腎臟科常用藥物引起腎損害機(jī)制研究進(jìn)展＊

曾 潔綜述 謝席勝，馮勝剛審校

（1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，四川 南充 637000）

腎臟血流豐富，當(dāng)血液中存在腎毒性物質(zhì)時(shí)，腎臟極易受損。近年來，藥物引起的腎損害已成為腎實(shí)質(zhì)性急性腎衰竭的首要病因［1］。藥物引起的腎損害有急性腎功能衰竭、腎病綜合征、腎小管功能不全、慢性腎功能衰竭［2］。由于不同的藥物引起腎損害的發(fā)病機(jī)制不同，其臨床表現(xiàn)和預(yù)后亦不盡相同。因此，充分認(rèn)識(shí)腎臟科常用藥物引起腎毒性的機(jī)制以防治腎損害非常重要。以下主要針對(duì)腎臟科常用藥物所致腎損害的機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 皮質(zhì)類固醇激素

1935年，Edwards首次從腎上腺皮質(zhì)分離得到可的松［3］。糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）為維持生命所必需，對(duì)人體的生理作用是多方面的，超生理量的GC 具有抗炎、抗過敏和抑制免疫反應(yīng)等多種藥理作用［4］，常被腎臟科醫(yī)師廣泛用于治療腎臟疾病，包括原發(fā)性腎病綜合征、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎等。其顯著的療效和腎毒性是一把“雙刃劍”。皮質(zhì)類固醇激素對(duì)腎臟有直接和間接的不利影響。直接的影響是改變基因的表達(dá)，導(dǎo)致腎臟肥大和纖維化。間接的影響是類固醇激素引起的高脂血癥和高血糖促進(jìn)腎臟疾病的進(jìn)展。類固醇激素能夠與糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合。生理情況下，鹽皮質(zhì)激素受體與11－羥基類固醇脫氫酶－2（11－h(huán)ydroxy steroid dehydrogenase type 2，11－HSD2）的結(jié)合而不與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素結(jié)合。然而，當(dāng)皮質(zhì)類固醇過多或者酶的結(jié)合能力有限時(shí)，其強(qiáng)有力的鹽效應(yīng)導(dǎo)致保鈉排鉀，增加腎小球?yàn)V過率，減少腎小管對(duì)水分的重吸收，有利尿作用，甚至出現(xiàn)低鉀性腎?。?～7］。此外，糖皮質(zhì)激素有輕度抑制骨質(zhì)，減少腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收而增加其排泄的作用，長期使用GC 可使尿鈣、尿磷排出增加，產(chǎn)生高尿酸尿癥，甚至引起腎結(jié)石或者腎鈣化［7，8］。

2 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）

在使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)候，常聯(lián)用胃黏膜保護(hù)劑，尤其是PPI。PPI所致腎損害多為急性間質(zhì)性腎炎，主要是免疫機(jī)制參與，是通過多種途徑導(dǎo)致的其中包括細(xì)胞免疫和體液免疫，但以前者為主。藥物及其代謝產(chǎn)物可作為半抗原，與腎小管基底膜（tubular basement？membrane，TBM）正常成分結(jié)合形成一種完全抗原，或沉積在腎間質(zhì)內(nèi)作為一種觸發(fā)抗原；或藥物在TBM（或腎間質(zhì)）內(nèi)模擬抗原進(jìn)行正常表達(dá)，直接對(duì)抗該抗原而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)［9，10］。腎活檢有助于診斷，立即停用PPI有助于避免腎臟進(jìn)一步受損害，加用類固醇可以幫助消除炎癥，以盡量減少慢性腎損害［11］。

