粉末直接壓片過程中出現(xiàn)黏沖的原因及解決方法的探討

戴子淵，石城存，朱全剛，高 申＊

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海200433；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，上海200437）

［本文編輯］蘭 芬

片劑由于計量準(zhǔn)確、穩(wěn)定性良好、制備和給藥方便等優(yōu)點，迄今為止仍然是臨床最常用的劑型。在片劑生產(chǎn)大發(fā)展的趨勢下，粉末直接壓片（powder direct compression，PDC）正逐漸成為一種重要的片劑制備方法。PDC是將原料藥的粉末與適宜的輔料分別過篩并混勻后，不經(jīng)過制顆粒（濕法制?；蚋煞ㄖ屏＃┒苯訅褐瞥善墓に?。目前，PDC工藝技術(shù)已成為國外大型制藥企業(yè)改造片劑生產(chǎn)線的重點和趨勢，然而大多數(shù)片劑，尤其是國內(nèi)廠家生產(chǎn)的片劑尚未采用PDC工藝，原因是該技術(shù)有諸多制約因素。除了受生產(chǎn)成本、GMP規(guī)范以及制藥行業(yè)自身運行慣性等因素的影響，制約PDC工藝廣泛應(yīng)用的最大障礙是技術(shù)本身的缺陷，主要包括黏沖問題、原輔料自身的粉體學(xué)控制等。黏沖是由于沖頭模圈上有細(xì)粉黏附，在壓片時片劑被粘去一層或一小部分，造成片劑表面不光滑、粗糙不平或凹陷的情況。黏沖是片劑壓制過程中很常見，但在多年的生產(chǎn)實踐中難以徹底解決的問題。PDC過程中，很多藥物，尤其是黏性大、流動性差的藥物非常容易發(fā)生黏沖問題。一般這類藥物都改制成膠囊、顆粒劑等其他劑型，即使制成片劑，也存在含量少、服藥頻率高的缺點，導(dǎo)致病人用藥依從性差，也使廠家在工藝研究上耗費更多的人力和物力，增加了設(shè)備投資。據(jù)統(tǒng)計，僅有＜20%的活性藥用成分可以采用PDC法制備成片劑［1］。許多中藥材的有效提取成分需求量很大，卻因為黏性大而無法制成片劑，在出口歐盟、北美等國家時遭遇障礙。因此，解決黏沖問題對于改善片劑生產(chǎn)工藝有著舉足輕重的作用。作者在總結(jié)文獻(xiàn)資料和實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，對PDC過程中出現(xiàn)黏沖問題的原因及其解決方法做一探討。

1 產(chǎn)生黏沖的原因

1.1 處方中含有低熔點成分 用于PDC的粉末中含有適量水分，可以增加粉粒的可塑性，降低彈性，同時壓片過程中擠壓出的水分可在粉粒外面形成薄膜，便于粉粒互相接近，產(chǎn)生足夠的內(nèi)聚力，從而壓制成形。如果粉末中的水分含量偏高、干濕不均勻、含有易引濕的成分，在壓片過程中經(jīng)常會發(fā)生黏沖現(xiàn)象。若粉末干燥度不夠，應(yīng)在壓片前進(jìn)行適當(dāng)烘干。若原料藥粉末中含有易引濕的成分，當(dāng)細(xì)粉過多、過細(xì)時，細(xì)粉的比表面積大，與濕空氣接觸面大，黏沖問題就會更加嚴(yán)重。當(dāng)粉末中含有冰片等易內(nèi)聚的成分時，粉碎后稍加存放，微粒就迅速聚集。由于冰片在常溫下為固體，極易揮發(fā)聚集，發(fā)生內(nèi)聚后，粉末的總表面積和受滑潤面積均縮小。如果用于PDC的粉末不過篩或過篩的篩孔過大，使加入的冰片未及時分散并與其他組分混合均勻，則可能引發(fā)黏沖。低熔點組分在壓片時受壓縮熱的作用發(fā)生熔化或軟化，解壓后黏附于沖頭表面，也會發(fā)生黏沖。補骨脂片、腰腿痛片和小活絡(luò)丹片的處方中均含有低熔點組分乳香、沒藥（乳香、沒藥的熔點分別為78℃和87℃），它們與其他組分混合不均勻時容易發(fā)生黏沖，尤其在高溫季節(jié)或壓片機(jī)長時間連續(xù)工作，導(dǎo)致沖頭過熱的情況下，黏沖問題更為嚴(yán)重。

