急進(jìn)高原暴露下皮質(zhì)醇變化的研究進(jìn)展

呂 靜，孫小康，趙長明，洪 瀾，薛 楊，譚 程

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（Hypothalamus-pituitary axis，HPA）在應(yīng)激中起著極其重要的作用。高原低氧、寒冷等各種刺激可以刺激大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)進(jìn)而激活HPA系統(tǒng)，使促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、糖皮質(zhì)激素（GC）分泌增加。GC 分泌增多是應(yīng)激時最重要的一個反應(yīng)，對機體抵抗有害刺激起著極為重要的作用。動物實驗表明，切除雙側(cè)腎上腺后，極小的有害刺激即可以導(dǎo)致動物死亡，動物幾乎不能適應(yīng)任何應(yīng)激環(huán)境。若僅切除腎上腺髓質(zhì)，動物可以存活較長時間。GC 的生物學(xué)作用十分廣泛，應(yīng)激時增加可以對機體有廣泛的保護(hù)作用。

1 糖皮質(zhì)激素的生理作用

1.1 調(diào)節(jié)物質(zhì)的代謝 GC 被認(rèn)為是允許作用的激素，因為其不是直接引起某些反應(yīng)，而是通過酶的激活、誘導(dǎo)或者對其他激素作用環(huán)節(jié)的增強或者抑制起作用。GC 可以使血糖升高、脂肪分解和脂肪酸在肝內(nèi)氧化、肝外組織蛋白質(zhì)的合成受抑制。

1.2 水鹽代謝的影響 GC有一定醛固酮的作用，但其對腎的保鈉排鉀的作用遠(yuǎn)弱于醛固酮。皮質(zhì)醇可以減小腎小球入球小動脈對血流的阻力，增加腎血漿流量，使腎小球濾過率增加，抑制抗利尿激素的分泌，總效應(yīng)是有利于水的排出。因此腎上腺皮質(zhì)功能嚴(yán)重缺陷時，患者排水能力明顯下降，可出現(xiàn)水中毒。

1.3 對器官系統(tǒng)的影響（1）循環(huán)系統(tǒng)：可以增加心血管系統(tǒng)兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性，維持心肌正常功能，維持毛細(xì)血管的完整和循環(huán)血量。（2）泌尿系統(tǒng)：增加腎血漿流量，是腎小球的濾過率增加，促進(jìn)水的排泄。（3）神經(jīng)系統(tǒng)：維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，影響胎兒和新生兒的腦發(fā)育，改變行為和認(rèn)知功能的能力。（4）呼吸系統(tǒng)：可以擴張支氣管，促進(jìn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞形成，使肺泡表面活性物質(zhì)增加。（5）免疫系統(tǒng)：抑制淋巴組織生長，減弱吞噬作用，可以降低血管的通透性，增強溶酶體的穩(wěn)定性，抑制前列環(huán)素合成，降低炎癥反應(yīng)。

2 急進(jìn)高原中樞CRH的變化

高原低氧同其他應(yīng)激原一樣，可迅速激活HPA系統(tǒng)，使ACTH和GC升高。研究表明，缺氧可以刺激小鼠的CRFmRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血漿中ACTH和皮質(zhì)醇的升高［1］。CRF 是HPA 的調(diào)控激素而且對內(nèi)分泌系統(tǒng)激素的平衡起著重要的作用。最新研究小鼠CRF受體1和CRF受體2的mRNA在間歇缺氧、寒冷，壓力，孤獨等單個因素或者聯(lián)合的情況下其表達(dá)發(fā)生改變，小鼠暴露在間歇性缺氧（4h/d）的情況下，CRFR1 和CRFR2 的mRNA 的表達(dá)在第一天是明顯下降的，從第2 天到15 天表達(dá)是上升的，并且上述應(yīng)激的不同因素對CRF 受體1 和CRF 受體2 的mRNA的表達(dá)也是不同的［2］。

