狼瘡腎炎的生物靶向治療＊

謝席勝，高 薇，馮勝剛，張 菊

（1．川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，四川 南充637000；2．川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充637000）

狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN），是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，已成為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）主要病因之一［1］。LN 的發(fā)病機(jī)制主要涉及腎小球免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的免疫損傷。因此，臨床上通常使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等進(jìn)行治療。這些方案在一定程度上可緩解LN進(jìn)程，但高復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重的不良反應(yīng)是不容忽視的問(wèn)題。SLE是在遺傳、環(huán)境等因素作用下，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞減少，B淋巴細(xì)胞過(guò)度增生，產(chǎn)生大量自身抗體，引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致包括腎臟在內(nèi)的多系統(tǒng)損傷。腎臟損傷是免疫復(fù)合物沉積、自身抗體形成、促炎性細(xì)胞因子表達(dá)，以及T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞在腎臟的相互作用的結(jié)果［2］。因此，目前靶向治療SLE及LN主要集中在包括影響B(tài)淋巴細(xì)胞活化、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞相互作用及細(xì)胞因子等環(huán)節(jié)。

1 B細(xì)胞的靶向治療

目前針對(duì)B細(xì)胞環(huán)節(jié)的靶向治療，包括抗CD20單克隆抗體利妥昔單體、抗CD22單克隆抗體依帕珠單抗、抗B淋巴細(xì)胞刺激因子貝利木單抗及組織蛋白酶S阻滯劑和蛋白酶抑制劑硼替佐米等。

1．1 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種抗CD20的單克隆抗體，大多存在于B細(xì)胞內(nèi)。普遍認(rèn)為利妥昔單抗治療SLE和LN的機(jī)制在于特異性拮抗人類CD20，選擇性誘導(dǎo)CD20﹢B細(xì)胞短暫性耗竭，消耗自身反應(yīng)性B細(xì)胞，減少引起疾病的自身抗體。B細(xì)胞耗盡后，利妥昔單抗促使BAFF水平升高，B細(xì)胞重建，從而增加新的自身反應(yīng)性B細(xì)胞的產(chǎn)生，即B調(diào)節(jié)細(xì)胞（Bregs）。由于不影響漿細(xì)胞，故不引起致病自身抗體水平的立即減少。另外，利妥昔單抗可通過(guò)IL－10依賴的機(jī)制來(lái)衰減炎癥反應(yīng)［3］。在ANCA相關(guān)性血管炎的研究中，兩種方案雖短期療效相似，但在維持治療階段，利妥昔單抗組未使用免疫抑制劑，環(huán)磷酰胺組卻接受了硫唑嘌呤的維持治療。由此初步證實(shí)，通過(guò)B細(xì)胞耗竭來(lái)衰減自身免疫的方法可能有效地預(yù)防LN的復(fù)發(fā)［4～6］。然而，在有關(guān)利妥昔單抗治療LN的兩個(gè)大型前瞻性、安慰劑、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中卻發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)SLE或LN的療效和安全性未顯示出明顯差異［7，8］。但利妥昔單抗對(duì)LN有其優(yōu)勢(shì)，可進(jìn)一步證明其療效，這對(duì)LN的治療將具有里程碑意義［9］。

1．2 依帕珠單抗 依帕珠單抗是針對(duì)CD22分子的IgG單克隆抗體。CD22系成熟B淋巴細(xì)胞表面標(biāo)記，參與B淋巴細(xì)胞表面受體信號(hào)傳導(dǎo)，但在漿細(xì)胞不表達(dá)。依帕珠單抗可以通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用 （ADCC）造成B細(xì)胞中度耗竭。與RTX不同的是，依帕珠單抗對(duì)B細(xì)胞不表現(xiàn)出補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng) （CDC）或直接的凋亡效應(yīng)［10］。

一項(xiàng)Ⅱb期臨床隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究了依帕珠單抗治療中～重度活動(dòng)性SLE的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疾病活動(dòng)指數(shù)的控制及不良反應(yīng)的發(fā)生與臨床應(yīng)用劑量密切相關(guān)［11］。

1．3 貝利木單抗 抗B淋巴細(xì)胞刺激因子BAFF屬于腫瘤壞死因子超家族，其能與B淋巴細(xì)胞特異性結(jié)合，誘導(dǎo)其增殖、分化和分泌免疫球蛋白，在體液免疫中發(fā)揮重要作用。而作為抗BAFF的貝利木單抗是人源化IgG型單克隆抗體，可以與B淋巴細(xì)胞表面BAFF結(jié)合，阻止B淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟，促進(jìn)其凋亡，并能中和BAFF，降低自身免疫反應(yīng)［12］。最近在非腎型SLE 3期臨床研究中發(fā)現(xiàn)［13］，貝利木單抗治療的患者往往有更少的腎臟損害。此研究為L(zhǎng)N維持階段中使用B細(xì)胞靶向療法提供了新的支持。

