經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入圍術(shù)期抗血小板藥物的選擇

馬麗萍,楊雅薇,李 攀,陳 韜,劉 宇,柳俊梅

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)是冠心病最行之有效的治療手段之一，但PCI過(guò)程中由于血管內(nèi)皮的損傷，膠原暴露，支架置入，導(dǎo)致血小板激活，血小板聚集、黏附、啟動(dòng)白色血栓形成，造成支架內(nèi)血栓形成，使得PCI治療功虧一簣。因此，對(duì)于PCI病人進(jìn)行有效抗血小板藥物治療，降低血栓事件是PCI治療的“基石”?？寡“逅幬镏委熓请p刃劍，臨床如何降低支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免出血事件發(fā)生，平衡“抗栓”與“出血”，尋找獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)之間的最佳平衡點(diǎn)是PCI抗血小板治療研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。PCI圍術(shù)期抗血小板治療是指病人從準(zhǔn)備接受PCI治療開(kāi)始，到手術(shù)期間及術(shù)后1個(gè)月內(nèi)的抗血小板治療的方法。

1 PCI術(shù)前抗血小板藥物應(yīng)用

PCI術(shù)前強(qiáng)化抗血小板治療已是大家公認(rèn)必不可缺的重要治療方法。大量研究顯示，術(shù)前阿司匹林300 mg，氯吡格雷300～600 mg可明顯減少術(shù)后血栓事件[1]。PCI術(shù)前給予300 mg氯吡格雷負(fù)荷，可在6 h達(dá)到抑制血小板聚集率80%的水平，600 mg負(fù)荷劑量則可在2 h達(dá)到對(duì)血小板的最大抑制。CURRENT-OASIS 7研究納入17 232例PCI病人，高劑量雙重抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)，氯吡格雷600 mg，之后150 mg/d治療7 d，75 mg/d維持。阿司匹林300～325 mg/d，可使冠脈造影確診的支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低46%，實(shí)現(xiàn)早期獲益[2,3]。對(duì)于已服用氯吡格雷的急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)病人在行PCI前再給予氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量，之后150 mg/d共30 d，可使支架內(nèi)血栓發(fā)生率從1.5% 降至0[4]。ARMYDA-4 RELOAD 研究顯示，長(zhǎng)期服用氯吡格雷的ACS 病人，PCI術(shù)前服用加倍劑量的氯吡格雷可顯著獲益，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低25%，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但這種獲益僅見(jiàn)于ACS病人(OR=0.35，P=0.041)[5]。總之，不論是否已服用氯吡格雷，術(shù)前再次給予氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量，150 mg/d維持劑量7～30 d可顯著降低支架血栓發(fā)生率，尤其是ACS病人。薈萃分析顯示，氯吡格雷600 mg能夠有效降低ACS 病人主要心血管不良事件，且出血風(fēng)險(xiǎn)未顯著增高[6]。因此PCI術(shù)前負(fù)荷阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg治療可有效抑制血小板聚集，明顯改善臨床預(yù)后，這一治療策略得到中國(guó)及歐美指南的推薦[7]。

然而氯吡格雷為一種前體藥物，需經(jīng)肝酶CYP2C19和脂酶兩步活化后才可發(fā)揮作用，起效相對(duì)緩慢，且與血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受體不可逆結(jié)合，停藥后血小板功能難以恢復(fù)。同時(shí)存在潛在的藥物相互作用，并易受藥物基因組學(xué)的影響，臨床5%～40%的病人對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)或低反應(yīng)。因此，需研發(fā)更強(qiáng)新型抗血小板藥物或聯(lián)合應(yīng)用抗血小板機(jī)制不同的藥物來(lái)進(jìn)行強(qiáng)化抗血小板治療，以避免血栓事件的發(fā)生。

