血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘素研究進(jìn)展

夏坤偉 綜述，陳禮剛 審校

細(xì)胞間的連接分為黏附連接和緊密連接，他們對于維持正常組織完整性有著重要作用，但同時他們之間的連接必須適應(yīng)于炎癥反應(yīng)時白細(xì)胞游出，全身組織血管形成及血管發(fā)生［1］。血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接保證了血管屏障功能的完整性，內(nèi)皮間復(fù)雜的黏附蛋白網(wǎng)絡(luò)組成了血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接和黏附連接［2］。黏附連接參與多種生理功能，包括建立和維持細(xì)胞間的粘附、肌動蛋白細(xì)胞骨架的重塑、細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等，緊密連接則在保持血管內(nèi)皮完整性、調(diào)節(jié)血管通透性方面扮演著重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞對于調(diào)節(jié)血液與周圍組織間溶質(zhì)的相互交換及血管生成、血管發(fā)生、血管延伸等方面有著重要作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能得以發(fā)揮，在很大程度上依賴于血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接。作為內(nèi)皮細(xì)胞間連接處特殊的連接蛋白，血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白（VEcadherin）除了在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接及維持血管內(nèi)皮屏障功能方面發(fā)揮作用外，對調(diào)節(jié)鄰近血管生成也起著重要作用。

1 VE-cadherin的發(fā)現(xiàn)

VE-cadherin 的發(fā)現(xiàn)可追溯到20 世紀(jì)90 年代，1991年，Suzuki等［3］在利用PCR技術(shù)檢測鈣粘蛋白多樣性時，新發(fā)現(xiàn)了8 種與已知3 種中的2 種鈣粘蛋白有相似的分子結(jié)構(gòu)的新型鈣粘蛋白，并將這8種分子依次命名為鈣粘蛋白4-11，研究發(fā)現(xiàn)cadherin-5 與其他VE-cadherin 不同，它定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞上。1992年，Lampugnani等［4］通過單克隆抗體7B4檢測發(fā)現(xiàn)，7B4所識別的抗原在內(nèi)皮細(xì)胞表面有著豐富的表達(dá)，7B4 所識別的抗原分子量約140KD，并發(fā)現(xiàn)它就是一年前Suzuki新發(fā)現(xiàn)的8種鈣粘蛋白中的一種，在實驗中Lampugnani 等發(fā)現(xiàn)，在試管內(nèi)添加單克隆抗體7B4 后，血管內(nèi)皮對大分子物質(zhì)的通透性會增加，而內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)未發(fā)生明顯的改變，但Lampugnani等人尚未對此現(xiàn)象做出更深入地研究。1995年，Breviario等［5］將定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞連接處的cadherin-5改名為VE-cadherin（vascular endothelium cadherin）。從此，VE-cadherin 作為一種血管內(nèi)皮細(xì)胞連接處全新的鈣粘蛋白，研究者致力于其研究。

2 VE-cadherin基因定位及分子特點

1996 年，Huber 等［6］通過基因測序發(fā)現(xiàn)VE-cadherin 基因定位于人16q22 上，并檢測到VE-cadherin基因片段由12個全長36Kb外顯子組成［6］。在基因序列中包含著多個內(nèi)含子，5’端更明顯。外顯子在控制VE-cadherin 生成方面有著重要作用，而內(nèi)含子則可能在VE-cadherin 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著作用。VE-cadherin 分子量約為140KD，分子結(jié)構(gòu)中包含有780 個氨基酸組成，在結(jié)構(gòu)上分為胞外區(qū)、胞漿區(qū)和跨細(xì)胞膜區(qū)3 種結(jié)構(gòu)。氨基端（胞外區(qū)）與相鄰血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白相關(guān)分子連接，胞內(nèi)區(qū)（羧基端、胞質(zhì)尾區(qū)）與P120 連環(huán)蛋白，β-連環(huán)蛋白，斑珠蛋白相連接，再通過α-連環(huán)蛋白與F肌動蛋白細(xì)胞骨架連接形成了鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合體［7］。通過鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合體，血管內(nèi)皮細(xì)胞就緊密粘附一起，從而發(fā)揮內(nèi)皮屏障功能作用。