3 急進(jìn)高原皮質(zhì)醇的變化

3.1 急進(jìn)高原環(huán)境初期體內(nèi)皮質(zhì)醇變化 生活在高原上的女性隨著時間的延長她們分泌皮質(zhì)醇和雄激素的水平是下降的［3］。另外研究發(fā)現(xiàn)，生活在高原的居住者的腎上腺是增生的，這些可能是由于慢性類固醇激素分泌減少而反饋引起ACTH 的分泌增加進(jìn)而引起腎上腺的增生［4］。一項研究表明，志愿者在快速急進(jìn)到肯尼亞山時，其唾液中的醛固酮和皮質(zhì)醇的水平是降低的［5］。8個健康的男性被直升飛機從海平面快速運送到海拔4559m 的地方，第二天（被認(rèn)為是急性高原病的癥狀最嚴(yán)重）的平均皮質(zhì)醇的水平是325nmol/L［6］。而平均血漿皮質(zhì)醇的水平325nmol/L（是在個人巨大壓力情況下）可能是由于腎上腺皮質(zhì)功能不全引起的。正常情況下個人的皮質(zhì)醇水平是417nmol/L［7］。另一項研究中，在高原環(huán)境下運動后皮質(zhì)醇的水平是增加的，但是這是在進(jìn)入高原10 天后進(jìn)行的實驗，這時候機體已經(jīng)完全適應(yīng)高原環(huán)境。大多數(shù)在高原環(huán)境靜息的人發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇是上升［8-9］，但不一定是在第一天，而且不是所有的人皮質(zhì)醇都是升高的，尤其是長期居留在高原上的人群。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下在海平面和海拔4300m的海拔上皮質(zhì)醇的水平是沒有變化的［10］。而同樣的人群在靜息狀態(tài)下在海拔4450m的海拔是降低的［11］，另一項研究發(fā)現(xiàn)，12 個男性飛行員在缺氧的環(huán)境下唾液皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮硫酸的變化，在第一天皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮硫酸是升高的，而連續(xù)三天缺氧環(huán)境下皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮硫酸變化無差異，而且在缺氧環(huán)境下皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮硫酸的分泌節(jié)律是不變的［12］。D.R.Woods研究表明，在低壓低氧的情況下靜息人群隨著海拔高度增加，在海拔1300m、3400m、4270m 血中皮質(zhì)醇的含量是降低的，而在海拔5150m的海拔上血中皮質(zhì)醇的濃度是升高的。而6h 步行實驗在海拔1300m、3400m、4270m進(jìn)行后他們血中皮質(zhì)醇的含量是降低的，但是運動后血中皮質(zhì)醇的含量比靜息時皮質(zhì)醇的含量高，而在海拔5150m運動試驗后血中的皮質(zhì)醇是升高的，但是比靜息時的水平低［13］。

3.2 急進(jìn)高原皮質(zhì)醇變化與NO的關(guān)系 西藏人和玻利維亞人生活在海拔4200～3900m 的海拔上，他們呼出的NO是增加的，可能是由于他們體內(nèi)產(chǎn)生增加引起的［14］。現(xiàn)在有大量基礎(chǔ)研究證據(jù)表明，NO 可以損傷所有能合成類固醇激素的組織或器官［15］。在長期缺氧的情況下可以使血管內(nèi)皮源性NO 合酶在綿羊腎上腺上的表達(dá)增加［16］。在急性缺氧和慢性缺氧環(huán)境中NO 可以抑制ACTH 對綿羊胎兒腎上腺細(xì)胞誘導(dǎo)皮質(zhì)醇的產(chǎn)生［17］。這有可能是引起久居或者世居高原人群腎上腺皮質(zhì)增生的重要原因，因為NO與合成皮質(zhì)醇的關(guān)鍵酶結(jié)合使其失去活性，進(jìn)而失去合成皮質(zhì)醇的量減少，皮質(zhì)醇分泌降低又反饋刺激使ACTH的分泌增加，從而引起腎上腺代償性增生。在常氧環(huán)境下皮質(zhì)醇的減少可以反饋使CRH 和ACTH分泌增加，同時又反饋使ADH 的分泌增加［18］。但是在急進(jìn)高原環(huán)境下，ADH 分泌和皮質(zhì)醇的變化是否存在相關(guān)性未見文獻(xiàn)報道。