替格瑞洛(ticagrelor)為新型環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑，不經(jīng)肝酶CYP2C19 代謝活化，直接作用于血小板P2Y12受體起效。替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量給藥0.5 h后平均血小板聚集抑制達(dá)41%，給藥2～4 h后達(dá)到最大的血小板聚集抑制率89%,且與血小板P2Y12受體可逆性結(jié)合，停藥后血小板功能恢復(fù)較快，對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)者仍然有效。PLATO研究[8]納入18 624例病人，隨機(jī)雙盲給予負(fù)荷劑量替格瑞洛180 mg 或氯吡格雷300 mg(PCI時(shí)額外300 mg 氯吡格雷)，病人在應(yīng)用阿司匹林基礎(chǔ)上接受替格瑞洛90 mg，bid或氯吡格雷75 mg/d，6～12個(gè)月。結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療1年后可顯著降低心血管事件引起的死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)[絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率(absolute risk reduction,ARR)為1.9%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降率(relative risk reduction,RRR)為16%，P<0.001，需要治療的人數(shù)(number needed to treat,NNT)為54]。與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組顯著降低心血管事件引起的病死率(ARR為1.1%，RRR為21%，P=0.001)，卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異；且替格瑞洛組的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降早期即顯現(xiàn)，并在1年的治療期中持續(xù)存在。但非冠脈搭橋相關(guān)的主要出血有所增加，發(fā)生率為4.5%vs3.8%。因此，對(duì)于存在高出血風(fēng)險(xiǎn)病人，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇替格瑞洛[9]。

普拉格雷(prasugrel)是新一代強(qiáng)效噻蒽并吡啶類抗血小板藥。與氯吡格雷一樣，普拉格雷也是一個(gè)無(wú)活性的前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝物后，才能不可逆地抑制血小板上的ADP P2Y12受體。TRITON-TIMI 38研究顯示，普拉格雷組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組；普拉格雷組心肌梗死發(fā)生率、緊急靶血管重建率以及支架內(nèi)血栓發(fā)生率均顯著低于氯吡格雷組， 但普拉格雷組與冠脈搭橋不相關(guān)的心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)定義的主要出血發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組， 危及生命的出血發(fā)生率亦顯著升高。普拉格雷在顯著降低支架內(nèi)血栓形成的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)升高。TRIRON-TIMI 38亞組分析顯示，普拉格雷對(duì)年齡>75歲和體重<60 kg的病人臨床獲益不明顯，而出血風(fēng)險(xiǎn)升高，只有高危病人(如合并糖尿病或心肌梗死)凈獲益可能大于出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。

新型P2Y12受體拮抗劑的研發(fā)為臨床醫(yī)師提供了更多的選擇，同時(shí)也需要對(duì)病人進(jìn)行個(gè)體化藥物治療，使得臨床獲益最大化。

2 PCI術(shù)中抗血小板藥物應(yīng)用

絕大多數(shù)PCI病人經(jīng)術(shù)前強(qiáng)化抗血小板治療能起到明顯地抑制血小板聚集的作用，但對(duì)于個(gè)別血栓負(fù)荷重的病人，PCI術(shù)中仍需進(jìn)一步強(qiáng)化抗血小板治療。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑通過(guò)阻斷血小板膜表面的Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，抑制血小板聚集的最終共同通路，從而最直接、最完全地抑制血小板的聚集，提供最強(qiáng)的抗血小板作用。目前臨床應(yīng)用的GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑有3種：阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班。阿昔單抗最早用于臨床，與GPⅡb/Ⅲa受體有很強(qiáng)的親和力，停藥24～48 h，血小板聚集功能才逐漸恢復(fù)正常，其主要副作用為出血和血小板減少。依替巴肽對(duì)血小板的抑制呈劑量依賴性，起效快，停藥后很快與受體分離，停藥4～8 h，血小板聚集功能恢復(fù)正常；其主要副作用為出血和低血壓。替羅非班是目前國(guó)內(nèi)唯一上市的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，對(duì)血小板聚集的抑制呈劑量依賴性，無(wú)免疫原性，靜脈注射5 min血小板抑制率>93%，停藥1.5～4 h，血小板功能迅速恢復(fù)。