3 利尿劑

利尿劑是一類通過抑制腎小管對(duì)水、電解質(zhì)的重吸收，使尿量排出增多的藥物。利尿劑可引起急性間質(zhì)性腎炎、腎小管堵塞等腎臟損害；長期使用利尿劑可導(dǎo)致腎結(jié)石、尿沉渣異常和低鉀性腎病等慢性改變。利尿劑可引起血流動(dòng)力學(xué)改變，皮髓質(zhì)血流重新分布，球管反饋系統(tǒng)作用消失導(dǎo)致髓質(zhì)缺血［12］。袢利尿劑可以導(dǎo)致尿液酸化，并促進(jìn)腎小管內(nèi)Tamm－Horsfall蛋白的聚集，導(dǎo)致腎小管阻塞。由于袢利尿劑與血漿蛋白的結(jié)合率高，且通過在腎小管與有機(jī)酸的競(jìng)爭(zhēng)的分泌而排泄，引起外源性和內(nèi)源性有機(jī)酸的濃度增高引起腎損害［13］。另外，有研究表明：低劑量呋塞米（Furosemide）衰減I／R 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，暗示呋塞米的作用機(jī)制在急性腎功能衰竭的一個(gè)可能的新的分子基礎(chǔ)［14］。慢性低鉀血癥是噻嗪類利尿劑的主要不良反應(yīng)之一。慢性低鉀血癥可引起腎肥大和腎小管間質(zhì)纖維化，尤其是在外髓質(zhì)［15］。噻嗪類利尿劑可引起的高尿酸血癥發(fā)生，是由于腎小管分泌量的限制和尿酸競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果，但不一定禁忌使用噻嗪類，特別是如果正在使用尿酸降低的藥物，如別嘌呤醇［16］。Cheng Chen和Wei Liang［17］的實(shí)驗(yàn)研究證明：醛固酮通過抑制磷脂酰肌醇3 激酶／蛋白激酶b（phosphatidylinositol 3－kinase／Akt，PI3－K／Akt）和刺激的p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen－activated protein kinase，p38MAPK）信號(hào)通路可直接誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的足細(xì)胞凋亡，且具有劑量和時(shí)間依賴性，而安體舒通可衰減ALD 誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，從而定位這種化合物在人類腎損害的干預(yù)作為一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

高血壓與腎臟關(guān)系極為密切，長期慢性高血壓可引起腎動(dòng)脈硬化，腎血流減少，導(dǎo)致腎功能受損；各種原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病在不同階段均可能發(fā)生高血壓。因此，有效控制高血壓有益于延長腎衰竭患者生存期［18］。ACEI／ARB是最常使用的抗高血壓藥物之一。隨機(jī)臨床研究證實(shí)ACEI和ARB減少蛋白尿，防止腎小球和腎小管間質(zhì)超濾蛋白的毒性，防止進(jìn)展成慢性終末期腎病［19，20］。然而，ACEI和ARB 可能促使腎功能惡化，特別在已有腎功不全的患者。在藥物所致的ARF 中，ACEI以22%排第二位［21］，ACEI致腎損害可能存在的危險(xiǎn)因素有：①雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄及單一腎或移植腎腎動(dòng)脈狹窄。②腎動(dòng)脈血栓形成。③腎內(nèi)小動(dòng)脈或微動(dòng)脈病變。④多囊腎。⑤充血性心力衰竭。⑥合并利尿劑治療［21］。ACEI以擴(kuò)張腎出球動(dòng)脈為主，引起腎血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致腎灌注壓下降和腎小球?yàn)V過率（GFR）下降而出現(xiàn)腎功能障礙［21，22］。此外，當(dāng)患者腎功能不全較重時(shí)，ACEI或ARB類藥物會(huì)因?yàn)樽钄嗳┕掏到y(tǒng)而引起高血鉀，還可加重腎損害［23］。