3 VE-cadherin相關(guān)功能及功能調(diào)節(jié)研究

VE-cadherin 功能的實現(xiàn)需由VE-cadherin、α-連環(huán)蛋白、β-連環(huán)蛋白、P120-連環(huán)蛋白、斑珠蛋白等組成的血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合體完成?；蚋淖兒蟮男“资蟮难芯勘砻鳎涸诙喾N組織中，血VE-cadhrein連環(huán)蛋白復(fù)合體是血管內(nèi)皮細(xì)胞連接處的開放和白細(xì)胞溢出作用的靶點［8］。VE-cadherin 功能的研究起源于VE-cadherin特異性抗體的發(fā)現(xiàn)，VEcadherin單克隆抗體能特異性地破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞處的相互連接，增加血管通透性及白細(xì)胞從血管內(nèi)溢出［9］。VE-cadhrrin 功能主要表現(xiàn)在維持血管內(nèi)皮細(xì)胞相互連接和新生血管發(fā)生和生成。血管生成實驗研究表明，缺乏VE-cadherin 小鼠將會由于血管生成障礙而死于胚胎中期。

3.1 VE-cadherin維持血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性功能的調(diào)節(jié) VE-cadherin 通過連環(huán)蛋白實現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)性，保障血管內(nèi)皮完整，血管屏障功能得以發(fā)揮。內(nèi)皮細(xì)胞間的連接錯綜復(fù)雜，如今分子生物技術(shù)尚不能完全剖析內(nèi)皮細(xì)胞連接特點及調(diào)節(jié)程序。目前認(rèn)為，VE-cadherin/連環(huán)蛋白復(fù)合體酪氨酸磷酸化及去磷酸化作用是調(diào)節(jié)VE-Cadherin功能的主要方式。多種物質(zhì)如VEGF，TNF-α，血小板激活因子（PAF），凝血酶，組胺等可誘導(dǎo)VE-cadherin 發(fā)生酪氨酸磷酸化，引起血管通透性增加［10］。同時上述物質(zhì)也可引起VE-cadherin/連環(huán)蛋白其他成分如β-連環(huán)蛋白、α-連環(huán)蛋白、斑珠蛋白及P120蛋白發(fā)生磷酸化作用。

3.1.1 VEGF 調(diào)節(jié)VE-cadherin 功能 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）被認(rèn)為是引起VE-cadherin 酪氨酸磷酸化強(qiáng)有力因素。VEGF 激活因子激活活性氧分子，導(dǎo)致VE-cadherin 分子的Y658 和Y731 發(fā)生磷酸化作用。Y658和Y731發(fā)生磷酸化后會破壞VE-cadherin 與P120-連環(huán)蛋白及β-連環(huán)蛋白的相互連接［11］。另外，VEGF 可使VE-cadherin/連環(huán)蛋白復(fù)合體中的斑珠蛋白及β連環(huán)蛋白發(fā)生磷酸化作用。VEGF促使VE-cadherin及其他復(fù)合體成員發(fā)生磷酸化作用的機(jī)制不明，但Src 激酶被發(fā)現(xiàn)在其中起著重要作用，且Src 激酶與VE-cadherin 構(gòu)成上相關(guān)［12］。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α也能促使VE-cadherin 的Y658 和Y731 發(fā)生酪氨酸磷酸化［13］，但作用機(jī)制不明，尚需做進(jìn)一步研究。

VEGF引起血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增強(qiáng)可能與VEcadherin 胞質(zhì)尾區(qū)部絲氨酸磷酸化作用引起VE-cadherin內(nèi)吞作用增強(qiáng)而導(dǎo)致VE-cadherin功能下調(diào)有關(guān)［14］。Xiao K 等［15］發(fā)現(xiàn)P120 可能有調(diào)節(jié)VE-cadherin胞質(zhì)尾區(qū)磷酸化的作用。