目前，《抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí)》一致推薦[7]對(duì)于冠脈內(nèi)有大量血栓、PCI后慢血流或無(wú)復(fù)流、新的血栓并發(fā)癥、擬行PCI的高危而出血風(fēng)險(xiǎn)較低的病人，使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能改善預(yù)后；但溶栓治療的病人不能從GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑中獲益。與在導(dǎo)管室給藥相比，直接PCI前常規(guī)給予阿昔單抗無(wú)臨床獲益，反而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。直接PCI前應(yīng)用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑獲益尚待進(jìn)一步確定。

3 PCI術(shù)后抗血小板藥物應(yīng)用

自藥物涂層支架(drug-eluting stent,DES)應(yīng)用以來(lái)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或其他P2Y12抑制劑的DAPT成為PCI術(shù)后藥物治療的基石[11]。

PCI術(shù)后低劑量阿司匹林(75～100 mg)作為DAPT的一部分，得到CURRENT-OASIS7研究和其他隨機(jī)試驗(yàn)[2,3,11]的證明。研究顯示，高劑量阿司匹林組(300～325 mg/d)與低劑量阿司匹林組(75～100 mg/d)比較，心血管事件引起的死亡、心肌梗死、卒中復(fù)合終點(diǎn)或支架內(nèi)血栓的發(fā)生率均無(wú)明顯差異。但高劑量阿司匹林組消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)較高(0.38%vs0.24%，P=0.051)。從綜合獲益/風(fēng)險(xiǎn)角度來(lái)看，DES置入術(shù)后阿司匹林應(yīng)持續(xù)應(yīng)用，并且小劑量(75～100 mg/d)優(yōu)于大劑量。

CURRENT-OASIS 7試驗(yàn)也顯示，對(duì)ACS病人進(jìn)行PCI治療，雙倍劑量氯吡格雷組(600 mg d 1，150 mg d 2～7，隨后75 mg)與標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組(300 mg d 1，隨后75 mg)比較，心血管事件引起的死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)兩組未見(jiàn)顯著性差異，但雙倍劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低15%(P=0.036)，這種風(fēng)險(xiǎn)的下降主要體現(xiàn)在心肌梗死事件的減少(P=0.012)。在安全性方面，雙倍劑量氯吡格雷組CURRENT定義的主要/嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)較高(HR分別為1.25和1.23)，需要輸血的病人也較多(HR=1.26)，且均達(dá)到了差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過(guò)TIMI主要出血、顱內(nèi)出血和致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)兩組間無(wú)明顯差異。但需要指出的是，在雙倍氯吡格雷劑量組，30 d內(nèi)造影證實(shí)確定的支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)較標(biāo)準(zhǔn)劑量組減少42% (P=0.001)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于需要接受早期介入治療的高危病人，雙倍劑量氯吡格雷負(fù)荷劑量維持一周后再減為常規(guī)維持劑量的方案，與現(xiàn)有的方案比較，可明顯減少30 d內(nèi)心肌梗死和支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增高，但不是顱內(nèi)出血，也不是致命性出血。因此，ACS病人術(shù)后給予1周150 mg/d的氯吡格雷值得推薦[12]。

由于氯吡格雷的基因多態(tài)性及藥物相互作用等影響，臨床上氯吡格雷低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)病人發(fā)生率較高。目前臨床多采取雙倍氯吡格雷劑量或更換替格瑞洛等藥品的方法。另外也有使用三聯(lián)抗血小板治療即阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑(cilostazol)的策略。西洛他唑是磷酸二酯酶抑制劑，通過(guò)抑制血小板內(nèi)的磷酸二酯酶活性，使環(huán)磷酸腺苷濃度升高，從而抑制ADP、腎上腺素、膠原及花生四烯酸等誘導(dǎo)的血小板初期、二期聚集及釋放反應(yīng)。王守力等[13]入選193例PCI術(shù)后病人，隨機(jī)分為阿司匹林+氯吡格雷二聯(lián)組(98例)與阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑三聯(lián)組(95例)，兩組病人均服阿司匹林300 mg/d一個(gè)月后改為100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；三聯(lián)抗血小板治療組在二聯(lián)組的基礎(chǔ)上加用西洛他唑200 mg/d。結(jié)果表明，6個(gè)月復(fù)查造影再狹窄率二聯(lián)組與三聯(lián)組無(wú)顯著差異(33%vs23%，P>0.05)，兩組心腦血管事件及出血均無(wú)差異，三聯(lián)抗血小板組有降低支架置入術(shù)后再狹窄率的趨勢(shì)，但這種用法能否減少抵抗尚缺乏確切的研究證據(jù)。