3.3 高原暴露環(huán)境皮質(zhì)醇變化與缺氧的關(guān)系 HPA在機體對缺氧的克服過程中起著重要作用。研究表明，在長期缺氧過程中腺垂體對ADH 的敏感性較CRH 的敏感性強，所以在長期缺氧過程中ADH 對HPA 的作用可能較CRH 的作用強［19］。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期的綿羊腎上腺對ACTH的反應(yīng)性增加，主要通過上調(diào)ACTH 受體、類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白、類固醇合成酶來實現(xiàn)的，而長期缺氧情況下通過使類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白和其潛在的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路因子的過表達(dá)，進(jìn)而增加皮質(zhì)醇的合成［20］。長期缺氧時瘦素的分泌增加，可以下調(diào)上述受體以及降低上述蛋白的表達(dá)，從而減少皮質(zhì)醇的釋放［21］。實驗研究證明，低氧不僅可以引起早期生長反應(yīng)蛋白的表達(dá)增加，也能引起內(nèi)源性腎上腺素合成酶-苯乙醇胺轉(zhuǎn)氨酶mRNA的表達(dá)增加，使非特異性蛋白產(chǎn)生增加，從而提高機體抗缺氧耐力［22］。因此在腎上腺皮質(zhì)功能低下時，降低了機體的抗缺氧能力，可能易誘發(fā)高原病，不利于機體對高原環(huán)境的習(xí)服。

3.4 急進(jìn)高原下皮質(zhì)醇變化與急性高原?。ˋMS）的關(guān)系 急進(jìn)高原下缺氧不僅可以迅速激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，使ACTH 和糖皮質(zhì)激素分泌增加，加速和促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪的分解和糖原異生以提高血糖濃度，為機體提供更多的能源，有利于對低氧環(huán)境的適應(yīng)［23］，在嚴(yán)重缺氧的情況下可以引起下丘腦CRH 和皮質(zhì)激素分泌功能低下，使其對機體的保護(hù)作用降低，所以容易發(fā)生高原病和對高原低氧環(huán)境的適應(yīng)較慢。研究證明，急進(jìn)高原人群腎上腺皮質(zhì)機能狀態(tài)直接影響了人體對高原低氧環(huán)境的適應(yīng)能力，改善腎上腺皮質(zhì)機能狀態(tài)，不僅可以防治急性高原病，還可以使機體較好的適應(yīng)高原環(huán)境［24］。

另一項研究表明，在低壓低氧的環(huán)境下，皮質(zhì)醇的增加可以抑制血栓素A的合成，而血栓素A能抑制血小板的功能，從而減弱血管的滲透、維持細(xì)胞穩(wěn)定性、減弱炎癥介質(zhì)對血管及組織細(xì)胞的損傷，來降低腦水腫和肺水腫的發(fā)病率［25］。

劉曉東等［26］通過對534 名急進(jìn)高原者的研究發(fā)現(xiàn)，急進(jìn)高原發(fā)病者的血漿皮質(zhì)醇含量明顯低于未病者。并推測可根據(jù)血漿皮質(zhì)醇測值，篩選最佳適應(yīng)高原人群和預(yù)測AMS易感者。

4 展 望

目前，急性高原病的病理生理過程尚未完全明了。急進(jìn)高原時皮質(zhì)醇的分泌不足可能是引起急性高原病的一個重要因素，通過調(diào)節(jié)HPA 的功能可能為預(yù)防急性高原病的一個重要途徑。而能否將血漿皮質(zhì)醇作為評估檢測急進(jìn)高原時發(fā)生急性高原病的客觀性、敏感性指標(biāo)，尚需要進(jìn)一步的驗證研究。

［1］Aguilera G，Rabadan-Diehl C，Nikodemova M.Regulation of pituitary corticotropin releasing hormone receptors［J］.Peptides，2001，22：769-774.

［2］T-Y wang,X-Q chen,J-Z Du,et al.Corticotropin-releasing factor receptor type1 and 2 mRNA expression in the rat anterior pituitary is modulated by intermittent hypoxia cold and restarint［J］.Neuroscience，2004，128：111-119.

［3］Gonzales GF，Gonez C，Villena A.Adrenopause or decline of serumadrenaland rogens with age in women living at sea level or at high altitude［J］.J Endocrin，2002，173：95-101.

［4］Gosney J，Heath D，Williams D，et al.Morphological changes in the pituitary-adrenocortical axis in nativesof La Paz［J］.Int J Biometeorol，1991，35（1）：1-5.

［5］McLean CJ，Booth CW，Tattersall T，et a1.The effect ofhigh altitude on saliva aldosterone and glucocorticoid concentrations［J］.Eur J Appl Physiol Occup Physiol，1989，58：341-347.