5 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）包括環(huán)孢菌素A 和他克莫司（FK506），CNI是強(qiáng)有力的免疫抑制劑。目前CNI導(dǎo)致腎毒性的機(jī)制尚不完全明確。CIN 引起腎毒性的機(jī)制主要有兩個(gè)，一是擴(kuò)血管因子如前列腺素E2和NO 減少以及縮血管因子如血栓素、內(nèi)皮素和RAS增加，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈血管收縮，引起缺血性內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致急性可逆的腎功能損害和嚴(yán)重的腎小管功能障礙。CIN 引起血管收縮是劑量依賴性及時(shí)治療常是可逆的［24］。二是直接腎小管上皮細(xì)胞毒性，臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)已證實(shí)：CNI可引起腎小管上皮細(xì)胞線粒體空泡形成［25］。CNI腎毒性促進(jìn)腎小管細(xì)胞凋亡和纖維化反應(yīng)。此外，還觀察到CNI可通過多種分子途徑導(dǎo)致腎臟炎癥。研究表明：CNIS腎毒性與核轉(zhuǎn)錄因子kappa b（NF－κB），轉(zhuǎn)錄活化子3（STAT3）和肌醇酶1α（IRE1α）活化有關(guān)［26］。據(jù)報(bào)道，約30%接受CsA 治療的患者會(huì)出現(xiàn)重度腎功能失調(diào)。有研究表明：CsA 可通過多種途徑激活細(xì)胞凋亡蛋白酶最終引起腎細(xì)胞凋亡和細(xì)胞內(nèi)的共同通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些途徑提供了新的潛在的干預(yù)點(diǎn)，需要進(jìn)一步研究證實(shí)［27，28］。Sarro E 等的研究結(jié)果表明，阻止蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞凋亡的藥物能最有效的預(yù)防環(huán)孢素毒性，而抗氧化劑和鈣代謝有關(guān)的化合物無法改善環(huán)孢素A 誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性［29］。

6 鐵劑

腎性貧血是CKD 尤其是透析患者常見的并發(fā)癥之一。貧血可導(dǎo)致患者的生理異常，影響患者的生存和預(yù)后，糾正貧血可以有效的改善患者的生存率，重組人紅細(xì)胞生成素 是其主要改善藥物，通過補(bǔ)充鐵劑可有效提高效果。鐵劑是一種氧化劑，鐵通過活性氧物質(zhì)（如通過Haber－Weiss Fenton反應(yīng)的氫氧根離子）的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致腎損傷［30，31］。此外，活性氧還可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，高濃度的靜脈鐵可引起終末期腎衰患者的動(dòng)脈硬化，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)超負(fù)荷的靜脈鐵可通過血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)腎臟轉(zhuǎn)化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGFβ）和I、Ⅳ型膠原的表達(dá)而引起腎損傷［32］。研究還發(fā)現(xiàn)靜脈鐵劑可能僅僅在短期內(nèi)刺激體內(nèi)炎癥反應(yīng)［31］。與葡萄糖酸鐵相比，電子顯微鏡的研究表明，蔗糖鐵優(yōu)先積聚在腎小球系膜細(xì)胞和足狀突細(xì)胞［33］。