4 使用華法林病人PCI抗血小板藥物的選擇

病人因心臟機(jī)械瓣膜或房顫、下肢靜脈血栓、左心室附壁血栓等原因長(zhǎng)期或短期服用華法林抗凝治療者，行PCI術(shù)后如何抗栓治療？2007年ACC/AHA/SCAIPCI指南和ACC/AHA ST段抬高心肌梗死指南建議[14,15]，口服抗凝藥病人行PCI應(yīng)給予華法林+低劑量阿司匹林(75～81 mg)+氯吡格雷(75 mg)，INR 2.0～2.5，推薦級(jí)別為Ⅰc。三聯(lián)抗栓治療成為房顫病人PCI后最常用的方案。然而WOEST研究中三聯(lián)抗栓治療出血事件高達(dá)44.4%[16]。研究顯示，三聯(lián)抗栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)比二聯(lián)抗栓治療增加了3～6倍。2011年美國(guó)ACCF/AHA/HRS房顫指南[17]，將口服抗凝藥病人行PCI應(yīng)給予華法林+低劑量阿司匹林(75～81 mg)+氯吡格雷(75 mg)，推薦級(jí)別降為Ⅱb。實(shí)際國(guó)內(nèi)醫(yī)師因?yàn)閷?duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心，臨床上很少應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療，更重要的是目前我國(guó)無(wú)前瞻性研究支持三聯(lián)抗栓策略。

二聯(lián)抗栓是指在房顫擬行PCI的病人使用華法林+阿司匹林或華法林+氯吡格雷的抗栓策略。華法林+阿司匹林的二聯(lián)治療不能有效預(yù)防PCI病人支架血栓形成，且這種策略PCI后第1個(gè)月支架血栓發(fā)生率高達(dá)15.2%，因此不建議華法林+阿司匹林的聯(lián)合治療。與阿司匹林相比，華法林+氯吡格雷二聯(lián)抗栓安全有效，與三聯(lián)抗栓相比，華法林+氯吡格雷能有效降低1年出血事件發(fā)生率，而不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)，這為華法林+氯吡格雷的二聯(lián)抗栓策略提供了有力證據(jù)[16]。對(duì)于需要口服抗凝藥物的病人，行PCI后氯吡格雷+華法林是目前較為理想的選擇[17-19]。此外，新型口服抗凝藥物，如利伐沙班、阿哌沙班和達(dá)比加群，也可替代華法林用于ACS合并房顫病人PCI的抗栓治療[20]，這種二聯(lián)抗栓策略是否適合于新型口服抗凝藥物有待進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，目前房顫病人合并ACS三聯(lián)抗栓治療的安全性受到廣泛質(zhì)疑，僅考慮在房顫卒中高危病人中使用，而不建議在低中危病人中應(yīng)用。華法林+氯吡格雷的二聯(lián)抗栓治療是安全有效的，但需要前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究證據(jù)。

PCI圍術(shù)期抗血小板治療策略已積累豐厚的循證證據(jù)，并得到眾多指南推薦。目前關(guān)于抗血小板藥物使用劑量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來(lái)源于歐美。由于種族和體重等差異，歐美人的合適劑量，對(duì)于亞洲人可能并不是最佳劑量甚至劑量偏大，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。國(guó)內(nèi)應(yīng)該進(jìn)行一些多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，尋找國(guó)人最佳的抗血小板藥物的劑量，來(lái)制定中國(guó)抗血小板治療的指南，以指導(dǎo)臨床工作。同時(shí)為了使PCI圍術(shù)期抗血小板治療達(dá)到最佳狀態(tài)，尚需要加強(qiáng)對(duì)血小板功能監(jiān)控的研究，從而真正做到個(gè)體化治療。

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