1.2 原輔料黏性不足或黏合劑選擇不當(dāng) 不同品種或不同產(chǎn)地同一品種的原料在成分和表面結(jié)構(gòu)上可能有一定差別，因此即使在配方相同的情況下，也可能發(fā)生黏沖。此外，黏合劑的選擇也很重要。如果黏合劑的黏附力不足，壓縮時不能及時排除粉末中的空氣，會使粉末間結(jié)合力弱，造成松片或裂片。如果黏合劑的黏附力過大，會導(dǎo)致片劑硬度增加，崩解遲緩，可能不符合《中華人民共和國藥典》對于崩解時限和溶出度的要求。如果黏合劑選擇不當(dāng)，即便黏合劑使粉粒間有足夠的黏附力，細(xì)粉分布均勻，但是粉粒間的黏附力卻小于片劑與沖頭之間的黏附力，也會導(dǎo)致黏沖。在壓片機(jī)壓力足夠大的情況下，隨著壓片時間延長，沖頭溫度升高，使細(xì)粉黏附在沖頭上，如果粉末中含有吸濕性成分，黏沖現(xiàn)象就會更明顯。

1.3 潤滑劑用量不足或分布不均勻 為了使壓成的片劑從?？字许樌瞥霾p少片劑與沖頭模圈之間的黏附力，片劑處方中應(yīng)該加入適量的潤滑劑。當(dāng)活性藥用成分本身的流動性很差且占整個片重的比例較大時，潤滑劑就有著特別重要的作用。若潤滑劑用量不足，隨著壓片時間延長，沖頭的熱量增加，會使沖頭與片劑之間的黏附力增加，從而導(dǎo)致黏沖。若潤滑劑分布不均勻，導(dǎo)致片劑局部與沖頭之間的黏附力大于粉粒間的黏附力，藥片表面的粉粒就會黏附在沖頭上，使壓制的片劑形狀缺損。

1.4 儀器原因 沖頭長短不齊、中部有磨損、局部凸出，沖頭向內(nèi)卷邊、刻字印痕太深，沖模表面粗糙或有缺損、不干凈、沾有防銹油或潤滑油，新沖頭有棱角而未形成圓鈍形，以上情況均會使沖頭與片劑表面的黏附力增加從而引發(fā)黏沖。McDermott等［2］對PDC所用沖頭表面黏附的粉末中的主藥成分進(jìn)行定量提取，并用HPLC法測定含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管是用單沖壓片機(jī)還是旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，沖頭表面黏附的粉末中的活性藥用成分含量隨著壓片數(shù)量的增加而增加，表明壓片時有粉末黏附在沖頭上，以此來判定產(chǎn)生了黏沖。使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)常常發(fā)生黏沖問題，尤其是壓片時間過長或壓片機(jī)連續(xù)工作時間過長，都會使沖頭熱量增加，片劑溫度升高，從而使沖頭表面和片劑表面的黏附力增加。當(dāng)壓片機(jī)工作時間過長，沖頭熱量增加，還會導(dǎo)致片劑中的可熔性成分熔化。例如對羥基苯甲酸丁酯的熔點只有68.4℃，熔化后增加了沖頭和片劑之間的黏附力，導(dǎo)致黏沖。

1.5 制劑操作方法不當(dāng) 壓片所用粉末采用靜止干燥，例如常壓廂式干燥、紅外線干燥和微波干燥，所得粉末中的細(xì)粉較少，采用沸騰干燥所得粉末中的細(xì)粉較多。此外，干燥過程中粉末間相互摩擦，不含黏合劑或含黏合劑較少的粉粒易暴露在外，壓片時這些粉粒相互之間的黏附力不足，會黏附在沖頭上。因此PDC過程中應(yīng)盡量減少干燥粉末的翻動和摩擦，減少細(xì)粉含量，從而增加其可壓性。