3.1.2 PTP 調(diào)節(jié)VE-cadherin 功能 幾種蛋白質(zhì)酪氨酸磷脂酶與VE-cadherin相關(guān)并且能使發(fā)生磷酸化作用的VE-cadherin 脫去磷脂，包括VE-PTP（PTPβ），DEP-1，PTPPTPμ,PTP1B 和SHP2 等能使VE-cardherin發(fā)生去磷酸化［16-19］，或與蛋白質(zhì)聯(lián)合而改變VEcardherin-連環(huán)蛋白復(fù)合體功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞受體型蛋白質(zhì)酪氨酸磷脂酶（VE-PTP）的表達(dá)僅限于內(nèi)皮細(xì)胞，VE-PTP的激活可增強(qiáng)VE-cadherin與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互連接，進(jìn)而降低血管內(nèi)皮屏障的通透性［17］。與VE-cadherin缺陷小鼠相似，VE-PTP缺陷或基因敲除的小鼠在妊娠中期就會因血管生成障礙而發(fā)生死亡［20-21］。血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白質(zhì)酪氨酸磷脂酶（VE-PTP）與VE-cardherin分離將會影響內(nèi)皮細(xì)胞連接開放、血管通透性增加和白細(xì)胞溢出［22］。蛋白質(zhì)酪氨酸磷脂酶（PTP）與酪氨酸激酶間的動態(tài)平衡對于VE-C酪氨酸磷酸化作用水平至關(guān)重要，甚至決定著血管內(nèi)皮通透性。

3.1.3 FGF調(diào)節(jié)VE-cadherin功能 纖維母細(xì)胞生長因子（FGF）對VE-cadherin 酪氨酸磷酸化水平也有調(diào)節(jié)作用。體外實驗研究表明，F(xiàn)GF減少或缺失會損害成人血管的完整性［23］。纖維母細(xì)胞生長因子（FGF）信號的缺失會提高VE-cadherin 酪氨酸磷酸化水平，從而破壞在血管內(nèi)皮細(xì)胞連接處的VE-cardherin-連環(huán)蛋白復(fù)合體的完整性［24］。血管內(nèi)皮間FGF 因子缺乏引起P120連環(huán)蛋白從VE-cardherin上面分離下來，進(jìn)一步導(dǎo)致VE-cardherin從細(xì)胞間連接處分離。FGF發(fā)出信號控制VE-carherin 磷酸化作用，這一調(diào)控是通過調(diào)節(jié)SHP2 的表達(dá)和功能實現(xiàn)的，而非是修飾VE-cardherin 致活酶活性實現(xiàn)，F(xiàn)GF 信號缺失會導(dǎo)致SHP2表達(dá)受損，減少SHP2與VE-cadherin結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致VE-cadherin 中的Y658 部位（該部位是VE-cadjerin 與P120 連環(huán)蛋白相互作用所需）酪氨酸磷酸化作用加強(qiáng)［24］，SHP2 磷脂酶在內(nèi)皮細(xì)胞間連接受損的修復(fù)過程中扮演者重要角色，它通過VE-cadherin-β連環(huán)蛋白去磷酸化而發(fā)揮作用，同時促進(jìn)VE 在細(xì)胞膜內(nèi)的移動性。

其他多種物質(zhì)也參與VE-cadherin功能調(diào)節(jié)。致活酶和磷脂酶在調(diào)節(jié)VE-cardherin 的磷酸化發(fā)揮重要作用，白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮（通過細(xì)胞間粘附分子）能誘導(dǎo)VE-cardherin 酪氨酸發(fā)生磷酸化作用［25］，NO 衍生物NOS 活性可調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白的翻譯后修飾，調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白功能及與其他蛋白連接［26］。