這個(gè)研究評(píng)估了其治療SLE的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，貝利木單抗1mg／kg或10mg／kg加標(biāo)準(zhǔn)治療（MMF聯(lián)合激素）較安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)治療能更顯著地改善狼瘡反應(yīng)指數(shù)，能更快降低SLE疾病活動(dòng)，且耐受性好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)［14～15］。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，使用貝利木單抗聯(lián)合MMF治療LN的療效較標(biāo)準(zhǔn)治療更有優(yōu)勢(shì)，此研究證實(shí)了貝利木單抗對(duì)SLE患者腎臟損害具有改善作用。這為L(zhǎng)N維持階段中使用B細(xì)胞靶向療法提供了循證依據(jù)［13］。

1．4 組織蛋白酶S阻滯劑 免疫細(xì)胞介導(dǎo)的主要相容性復(fù)合物Ⅱ是誘導(dǎo)SLE和LN的核心環(huán)節(jié)。研究證實(shí)蛋白酶S通過(guò)驅(qū)動(dòng)MHCⅡ介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、生發(fā)中心形成和誘導(dǎo)B細(xì)胞成熟為漿細(xì)胞。而組織蛋白酶S抑制劑可降低抗原提呈細(xì)胞中MHC II組件和抗原肽間的肽鏈的穩(wěn)定性，抑制免疫途徑，防止LN的進(jìn)展，成為治療LN的一種新策略［16］。

1．5 硼替佐米 作為另一種蛋白酶體抑制劑的硼替佐米可誘導(dǎo)漿細(xì)胞凋亡，在SLE和LN小鼠模型中證實(shí)，硼替佐米可以防止LN的進(jìn)展和改善預(yù)后。更重要的是蛋白酶可激活NF－kB的轉(zhuǎn)錄因子，故硼替佐米也可阻止某些NF－kB依賴性促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［17～19］。但硼替佐米的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻鳎鹛孀裘字挥性诓〕淘缙谟行?，其單?dú)作用不足以治療臨床LN［20］，且由于它的神經(jīng)毒性［21］，臨床使用更需謹(jǐn)慎。

2 T細(xì)胞靶向治療和共刺激因子阻斷劑

2．1 阿巴西普 阿巴西普是CTLA－4和IgG重鏈部件之間融合形成的可溶性蛋白，可以與樹(shù)突細(xì)胞或B細(xì)胞的表面的B7分子特異性結(jié)合，阻斷B7．1／B7．2與T細(xì)胞上CD28之間的相互刺激作用，從而抑制T細(xì)胞活化［22］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿巴西普與低劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合能完全誘導(dǎo)緩解大鼠的狼瘡腎炎［23］。然而在阿巴西普在改善腎功能、提高緩解率方面收獲甚微，這可能與CTLA4－Ig在人體內(nèi)對(duì)IL－6，血管內(nèi)皮 生 長(zhǎng) 因 子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），TNF－a和循環(huán)樹(shù)突細(xì)胞影響不大有關(guān)［24］。

2．2 共刺激因子阻斷劑 誘導(dǎo)性共刺激分子（Inducible co－stimulator，ICOS）屬于CD28／CTLA4家族，可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和活化。這種膜糖蛋白在活化T細(xì)胞表面表達(dá)，對(duì)T細(xì)胞增殖的共刺激和細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有增強(qiáng)效應(yīng)［25］。ICOS可在活動(dòng)期SLE患者外周血CD4＋T細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，還可以提高外周血中的T細(xì)胞生成干擾素（IFN）－γ。此外，ICOS擴(kuò)增外周血T細(xì)胞的自體外周血B細(xì)胞，以產(chǎn)生抗dsDNA抗體的能力［26］。作為共刺激因子阻斷劑的B7相關(guān)蛋白－1是一種表達(dá)于B細(xì)胞和單核細(xì)胞的B7樣分子，可特異性結(jié)合ICOS［27］，而ICOS和B7RP－1的這種通信的阻斷可能對(duì)治療SLE有一定影響力。