1.6 溫度和濕度不當(dāng) 當(dāng)室內(nèi)溫度過高，熔點較低的主藥成分就不適合采用PDC。例如α－硫辛酸的熔點為63℃，室內(nèi)溫度＞40℃時，粒子間會發(fā)生聚合反應(yīng)形成晶體，使流動性減弱。隨著壓片時間延長，沖頭溫度超過其熔點后，α－硫辛酸粉末的性狀發(fā)生改變，形成無晶型粉末，直接壓片容易發(fā)生黏沖，并且得到的片劑硬度不足。對羥基苯甲酸丁酯的熔點較低（68.4℃），隨著壓片時間延長，沖頭溫度甚至可能超過對羥基苯甲酸丁酯的熔點，導(dǎo)致易熔成分熔化，使片劑表面和沖頭表面的黏附力大大增加，從而產(chǎn)生黏沖［3］。室內(nèi)相對濕度太高或者沖頭表面附著微量水分均會增加藥物粉末的含水量，造成黏沖。

2 黏沖的解決方法

2.1 處方優(yōu)化 輔料、設(shè)備和技術(shù)是藥品制劑生產(chǎn)的3個關(guān)鍵要素。輔料作為制劑成形的基本物質(zhì)載體，其質(zhì)量優(yōu)劣直接影響藥品質(zhì)量。PDC工藝對于輔料要求高，填充劑和黏合劑的選擇要求嚴(yán)格。流動性、可壓性、潤滑性和藥物容納能力是輔料的必要條件，除此以外，廣泛的適應(yīng)性和較好的重現(xiàn)性也十分重要。通常情況下，單一輔料很難同時滿足上述要求。粉體工程是將原有輔料做物理修飾或預(yù)混處理的操作技術(shù)。與輔料的簡單物理混合物相比，預(yù)混輔料的粉末流動性和可壓性更好，稀釋能力增強，裝量差異更?。?］。然而預(yù)混輔料只能在一定程度上改善輔料的性能，不能保證達(dá)到PDC的要求，還需要選擇更適合PDC的黏合劑、填充劑和崩解劑。用于PDC的輔料性能優(yōu)于常規(guī)輔料，不能有顆粒物存在，并且要有更好的流動性。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過噴霧干燥后的殼聚糖和水解明膠有較好的流動性和可壓性，可用于PDC［5］。微晶纖維素（MCC）和粉狀纖維素（PC）是PDC最常用的黏合劑，但其制備方法和化學(xué)性能相差甚大，因此產(chǎn)生的黏合作用也是不同的。最近，研究者開發(fā)生產(chǎn)出了一種新型輔料低結(jié)晶度粉狀纖維素（LCPC），其結(jié)晶度為15%～40%，可用于PDC。與MCC和PC相比，LCPC有著更加出色的黏合能力［6］。PDC在選取輔料過程中，要綜合考慮流動性、可壓性、黏合性和崩解性，優(yōu)選一些利于PDC工藝的輔料。

2.1.1 改善藥物的流動性和可壓性 當(dāng)藥物粉末的粒徑大小、均勻度和結(jié)晶形態(tài)等不能達(dá)到PDC的要求時，可采用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段來改善藥物的流動性和可壓性。Maghsoodi等［7］將奈普生與崩解劑通過結(jié)聚技術(shù)（crystall－co－agglomeration）制成預(yù)混結(jié)晶，再將預(yù)混結(jié)晶粉碎成粉末，很大程度地提高了粉末的流動性和可壓性。用預(yù)混結(jié)晶粉末壓制所得片劑的崩解速度，也明顯大于萘普生和崩解劑物理混合粉末壓制所得的片劑。Ogienko等［8］采用冷凍干燥法制備了穩(wěn)定的對乙酰氨基酚單斜晶體粉末，該粉末無需添加輔料就能滿足PDC的要求，且溶解性較好。Kawashima等［9］根據(jù)乳化溶劑擴(kuò)散法的原理，采用球晶造粒工藝制備了具有較好流動性和填充性的抗壞血酸球形聚集體。粉體學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，球形聚集體能夠大幅度提升藥物的流動性、填充性和可壓性，增加了粉末之間的黏附力，可用于PDC。此外，黏合劑在PDC工藝中也是非常重要的輔料，其比例過低造成黏合力差而導(dǎo)致黏沖，可以通過增加黏合劑比例來調(diào)節(jié)。如果購買的黏合劑中細(xì)粉太多（＞10%）導(dǎo)致黏附力不夠，可用60～100目的篩網(wǎng)篩除細(xì)粉，重新干燥后，全批混合均勻再壓片。由此可見，適當(dāng)?shù)馗淖冊纤幒洼o料的粒徑大小、結(jié)晶形態(tài)以及黏合劑比例是避免黏沖的重要手段。

