起流產(chǎn)[20]。

2.3APL導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞表達(dá)增高 Karakantza等[21]對APS患者外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行分類研究后發(fā)現(xiàn)，APL使機(jī)體Th1、Th2平衡紊亂，Th1型細(xì)胞因子分泌占主導(dǎo)并刺激CD8+T細(xì)胞反應(yīng)性增高，兩者介導(dǎo)的細(xì)胞免疫增強(qiáng)，損傷滋養(yǎng)細(xì)胞，可能是導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制。

3 APL與補(bǔ)體系統(tǒng)過度活化

補(bǔ)體活化反應(yīng)是免疫應(yīng)答中最早發(fā)生的反應(yīng)之一，廣泛參與了機(jī)體的防御及免疫調(diào)節(jié)，可以通過三大途徑激活，有調(diào)理、清除免疫復(fù)合物等功能。

3.1APL導(dǎo)致補(bǔ)體過度活化 在補(bǔ)體活化反應(yīng)中，補(bǔ)體C3是共同通路，以C5活化形成膜攻擊復(fù)合物(C5b-9)為終末，研究表明補(bǔ)體的活化特別是C3a和C5a的活化是APS患者血栓形成和妊娠丟失的核心機(jī)制。β2-GPⅠ依賴及β2-GPⅠ非依賴的APL作用于胎盤及蛻膜組織，與胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞膜結(jié)合并活化血小板及內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮損傷[22]，且膜攻擊復(fù)合物可以直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，使血管平滑肌收縮增加，血管通透性增加，導(dǎo)致子癇前期發(fā)生[23]。Shamonki等[24]研究證明，APS患者滋養(yǎng)細(xì)胞膜、絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞等有明顯的補(bǔ)體沉積，與病情程度呈正比，而膜攻擊復(fù)合物無明顯差異，認(rèn)為免疫因素與胎盤結(jié)構(gòu)和功能改變有密切關(guān)系，補(bǔ)體活化后促進(jìn)免疫應(yīng)答，促使促凝因子表達(dá)，增加血黏度，造成胎盤血液灌注不足，物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，加重組織損傷導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎及FGR[25]。

3.2APL使補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)下調(diào) 正常早期妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞高表達(dá)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，如胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的補(bǔ)體抑制蛋白能抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的相關(guān)免疫攻擊反應(yīng)，并有效地阻止補(bǔ)體激活及其通過反饋環(huán)的放大效應(yīng)，避免了過度的損傷。Francis等[26]研究發(fā)現(xiàn)，APS患者的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致補(bǔ)體活化增加或抑制因子不足而引起補(bǔ)體過度活化，使內(nèi)皮細(xì)胞分化及功能受損，最終發(fā)生流產(chǎn)及FGR。

4 APL導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞受損

4.1APL抑制滋養(yǎng)細(xì)胞分化、功能及侵入 滋養(yǎng)細(xì)胞是胎盤的主要細(xì)胞成分，在胚胎植入、維持妊娠等方面有重要作用。由于滋養(yǎng)細(xì)胞膜表面有β2-GPⅠ受體，成為APL攻擊的主要靶細(xì)胞。研究認(rèn)為，APL可以通過與β2-GPⅠ受體結(jié)合干預(yù)合體細(xì)胞滋養(yǎng)層與細(xì)胞滋養(yǎng)層的融合從而導(dǎo)致妊娠失敗[4]，這是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多發(fā)生于孕早期的一個(gè)重要原因。APL抑制了絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)層的分化及侵入，胎盤β人絨毛膜促性腺激素合成分泌減少，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力下降，使絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)層侵入母體蛻膜缺陷，導(dǎo)致受精卵著床淺，母胎間血管發(fā)育不佳，干擾子宮螺旋動(dòng)脈血管重構(gòu)，胎盤形成不良，供血供氧不足，最終導(dǎo)致子癇前期、FGR的發(fā)生[27]。此外，APL與低密度脂蛋白可發(fā)生交叉反應(yīng)，引起胎盤血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致胎盤功能不全，發(fā)生子癇前期及FGR，而且低密度脂蛋白被滋養(yǎng)細(xì)胞氧化后能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入，導(dǎo)致流產(chǎn)及死胎[28]。

4.2APL引起滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡 Mulla等[29]對滋養(yǎng)細(xì)胞功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其功能與抗β2-GPⅠ有劑量依賴關(guān)系，小劑量的抗體影響其功能，而大劑量的抗體則直接引起滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞存活數(shù)下降，導(dǎo)致流產(chǎn)或胚胎及胎兒死亡。

5 結(jié) 語

目前，子癇前期、FGR、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎等發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重影響胎兒存活率及孕產(chǎn)婦健康狀況甚至危及生命，故受到了許多關(guān)注，成為研究的焦點(diǎn)。國內(nèi)外研究表明，病理妊娠的孕婦體內(nèi)可檢測到高表達(dá)的APL，考慮其與病理妊娠的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。因此，針對APL相關(guān)病理妊娠的發(fā)病機(jī)制，實(shí)驗(yàn)室檢查，治療等也有了更詳細(xì)、系統(tǒng)的研究，希望從中可以找出更好的關(guān)于病理妊娠的預(yù)測、評估、診斷及治療方法，改善病理妊娠的結(jié)局及預(yù)后，從而提高妊娠成功率。

[1] Levy R,Jesus G,Jesus N.Obstetric antiphospholipid syndrome:still a challenge[J].Lupus，2010，19(4):457-459.