3 針對(duì)細(xì)胞因子的相關(guān)生物制劑

3．1 托珠單抗 IL－6是由白細(xì)胞和內(nèi)在腎細(xì)胞產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子，主要影響炎癥反應(yīng)，可增加腎小球系膜細(xì)胞的增殖，還可刺激終端B細(xì)胞分化，產(chǎn)生免疫球蛋白，并促進(jìn)T細(xì)胞增殖生長(zhǎng)。研究證實(shí)IL－6可增加狼瘡患者的疾病活動(dòng)性和抗dsDNA抗體水平［28］。此外，IL－6可以與IL－1和 TNF－α產(chǎn)生協(xié)同作用促進(jìn)炎癥［29］。托珠單抗是阻斷白細(xì)胞介素（IL）－6與其受體結(jié)合的單克隆抗體。一項(xiàng)開(kāi)放性劑量遞增研究評(píng)估了托珠單抗對(duì)SLE的臨床療效和安全性。結(jié)果表明了托珠單抗對(duì)自身抗體細(xì)胞的特定效果［30］。

3．2 抗干擾素生物制劑 腎特異性自身免疫時(shí)，SLE患者外周血干擾素（IFN－α）誘導(dǎo)基因明顯上調(diào)。IFN－α又驅(qū)使普通樹(shù)突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有效的抗原呈遞細(xì)胞，誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，并促進(jìn)CD4＋輔助性T（TH）細(xì)胞和CD8中央記憶T細(xì)胞成熟，從而增加自身免疫反應(yīng)。因此認(rèn)為針對(duì)IFN－α的人源化單克隆抗體蘭尼單抗和西法木單抗，可中和IFN－α活性，控制炎癥的同時(shí)防止腎臟的進(jìn)一步損傷［31］。

4 抗炎制劑

4．1 拉喹莫德 拉喹莫德是喹諾酮－3－甲酰胺的一種小分子衍生物?？梢詼p少單核細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)、抑制促炎細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，如單核 細(xì) 胞 蛋 白－1 核 因 子－κB（nuclear factor－κB，NF－κkB）。拉喹莫德還可以通過(guò)趨向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和遠(yuǎn)離TH1和TH17細(xì)胞表型來(lái)調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境［32，33］。無(wú)論拉喹莫德直接處理，或拉喹莫德治療后的多發(fā)性硬化患者體內(nèi)提取的白細(xì)胞或樹(shù)突細(xì)胞都顯示出炎性細(xì)胞因子和趨化因子基因的抑制和NF－kB表達(dá)的減少。此外，由于拉喹莫德可以減少參與抗原呈遞基因的表達(dá)，減少pDCs。因此還具有調(diào)節(jié)自身免疫性疾病的作用［34］。在拉喹莫德（0．5mg／day或1mg／day）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的多中心雙盲臨床二期研究中發(fā)現(xiàn)，拉喹莫德與標(biāo)準(zhǔn)治療的組合在改善活動(dòng)性LN腎功能與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，在改善腎功能方面表現(xiàn)出了累加效應(yīng)，且上述兩種劑量均能很好耐受［35］。

4．2 在健康成人的腎臟中，TWEAK和其受體成纖維生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)14（FN14）表達(dá)水平較低。而狼瘡性腎炎免疫受損時(shí)，腎臟中TWEAK和FN14被上調(diào)，且在腎小管細(xì)胞中TWEAK與FN14結(jié)合，激活NF－kB。在LN的動(dòng)物模型中證實(shí)，消耗TWEAK可減少腎臟的炎癥和損傷［36］。目前，Anti－Tweak的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究正在進(jìn)行中，正在對(duì)有效性、安全性和耐受性進(jìn)行臨床三期評(píng)估。

4．3 依庫(kù)珠單抗 依庫(kù)珠單抗是一種完全重組人源化IgG2／IgG4單克隆抗體，可抑制C5轉(zhuǎn)化為毒素C5a和C5b，防止膜攻擊復(fù)合物（C5b－9）和趨化片段C5a的形成。依庫(kù)珠單抗作為經(jīng)典途徑的組件，可作用于補(bǔ)體系統(tǒng)的遠(yuǎn)端，且不干擾經(jīng)典途徑。對(duì)狼瘡性腎炎的治療，依庫(kù)珠單抗可以防止補(bǔ)體介導(dǎo)對(duì)腎小球細(xì)胞的直接損傷，并通過(guò)減少腎臟內(nèi)白細(xì)胞聚集來(lái)緩解腎臟炎癥反應(yīng)［37］。

5 小結(jié)及展望

針對(duì)SLE及LN免疫應(yīng)答不同環(huán)節(jié)靶向治療生物制劑的不斷涌現(xiàn)，SLE及LN治療有了更多的選擇。目前大多數(shù)尚處于研究和臨床應(yīng)用初級(jí)階段，其有效性、安全性有待進(jìn)一步觀察和大規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)。盡管如此，各種新型生物制劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，無(wú)疑為SLE及LN開(kāi)拓了新的治療前景。