2.1.2 選擇合適的潤滑劑 除了藥物粉末的流動性和可壓性外，潤滑劑的種類與用量對于壓片工藝也有舉足輕重的作用。潤滑劑能夠減少片劑和沖頭表面金屬的摩擦力，其潤滑能力與片劑從上下沖頭脫模的難易程度有很大關(guān)系。選用合適的潤滑劑可以使整個壓片過程更加順利。硬脂酸鎂是目前應(yīng)用最多、最廣泛的一種潤滑劑，具有潤滑性強、抗黏性好、質(zhì)量輕、比容大、與藥物粉末混合后分布均勻、附著力好而不易分開等諸多優(yōu)點。硬脂酸鎂粉末的粒徑和比表面積是影響其潤滑性能的兩個主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，將3批不同形態(tài)、比表面積、體積密度和粒徑大小的硬脂酸鎂采用相同的工藝和處方制備片劑，制備的3批片劑的硬度、崩解時限和溶解度都不同。潤滑劑種類很多，在不同的情況下要選擇適合的潤滑劑。制備維生素B12片劑以硬脂酸鎂為潤滑劑優(yōu)于滑石粉，原因是滑石粉吸附維生素B12，干擾小腸對維生素B12的吸收［10］。胡大為等［11］研究發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂的加入會減小粉體的休止角和崩潰角，但隨著硬脂酸鎂摻入量增加，細(xì)粉量也增加，導(dǎo)致粉粒間摩擦力增大，助流效果逐漸減弱，因此潤滑劑過量也會導(dǎo)致粉體流動性變差，造成負(fù)面作用。

2.2 壓片設(shè)備改進(jìn)和參數(shù)優(yōu)化（1）增加飼粉、預(yù)壓裝置：為了使粉末均勻流入壓片機(jī)的模孔中，可在壓片機(jī)上添加振蕩飼粉或強制飼粉裝置。正式壓片前進(jìn)行預(yù)壓縮，延長壓縮時間并觀察在長時間的壓力作用下是否產(chǎn)生黏沖問題。如果發(fā)生黏沖，應(yīng)調(diào)整壓片機(jī)的壓力和速度以達(dá)到良好的效果。（2）增加密閉和除塵裝置：為了防止漏粉現(xiàn)象，使片劑的填充更穩(wěn)定，壓片機(jī)應(yīng)具備自動密閉加料裝置和較好的除塵裝置，并且刮粉器與轉(zhuǎn)臺應(yīng)嚴(yán)密接合［12］。（3）優(yōu)選葉輪參數(shù)：在強迫式填充過程中，葉輪的直徑、轉(zhuǎn)速、形狀、葉片和葉輪數(shù)量都會對粉末的流動性產(chǎn)生很大影響，而粉末流動性好可減少黏沖問題的產(chǎn)生。轉(zhuǎn)臺的轉(zhuǎn)速越高，要求填充量大，則撥料葉輪的轉(zhuǎn)速也要高；轉(zhuǎn)臺的轉(zhuǎn)速低，要求填充量少，則撥料葉輪轉(zhuǎn)速可降低。為了盡量減小對物料的影響，葉輪轉(zhuǎn)速在滿足產(chǎn)量要求的情況下，應(yīng)低一些為好［13］。（4）沖頭、沖模的選擇及壓片機(jī)壓力和速度的調(diào)節(jié)：對于黏性較大的原輔料，應(yīng)使用不刻有圖案或字跡的沖頭。如果沖頭和沖模表面不光滑、不干凈，可用微量液狀石蠟、玉米油等有機(jī)溶媒擦凈，調(diào)換不同規(guī)格的沖模，或在刻字沖頭表面涂微量液狀石蠟使沖頭表面潤滑。研究者們通常以片劑從下沖模表面脫離的難易程度作為黏沖的量化指標(biāo)，但是Saniocki等［14］認(rèn)為這個指標(biāo)與黏沖并不存在嚴(yán)格的量化關(guān)系，他認(rèn)為應(yīng)該以片劑和沖頭表面的黏附力以及片劑自身的內(nèi)聚力作為黏沖的量化指標(biāo)。Kakimi等［15］研究發(fā)現(xiàn)，隨著壓片機(jī)轉(zhuǎn)速和黏合劑含量增加，片劑和沖模表面的黏附力也隨之增加。因此在不影響生產(chǎn)的情況下，可適當(dāng)減緩壓片機(jī)的出片速度，以避免黏沖情況的發(fā)生。Mollereau等［16］利用圖像分析法定量判定產(chǎn)生黏沖的情況。