3.2 VE-cadherin調(diào)節(jié)血管發(fā)生和血管生成 VE-cadherin 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互連接，維持和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮連續(xù)性和發(fā)揮血管內(nèi)皮屏障功能。同時，VE-cadherin促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞間的相互連接對血管生成也很重要。VE-cadherin基因敲除的小鼠死于妊娠中期，對其胚胎血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步分析可見內(nèi)皮細(xì)胞分化是正常的，但是內(nèi)皮細(xì)胞間的連接不完整，不能形成完整的血管管腔。尿囊體外實驗中，VE-cadherin抗體阻斷其連接功能，可見新生成的血管破壞。Liao F 等［27］用VE-cadherin 細(xì)胞外區(qū)單克隆抗體作用小鼠后發(fā)現(xiàn)血管生成受抑制，同時腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移也減少。多種實驗結(jié)果提示，VE-cadherin 對胚胎血管生成初期及血管生成后血管形態(tài)的維持有著重要作用，但VE-cadherin 調(diào)節(jié)血管生成的機(jī)制還未完全闡明，尚需要進(jìn)一步研究。

血管形成的早期，血管內(nèi)皮通透性很高，內(nèi)皮細(xì)胞間的連接疏松。在胚胎血管形成過程中，內(nèi)皮細(xì)胞連接經(jīng)歷著不斷成熟發(fā)展，與血管重構(gòu)和血管穩(wěn)定相互平衡［28］。VE-cadherin缺失時，雖然不能形成血管，但是內(nèi)皮間的相互連接依然存在，是否存在另外的因素促使內(nèi)皮細(xì)胞間的連接，目前尚不完全明了。猜測可能與鈣粘蛋白的另一種亞型N-cadherin 相關(guān)。Ncadherin 也在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，Luo Y 等［29］發(fā)現(xiàn)N-cadherin缺失的時候，小鼠因血管損傷而死于妊娠中期，并提出N-cadherin的丟失可導(dǎo)致VE-cadherin表達(dá)降低。

4 VE-cadherin與腫瘤

4.1 VE-cadherin 與顱外腫瘤 已有諸多關(guān)于VEcadherin 與腫瘤相關(guān)研究報道。早在1998 年，Smith等［30］發(fā)現(xiàn)在上皮樣腫瘤中VE-cadherin的表達(dá)，7例病例中就有5例為陽性，高度懷疑VE-cadherin與上皮樣腫瘤有關(guān)。Parker 等［31］采用原位雜交方法分析了正常組織、乳腺導(dǎo)管原位癌及乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中VEcadherin基因表達(dá)差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VE-cadherin基因在乳腺癌中表達(dá)增高，并和腫瘤浸潤深度有關(guān)，隨著腫瘤深度增加而表達(dá)增高。另外，有人將125例直腸癌患者術(shù)前血清中的VE-cadherin含量與正?；颊哐逑啾容^，發(fā)現(xiàn)前者血清中VE-cadherin含量為后者的4倍之多［32］。Benetti 等［33］采用免疫組織化學(xué)染色法分析得出，肝癌組織內(nèi)皮細(xì)胞中VE-cadherin 表達(dá)較鄰近正常肝組織表達(dá)增高，且與肝癌病理分級有關(guān)。

4.2 VE-cadherin與顱內(nèi)腫瘤 膠質(zhì)瘤發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤中的第一位，是發(fā)病率和病死率很高的中樞系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤。目前對于膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)研究有了很大進(jìn)展。大多研究集中在以控制血管發(fā)生、生長為主的相關(guān)分子，癌基因及抑癌基因激活，膠質(zhì)瘤侵襲及粘附相關(guān)分子等的研究。VE-cadherin在血管生成及維持血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接作用上發(fā)揮不可替代作用，它是否與顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的發(fā)展有關(guān)，目前尚無有相關(guān)研究。

5 VE-cadherin相關(guān)研究展望

自從Suzuki 等人在1991 年發(fā)現(xiàn)VE-cadherin 以來，人們對VE-cadherin 的研究從未止步，已經(jīng)證實VE-cadherin 在血管內(nèi)皮細(xì)胞相互連接及血管發(fā)生、血管生成上都有著重要作用，并發(fā)現(xiàn)VE-cadherin 與腫瘤的血管生成有關(guān)。但是對VE-cadherin相關(guān)作用機(jī)制并沒有完全弄清楚，有待以后的研究進(jìn)一步闡明。今后的研究可能會以VE-cadherin分子生物學(xué)特點中的控制腫瘤血管生長為一個方向，以待在腫瘤治療中有新突破。

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