［1］ Mok CC，Kwok RC，Yip PS．Effect of renal disease on the standardized mortality ratio and life expectancy of patients with systemic lupus erythematosus［J］．Arthritis Rheum，2013，65（8）：2154－2160．

［2］ Rovin BH，Parikh SV．Lupus Nephritis：The Evolving Role of Novel Therapeutics［J］．Am J Kidney Dis．2014，pii：S0272－6386（13）：1569－1572．

［3］ Pollard RP，Abdulahad WH，Vissink A，et al．Serum levels of BAFF，but not APRIL，are increased after rituximab treatment inpatients with primary Sjgren’s syndrome：data from a placebocontrolled clinical trial［J］．Ann Rheum Dis，2013，72（1）：146－148．

［4］ Jones RB，Tervaert JW，Hauser T，et al．Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA－associated renal vasculitis［J］．N Engl J Med，2010，363（3）：211－220．

［5］ Stone JH，Merkel PA，Spiera R，et al．Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA－associated vasculitis［J］．N Engl J Med，2010，363（3）：221－232．

［6］ Specks U，Merkel PA，Seo P，et al．Efcacy of remission－induction regimens for ANCA－associated vasculitis［J］．N Engl J Med，2013，369（5）：417－427．

［7］ Merrill JT，Neuwelt CM，Wallace DJ，et al．Efficacy and safety of rituximab in moderately－to－severely active systemic lupus erythematosus：the randomized，double－blind，phase II／III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial［J］．Arthritis Rheum，2010，62（1）：222－233．

［8］ Rovin BH，F(xiàn)urie R，Latinis K，et al．Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis：the Lupus NephritisAssessment with Rituximab study［J］．Arthritis Rheum，2012，64（4）：1215－1226．

［9］ Condon MB，Ashby D，Pepper RJ，et al．Prospective observational single－centre cohort study to evaluate theeffectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolatemofetil but no oral steroids［J］．Ann Rheum Dis，2013，72（8）：1280－1286．

［10］ Rossi EA，Chang CH，Goldenberg DM．Anti－CD22／CD20Bispecific antibody with enhanced trogocytosis for treatment of Lupus［J］．PLoS One，2014，9（5）：e98315．

［11］ Wallace DJ，Kalunian KC，Petri MA，et al．Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate／severe active systemic lupus erythematosus：results from EMBLEM，aphase IIb，randomised，double－blind，placebo－controlled，multicentre study［J］．Ann Rheum Dis，2014，73（1）：183－190．

［12］ Stohl W．Biologic differences between various inhibitors of the BLyS／BAFF pathway：should we expect differences between belimumab and other inhibitors in development？［J］Curr Rheumatol Rep，2012，14（4）：303－309．

［13］ Dooley MA，Houssiau F，Aranow C，et al．Effect of belimumab treatment on renal outcomes：results from the phase 3belimumab clinical trials in patients with SLE［J］．Lupus，2013，22（1）：63－72．

［14］ Navarra SV，Guzmán RM，Gallacher AE，et al．Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus：a randomised，placebo－controlled，phase 3trial［J］．Lancet，2011，377（9767）：721－731．

［15］ Furie R，Petri M，Zamani O，et al．A phase III，randomized，placebo－controlled study of belimumab，a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator，in patients with systemic lupus erythematosus［J］．Arthritis Rheum，2011，63（12）：3918－3930．

［16］ Rupanagudi KV，Kulkarni OP，Lichtnekert J，et al．Cathepsin S inhibition suppresses systemic lupus erythematosus and lupus nephritis because cathepsin S is essential for MHC class II－mediated CD4Tcell and B cell priming［J］．Ann Rheum Dis，2013，65（8）：2154－2160．

［17］ Seavey MM，Lu LD，Stump KL，Wallace NH，Ruggeri BA．Novel，orally active，proteasome inhibitor，delanzomib （CEP－18770），ameliorates disease symptoms and glomerulo nephritis in two preclinical mouse models of SLE［J］．Int Immunopharmacol，2012，12（1）：257－270．

［18］ Weng J，Lai P，Lv M，et al．Bortezomib modulates regulatory T cell subpopulations in the process of acute graft－versus－h(huán)ost disease［J］．Clin Lab，2013，59（1－2）：51－58．