2.3 溫度和濕度的控制 壓制含有熔點較低組分的片劑，應(yīng)該選擇室內(nèi)溫度較低的環(huán)境。環(huán)境溫度偏高，會使原輔料尤其是熔點較低的組分黏性明顯增加，導(dǎo)致黏沖，所以壓片操作的環(huán)境溫度應(yīng)控制在一個適宜范圍內(nèi)。濕度控制也很重要，室內(nèi)相對濕度太高或者沖頭表面附著微量水分，均會增加藥物粉末的含水量，容易發(fā)生黏沖。Kottala等［17］研究發(fā)現(xiàn)，溫度和濕度是影響片劑硬度的重要原因，雙層片硬度降低是因為濕度太高導(dǎo)致片層表面顆粒濕潤，破壞了粉粒間的黏附力。在濕度過高的情況下應(yīng)該適當(dāng)加入一些吸收劑（如3%的磷酸氫鈣），也可以用除濕機(jī)降低空氣濕度，盡量使室內(nèi)相對濕度保持在≤40%。在輔料中加入一些吸濕性較強的成分也有利于控制濕度。Chen等［18］比較了4種吸濕性的輔料山梨醇、枸櫞酸、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮后發(fā)現(xiàn)，與其他3種輔料相比，山梨醇作為片劑輔料能有效地防止辛伐他汀片的水解，顯示出最強的吸濕性。另外，將原輔料粉末的水分含量控制在合適范圍內(nèi)，也能提高片劑的穩(wěn)定性。

3 總 結(jié)

片劑是臨床最常用的劑型，其生產(chǎn)量約占所有處方藥制劑生產(chǎn)量的70%。現(xiàn)代壓片機(jī)發(fā)展迅速，應(yīng)用廣泛，其塵埃萃取和控制片重等功能使壓片工藝變得更加方便并節(jié)約時間［19］。PDC法與其他片劑生產(chǎn)工藝相比，最顯著的優(yōu)點是經(jīng)濟(jì)性。然而在PDC過程中，引發(fā)黏沖的原因有很多，也很復(fù)雜。因此，片劑的生產(chǎn)管理和質(zhì)量監(jiān)控都必須落到實處，針對不同的黏沖原因采取相應(yīng)的解決方法。要不斷改進(jìn)片劑制備工藝，采用新技術(shù)、新工藝提高片劑質(zhì)量；在設(shè)備方面，應(yīng)調(diào)整好壓片機(jī)的填充量、壓力和轉(zhuǎn)速，并不斷改進(jìn)硬件條件；控制壓片環(huán)境的濕度和溫度也是減少黏沖的重要手段。一旦黏沖問題得以解決，PDC將會在片劑生產(chǎn)中得到更廣泛的應(yīng)用。

［1］Mirani A G，Patankar S P，Borole V S，etal.Direct compression high functionality excipient using coprocessing technique：a brief review［J］.Curr Drug Deliv，2011，8（4）：426－435.

［2］McDermott T S，F(xiàn)arrenkopf J，Hlinak A，etal.A material sparing method for quantitatively measuring tablet sticking［J］.Powder Technol，2011，212（1）：240－252.

［3］Kakimi K，Niwa T，Danjo K.Influence of compression pressure and velocity on tablet sticking［J］.Chem Pharm Bull，2010，58（12）：1565－1568.