［6］Larsen JJ，Hansen JM，Olsen NV，et a1.The effect of altitude hypoxia on glucose homeostasis in men［J］.J Physiol，1997，504：241-249.

［7］Cooper MS，Stewart PM.Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients［J］.N Engl J Med，2003，348：727-734.

［8］Zaccaria M，Rocco S，Noventa D，et a1.Sodium regulating hormones at high altitude：basal and post-exercise levels［J］.J Clin Endocrin Metab，1998，83：570-574.

［9］Sutton JR，Viol GW，Gray GW，et a1.Renin，aldosterone，electrolyte，and cortisol responses to hypoxic decompression［J］.J Appl Physiol，1977，43：421-424.

［10］E.Humpeler,F.Skrabat,G.Bartsch.Influence of exposure to moderate altitude on the plasma concentration of cortisol，aldosterone，renin，testosterone，and gonadotropins［J］.Eur J Appl Physiol，1980，45（2-3）：167-176.

［11］McLean CJ，Booth CW，Tattersall T，et a1.The effect of high altitude on saliva aldosterone and glucocorticoid concentrations［J］.Eur J Appl Physiol Occup Physiol，1989，58：341-347.

［12］Pontremolesi S,Biselli R,Appiani GC,et al.Acute hypobaric-hypoxia challenge and salivary cortisol and DHEA-S in healthy male subjects［J］.Aviat Space Environ Med，2012，83（7）：637-642.

［13］Woods DR，Davison A，Stacey M，et a1.Mellor A Horm Metab Res［J］.The cortisol response to hypobaric hypoxia at rest and post-exercise，2012，44（4）：302-305.

［14］Beall CM，Laskowski D，Strohl KP，et a1.Pulmonary nitricoxide in mountain dwellers［J］.Nature，2001，414：411-422.

［15］Panesar NS.Is steroid deficiency the cause of tolerance in nitrate therapy［J］.Med Hypotheses，2000，55：310-313.

［16］Tshepo R Monau，Vladimir E Vargas，Natalie King，et al.Long-term hypoxia increases endothelial nitric oxide synthase expression in the ovine fetal adrenal［J］.Reproductive Sciences，2009，16（9）：865-874.

［17］Tshepo R.Monau,Vladimir E Vargas.Nitric oxide inhibits ACTH-induce cortisol production in near-term，long-term hyoxic ovine fetal adrenocortical cells［J］.Reproductive Sciences，2010，17：955.

［18］Raff H.Glucocorticoid inhibition of neurohypophysialvasopressin secretion［J］.Am J Physiol，1987，252：R635-644.

［19］Charles A.Ducsay，Malgorzata Mlynarczyk,Kanchan M Kaushal,et al.Long-term hypoxia enhances ACTH response to arginine vasopressin but not corticotropin-releasing hormone in the near-term ovine fetus［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2009，297（3）：892-899.

［20］Vargas VE，Kaushal KM，Monau T，et a1.Long-term hypoxia enhances cortisol biosynthesis in near-term ovine fetal adrenal cortical cells［J］.Reprod Sci，2011，18（3）：277-285.

［21］Yixin Su.MD Leptin Alters Adrenal Responsiveness by decrease expression of ACTH-R，STAR，P450c21 inhypoxemic fetal sheep［J］.Reproductive Sciences，2012，19（10）：1075-1084.

［22］Wong D L，Tat T C，Wong Faull D C，et a1.Genetic mechanisms for adrenergic control during stress［J］.Ann N Y Acad Sci，2004，1018：387-397.

［23］Myers D A，Bell P A，Hyatt K，et a1.Long-term hypoxia enhances proopiomelanocortin processing in the near-term ovine fetus［J］.AmJ Physiol Regul Integr Comp Physiol，2005，288（5）：1178-1184.

［24］Basu M，Sawhney R C，Kumar S，et a1.Glucocorticoids as prophylaxis against acute mountain sickness［J］.Clin Endocrinot（Oxf），2002，57（6）：761-767.

［25］Bartsch P，Shaw S，F(xiàn)ranciolli M，et a1.Atrial natriuretic peptide in acute mountain sickness［J］.JAppl Physiol，1988，65：1929-1937.

［26］劉曉東，祁玉曙，周波.急進(jìn)高原人群腎上腺皮質(zhì)機能狀態(tài)與急性高原病的相關(guān)性探討［J］.西南國防醫(yī)藥，2010，20（2）：141-143.