［19］ Hainz N，Thomas S，Neubert K，et al．The proteasome inhibitor bortezomib prevents lupus nephritis in the NZB／W F1mouse model by preservation of glomerular and tubulointerstitial architecture［J］．Nephron Exp Nephrol，2012，120（2）：e47－e58．

［20］ Bontscho J，Schreiber A，Manz RA，Schneider W，Luft FC，Kettritz R． Myeloperoxidase－specic plasma cell depletion by bortezomib protects from anti－neutrophil cytoplasmic autoantibodies－induced glomerulonephritis［J］．J Am Soc Nephrol，2011，22（2）：336－348．

［21］ Corthals SL，Kuiper R，Johnson DC，et al．Genetic factors underlying the risk of bortezomib induced peripheral neuropathy in multiple myeloma patients［J］．Haematologica，2011，96（11）：1728－1732．

［22］ Daikh DI，Wofsy D．Cutting edge：reversal of murine lupus nephritis with CTLA4Ig and cyclophosphamide［J］．J Immunol，2001，166（5）：2913－2916．

［23］ Schiffer L，Sinha J，Wang X，et al．Short term administration of costimulatory blockade and cyclophosphamide inducesremission of systemic lupus erythematosus nephritis in NZB／W F1 mice by a mechanism downstream of renal immune complex deposition［J］．J Immunol，2003，171（1）：489－497．

［24］ Kanbe K，Chiba J，Nakamura A．Immunohistological analysis of synovium treated with abatacept in rheumatoid arthritis［J］．Rheumatol Int，2013，33（7）：1883－1887．

［25］ Weinstein JS，Bertino SA， Hernandez SG，Poholek AC，Teplitzky TB，Nowyhed HN，Craft J．B cells in T follicular helper cell development and function：separable roles in delivery of ICOS ligand and antigen［J］．J Immunol，2014，192（7）：3166－3179．

［26］ Kawamoto M，Harigai M，Hara M，et al．Expression and function of inducible co－stimulator in patients with systemic lupus erythematosus：possible involvement in excessive interferon－g and anti－double stranded DNA antibody production［J］．Arthritis Res Ther，2006，8（3）：R62．

［27］ Xiong W，Lahita RG．Novel treatments for systemic lupus erythematosus［J］．Ther Adv Musculoskeletal Dis，2011，3（5）：255－266．

［28］ Cigni A，Pileri PV，F(xiàn)aedda R，Gallo P，Sini A，Satta AE，Marras R，Carta E，Argiolas D，Rum I，Masala A．Interleukin 1，Interleukin 6，Interleukin 10，andTumor Necrosis Factorαin Active and Quiescent Systemic Lupus Erythematosus［J］．J Investig Med，2014，62（5）：825－829．

［29］ Sekine H，Ruiz P，Gilkeson GS，Tomlinson S．The dual role of complement in the progression of renal disease in NZB／W F（1）mice and alternative pathway inhibition［J］．Mol Immunol，2011，49（1－2）：317－323．

［30］ Illei GG，Shirota Y，Yarboro CH．Tocilizumab in systemic lupus erythematosus：data on safety，preliminary efficacy，and impact on circulating plasma cells from an open－label phase I dosage－escalation study［J］．Arthritis Rheum，2010，62（2）：542－552．

［31］ Morimoto AM，F(xiàn)lesher DT，Yang J，et al．Association of endogenous anti－interferon－alpha autoantibodies with decreased interferon－pathway and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus［J］．Arthritis Rheum，2011，63（8）：2407－2415．

［32］ Schulze－Topphoff U，Shetty A，Varrin－Doyer M，et al．Laquinimod，aquinoline－3－carboxamide，induces type II myeloid cells that modulate central nervous system autoimmunity［J］．PLoS One，2012，7（3）：e33797．

［33］ Jolivel V，Luessi F，Masri J，et al．Modulation of dendritic cell properties by laquinimod as a mechanism for modulating multiple sclerosis［J］．Brain，2013，136（pt 4）：1048－1066．

［35］ D．Jayne，G．Appel，T．M．Chan，et al．LB0003ARandomized Controlled Study of Laquinimod in Active Lupus Nephritis Patients in Combination with Standard of Care［J］．Ann Rheum Dis，2013，72：A164．

［36］ Xia Y，Campbell SR，Broder A，et al．Inhibition of the TWEAK／Fn14pathway attenuates renal disease in nephrotoxic serum nephritis［J］．Clin Immunol，2012，145（2）：108－121．

［37］ Barilla－Labarca ML，Toder K，F(xiàn)urie R．Targeting the complement system in systemic lupus erythematosus and other diseases［J］．Clin Immunol，2013，148（3）：313－321．