[2] Blank M,Asherson RA,Cervera R,etal.Antiphospholipid syndrome infectious origin[J].J Clin Immunol,2004,24(1):12-23.

[3] Mialdea M,Sangle SR,D′Cruz DP.Antiphospholipid (Hughes) syndrome:beyond pregnancy morbidity and thrombosis[J].J Autoimmune Dis,2009,6:3.

[4] 李萍,朱付凡.抗磷脂抗體對妊娠的影響[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2007,15(3):115-117.

[5] 向卉芬，胡晶晶,曹云霞.抗磷脂抗體相關(guān)病理妊娠發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國婦幼保健，2011，26(5):787-789.

[6] 馬曉波,陳楠.抗磷脂綜合征的診治進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2008,9(1):83-84.

[7] Lim W.Antiphospholipid antibody syndrome[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2009:233-239.

[8] Yasuda S,Atsumi T,Ieko M,etal.BetA2-glycoprotein I,anti-betA2-glycoprotein I,and fibrinolysis[J].Thromb Res，2004，114(5/6):461-465.

[9] Valesini G,Alessandri C.New facet of antiphospholipid antibodies[J].Ann N Y Acad Sci，2005，1051:487-497.

[10] Pierangeli SS,Vega-Ostertag ME,Raschi E,etal.Toll-like receptor and antiphospholipid mediated thrombosis:in vivo studies[J].Ann Rheum Dis，2007，66(10):1327-1333.

[11] Rand JH,Wu XX,Quinn AS.Human monoclonal antiphospholipid antibodies disrupt the annexin A5 anticoagulant crystal shield on phospholipid bilayers:evidence from atomic force microscopy and functional assay[J].Am J Pathol 2003，163(3):1193-1200.

[12] Nojima J，Kuratsune H，Suehisa E，etal.Acquired activated protein C resistance associated with IgG antibodies against betA2-glycoprotein I andprothrombin as a strong risk factor for venous thromboembolism[J].Clin Chem，2005，51(3):545-552.

[13] 肖靜,朱付凡.抗磷脂抗體導(dǎo)致不良妊娠的機(jī)制[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2011，27(8):637-640.

[14] 王艷玲,吳華香.抗磷脂綜合征與妊娠丟失的研究進(jìn)展[J].中國婦幼健康研究，2007,18(1):44-46.

[15] 杜志強(qiáng),郝斌,曹文東,等.抗磷脂抗體促血栓形成的機(jī)制[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2011，25(4):244-246.

[16] 周玉琦,任景芳,郝敏,等.活化蛋白C抵抗與反復(fù)妊娠丟失相關(guān)性[J].中國婦幼保健，2010,25(26):3763-3766.

[17] 趙豫鳳,苗乃周,楊加周,等.不孕、流產(chǎn)與抗心磷脂抗體關(guān)系的研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2004，33(5):475-476.

[18] Kuwana M.BetA2-glycoprotein I:antiphospholipid syndrome and T-cell reactivity[J].Thromb Res，2004，114(5/6):347-355.[19] 張陽,茍文麗.妊娠期高血壓疾病與免疫[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2009，18(3):229-231.

[20] 孫敏,王以新.妊娠期高血壓中的免疫系統(tǒng)變化[J].心肺血管病雜志，2012，31(3):345-347.

[21] Karakantza M,Theodorou GL,Meimaris N,etal.Type 1 and type 2 cytokine-producing CD4+and CD8+T cells in primary antiphospholipid syndrome[J].Ann Hematol，2004，83(11):704-711.

[22] Avalos I,Tsokos GC.The role of complement in the antiphospholipid syndrome-associated pathology[J].Clin Rev Allergy Immunol，2009，36(2/3):141-144.

[23] Lynch AM,Murphy JR,Byers T,etal.Alternative complement pathway activation fragment Bb in early pregnancy as a predictor of preeclampsia[J].Am J Obstet Gynecol，2008，198(4):385.e1-e9.

[24] Shamonki JM,Salmon JE,Hyjek E,etal.Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholipid antibodies[J].Am J Obstet Gynecol，2007，196(2):167-169.

[25] Girardi G,Mackman N.Tissue factor in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss:a pro-inflammatory molecule[J].Lupus，2008，17(10):931-936.

[26] Francis J，Rai R，Sebire NJ，etal.Impaired expression of endometrial differentiation markers and complement regulatory proteins in patients with recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrome[J].Mol Hum Reprod，2006，12(7):435-442.

[27] Quenby S,Mountfield S,Cartwright JE,etal.Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation[J].Fertil Steril，2005，83(3):691-698.

[28] Pavan L，Tsatsaris V，Hermouet A，etal.Oxidized low-density lipoproteins inhibit trophoblastic cell invasion[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89(4):1969-1972.

[29] Mulla MJ,Brosens JJ,Chamley LW,etal.Antiphospholipid antibodies induce a pro-inflammatory response in first trimester trophoblast via the TLR4/MyD88 pathway[J].Am J Reprod Immunol，2009，62(2):96-111.