7 活性維生素D及其類似物：

CKD 常伴有礦物質(zhì)和骨代謝異常（mineral and bone disorder，MBD），可導(dǎo)致患者發(fā)生骨質(zhì)疏松與骨折，并且會(huì)提高心血管疾病，血管鈣化的發(fā)病率和患病率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。補(bǔ)充維生素D 可用于預(yù)防與治療慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂（CKD－MBD）。有系統(tǒng)綜述表明，早期慢性腎臟病患者實(shí)現(xiàn)最佳的維生素D 狀態(tài)（25（OH）D≥30ng／ml）可能每天需要超過2000IU 的維生素D［34］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明活性維生素D 及其類似物具有腎保護(hù)作用［35］。但是，腎臟科醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎維生素D 中毒，高血鈣和可能的血管鈣化［36］。在臨床研究中，維生素D 引起毒性的劑量高達(dá)10，000IU／d。當(dāng)鈣離子濃度超過14mg／dl，緊急干預(yù)是必要的，因?yàn)楦哜}血癥形成后，在降鈣素的調(diào)節(jié)下，鈣鹽廣泛沉積，引起組織鈣化，導(dǎo)致高鈣血癥性腎?。?7］。Ca2＋在腺苷酸環(huán)化酶的介導(dǎo)下與廣泛分布于髓襻升支鈣受體結(jié)合，則cAMP 向ATP 的轉(zhuǎn)換將減少，ATP依賴性的Na＋－K＋－2cl－鉀通道受抑制，使氯化鈉重吸收減少［34］。另外，在集合管管腔側(cè)的鈣受體與鈣結(jié)合，將抑制水通道向管腔側(cè)的表達(dá)，從而減少水的重吸收。因此，高鈣血癥引起髓襻升支對(duì)鈉的重吸收減少和集合管的抗利尿激素作用受到抑制，以致腎髓質(zhì)的滲透壓梯度形成受損導(dǎo)致尿濃縮功能減退，引起多尿、脫水，導(dǎo)致腎前性腎功能衰竭的發(fā)生［38］。長期而緩慢進(jìn)展的高鈣血癥會(huì)引起器質(zhì)性腎損害。細(xì)胞內(nèi)鈣沉積有細(xì)胞毒性作用，使細(xì)胞變性、壞死。脫落的上皮細(xì)胞阻塞腎小管管腔，病理表現(xiàn)為慢性腎小管間質(zhì)性腎炎所見。此外，高鈣血癥很容易形成腎結(jié)石，出現(xiàn)腎組織內(nèi)鈣化［38］。腎功能損害與高鈣血癥的程度相關(guān)［39］。由于維生素D 儲(chǔ)存在脂肪組織，即使取消外源性維生素D 的攝入，其毒性作用仍可能持續(xù)數(shù)月［40］。

8 對(duì)比劑（contrast agent）

對(duì)比劑腎?。–ontrast－induced nephropathy，CIN）的定 義通常是在沒有其他引起腎功能損害的前提下，在首次使用對(duì)比劑后48小時(shí)內(nèi)血肌酐增加至少0.5mg／dl或基線的25%［41］。據(jù)報(bào)道，糖尿病患者在接受冠脈造影時(shí)，即使在充分水化和使用低滲的對(duì)比劑的情況下，CIN 的發(fā)病率仍然很高。CIN 的發(fā)病機(jī)制包括通過改變腎血流動(dòng)力學(xué)和增加代謝活動(dòng)引起髓質(zhì)缺血；對(duì)腎小球和腎小管細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用；通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致?lián)p害腎小球細(xì)胞，增加細(xì)胞通透性和損害腎小管上皮細(xì)胞特定的功能，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［41～45］。患者的潛在的腎功能不全或糖尿病腎病腎功能不全是增加CIN 的最大的風(fēng)險(xiǎn)。其他的危險(xiǎn)因素包括：年齡、圍手術(shù)期、充血性心臟衰竭、血容量、對(duì)比劑類型和聯(lián)合使用的其他藥物［45］。如果造影檢查可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加，至少應(yīng)在注射對(duì)比劑前24h停止使用腎毒性藥物、甘露醇和袢利尿劑，并且病人應(yīng)充分水化（例如，每小時(shí)至少為1毫升／公斤體重，持續(xù)至少6小時(shí)，病人應(yīng)繼續(xù)喝水至檢查前［46］。另外，抗氧化特性藥物（N－乙酰半胱氨酸、抗壞血酸、碳酸氫鈉）的應(yīng)用可減少對(duì)比劑腎病，但上述預(yù)防腎功能衰竭的作用仍然未有定論。

9 小結(jié)

目前，腎內(nèi)科常用藥物腎損害雖然相對(duì)少見或僅發(fā)生于高危人群，但臨床醫(yī)生不可忽視這些藥物潛在的毒副作用，尤其是高危人群或已有腎功能損害者，對(duì)可改變的危險(xiǎn)因素應(yīng)予以糾正。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)尿液及腎功能的變化，警惕其可能導(dǎo)致的腎臟損害。爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)、早期治療。一旦懷疑出現(xiàn)藥物引起的腎損害，應(yīng)及時(shí)停藥，積極處理，必要時(shí)進(jìn)行血液凈化治療。

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