［4］何 蔚，任 麒，沈慧鳳.固體制劑用新輔料的開發(fā)［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（12）：844－849.He Wei，Ren Qi，Shen HuiFeng.The development of new excipients for solid dosages［J］.Chin J Pharm，2006，37（12）：844－849.In Chinese.

［5］Chinta D D，Graves R A，Pamujula S，etal.Spray－dried chitosan as a direct compression tableting excipient［J］.Drug Dev Ind Pharm，2009，35（1）：43－48.

［6］Kumar V，de la Luz Reus－Medina M，Yang Dong.Preparation，characterization，and tabletting properties of a new cellulose－based pharmaceutical aid［J］.Int J Pharm，2002，235（1）：129－140.

［7］Maghsoodi M，Taghizadeh O，Martin G P，etal.Particle design of naproxen－disintegrant agglomerates for direct compression by a crystallo－co－agglomeration technique［J］.Int J Pharm，2008，351（1）：45－54.

［8］Ogienko A G，Boldyreva E V，Manakov A Y，etal.A new method of producing monoclinic paracetamol suitable for direct compression［J］.Pharm Res，2011，28（12）：3116－3127.

［9］Kawashima Y，Imai M，Takeuchi H，etal.Improved flowability and compactibility of spherically agglomerated crystals of ascorbic acid for direct tableting designed by spherical crystallization process［J］.Powder Technol，2003，130（1）：283－289.

［10］Wang J，Wen H，Desai D.Lubrication in tablet formulations［J］.Eur J Pharm Biopharm，2010，75（1）：1－15.

［11］胡大為，胡小芳，林麗瑩.粉體粒度分布分形維數(shù)與流動性及硬脂酸鎂改進(jìn)流動性關(guān)系［J］.中國粉體技術(shù)，2007，13（4）：1－4.Hu DaWei，Hu XiaoFang，Lin LiYing.Correlation of powders’particle size distribution fractal with flowability and flow addition reagent magnesium stearate［J］.China Powder Sci Technol，2007，13（4）：1－4.In Chinese with English abstract.

［12］岳鵬飛，鄭 琴，胡鵬翼，等.淺析全粉末直接壓片技術(shù)及其在中藥應(yīng)用中的關(guān)鍵問題［J］.中草藥，2010，41（12）：2099－2101.Yue PengFei，Zheng Qin，Hu PengYi，etal.Powder direct tableting technology and the key issue used in Chinese materia medica［J］.Chin Tradit Herb Drugs，2010，41（12）：2099－2101.In Chinese with English abstract.

［13］楊紅森.旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)強制加料系統(tǒng)的使用性與常見問題分析［J］.中國制藥裝備，2007，32（7）：30－32.Yang HongSen.Analysis of the common problems and usability of compulsory feed system of rotary tablet presser［J］.China Pharm Equip，2007，32（7）：30－32.In Chinese.

［14］Saniocki I，Sakmann A，Leopold C S.How suitable is the measurement of take－off forces for detection of sticking during direct compression of various ibuprofen tablet formulations？［J］.Pharm Dev Technol，2013，18（1）：257－265.

［15］Kakimi K，Niwa T，Danjo K.Influence of compression pressure and velocity on tablet sticking［J］.Chem Pharm Bull，2010，58（12）：1565－1568.

［16］Mollereau G，Mazel V，Busignies V，etal.Image analysis quantification of sticking and picking events of pharmaceutical powders compressed on a rotary tablet press simulator［J］.Pharm Res，2013，30（9）：2303－2314.

［17］Kottala N，Abebe A，Sprockel O，etal.Evaluation of the performance characteristics of bilayer tablets：partⅡ.Impact of environmental conditions on the strength of bilayer tablets［J］.AAPS PharmSciTech，2012，13（4）：1190－1196.

［18］Chen W L，Guo D W，Shen Y Y，etal.Effects of highly hygroscopic excipients on the hydrolysis of simvastatin in tablet at high relative humidity［J］.Indian J Pharm Sci，2012，74（6）：527－534.

［19］Kaur H，Singh G，Rana A C，etal.Pharmaceutical tablets and tablet compression machines：a review［J］.Novel Sci Int J Pharm Sci，2012，1（8）：529－536.