氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后安全性與療效的Meta分析

龐軍，張鉦，白明，張宏玲，李娜，彭瑜，李強(qiáng)，張博

氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后安全性與療效的Meta分析

龐軍，張鉦，白明，張宏玲，李娜，彭瑜，李強(qiáng)，張博

目的：應(yīng)用Meta分析的方法評(píng)價(jià)氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與單用質(zhì)子泵抑制劑在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）后冠心病患者中的安全性與療效。

氯吡格雷；質(zhì)子泵抑制劑；Meta 分析

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:578.)

近年來(lái)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)的應(yīng)用顯著降低了心血管急癥的死亡率。氯吡格雷是噻吩并吡啶類抗血小板藥物，其活性代謝產(chǎn)物可阻斷二磷酸腺苷（ADP）對(duì)腺苷酸環(huán)化酶抑制作用，從而抑制血小板聚集。故與阿司匹林聯(lián)用作為PCI術(shù)后雙重抗血小板藥物以減少遠(yuǎn)期心血管事件。而雙重抗血小板治療會(huì)加大消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，故臨床上常在雙重抗血小板治療的同時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）以預(yù)防消化道出血[1,2]。而美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）提出氯吡格雷與PPI聯(lián)用可能降低前者抗血小板效果，而增加不良心血管事件發(fā)生率[3]。故目前臨床是否應(yīng)采用氯吡格雷聯(lián)合PPI用于PCI術(shù)后冠心病患者成為關(guān)注的熱點(diǎn)。故本研究旨在收集國(guó)內(nèi)外多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)資料隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通過(guò)Meta分析，評(píng)價(jià)氯吡格雷聯(lián)合PPI用于PCI術(shù)后的安全性與療效，為臨床提供科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

資料： 檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)MEDLINE、EMBASE、Cochrane 圖書(shū)館、中文數(shù)據(jù)庫(kù)（中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)）均從建庫(kù)至2014-03的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)滿足以下條件者：① PCI術(shù)后冠心病患者應(yīng)用氯比格雷聯(lián)合PPI及單用氯比格雷的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）及觀察性研究的文獻(xiàn)；② 主要不良心血管事件（MACE）、用藥后消化道出血發(fā)生率、全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、血運(yùn)重建率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 單純報(bào)道氯比格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑的文獻(xiàn)；② 無(wú)上述結(jié)局指標(biāo)或原始數(shù)據(jù)不充分而未找到原文的文獻(xiàn)。③ 僅有摘要的文章。最終納入14篇，共包括52 274例患者，氯吡格雷聯(lián)用PPI者為試驗(yàn)組（n=8 465），單用氯吡格雷者為對(duì)照組(n= 43 809），比較兩組的安全性及療效。

療效判定：① 主要指標(biāo)：MACE、用藥后消化道出血發(fā)生率；② 次要指標(biāo)：全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、血運(yùn)重建率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率。

文獻(xiàn)檢索策略: 參考Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2制定的檢索策略。英文檢索詞：Clopidogrel、Proton pump inhibitor, PPI、OME(Omeprazole)、Esomeprazole、Pantoprazole、Lansoprazole、PCI、Percutaneous coronary intervention；中文檢索詞：氯吡格雷、質(zhì)子泵抑制劑、奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。

文獻(xiàn)排除方法及偏倚評(píng)價(jià): 2名評(píng)價(jià)員按照檢索策略獨(dú)立完成檢索，評(píng)價(jià)者有分歧時(shí)，通過(guò)討論決定。采用 Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的潛在偏倚。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用 RevMan 5.0 軟件進(jìn)行 Meta分析，將資料進(jìn)行定量綜合。視納入文獻(xiàn)的數(shù)量行漏斗圖分析，檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若 P＞0.1和I2＜50%，提示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2≥ 50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

納入研究一般資料：初檢出文獻(xiàn)872 篇，閱讀文章題目和摘要，排除綜述123篇，非臨床試驗(yàn)274篇，重復(fù)文獻(xiàn)96篇，進(jìn)一步仔細(xì)查閱全文，排除非RCT 67篇及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT 298篇，最終納入14篇RCT文獻(xiàn)[4-17]進(jìn)入Meta分析（圖1），共包括52 274例患者。14篇文獻(xiàn)包括中文2篇[5,16]，英文12篇[4,6-15,17]，研究對(duì)象均為PCI術(shù)后冠心病患者，其中10項(xiàng)研究報(bào)道了主要不良心血管事件、8項(xiàng)研究報(bào)道了全因死亡率。表1

文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果：納入的14篇文章均無(wú)不完全結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性結(jié)果報(bào)告和其他偏倚，未報(bào)道分配隱藏方法。

表1 14篇文獻(xiàn)的一般資料

圖1 文獻(xiàn)選擇流程圖

療效判定的主要指標(biāo) Meta分析結(jié)果：① 主要不良心血管事件: 10篇文獻(xiàn)報(bào)道了試驗(yàn)組（5 000例）與對(duì)照組（16 121例）的PCI術(shù)后患者的MACE發(fā)生率， Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.29，95%CI： 0.98～1.69，P=0.07；圖2） 。 ② 用藥后消化道出血發(fā)生率： 6篇文獻(xiàn)報(bào)道了試驗(yàn)組（3 297例）與對(duì)照組（7 302例）PCI術(shù)后患者用藥后消化道出血發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，消化道出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.11，95%CI：0.48～2.55，P=0.80） 。圖3

療效判定的二級(jí)指標(biāo)Meta分析結(jié)果 ：① 全因死亡率：8篇文獻(xiàn)報(bào)道了試驗(yàn)組（365例）與對(duì)照組（1 057例）的全因死亡率。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，全因死亡率增高（OR=1.20，95%CI：1.05～1.37，P=0.009），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。② 心肌梗死發(fā)生率：8篇文獻(xiàn)報(bào)道了試驗(yàn)組（951例）與對(duì)照組（3 207例）心肌梗死發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，心肌梗死發(fā)生率增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.19，95%CI：1.07～1.33，P=0.002）。③ 支架內(nèi)血栓發(fā)生率：7篇文獻(xiàn)報(bào)道了試驗(yàn)組（143例）與對(duì)照組（213例）支架內(nèi)血栓發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示， 試驗(yàn)組（143例）與對(duì)照組（213例）相比，支架內(nèi)血栓發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.22，95%CI：0.97～1.54，P=0.09）。④ 血運(yùn)重建率：8篇文獻(xiàn)報(bào)道了試驗(yàn)組（543例）與對(duì)照組（1 913例）血運(yùn)重建率。Meta分析結(jié)果顯示， 試驗(yàn)組血運(yùn)重建率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.22，95%CI 1.08～1.39，P=0.002）。表2

圖3 兩組用藥后消化道出血的發(fā)生率的比較

表2 兩組PCI術(shù)后患者安全性與療效的二級(jí)指標(biāo)Meta分析結(jié)果( 例/例)

3 討論

Kwok等（2010）[18]報(bào)道了氯吡格雷與PPI對(duì)于冠心病患者的療效的Meta分析，結(jié)果顯示氯吡格雷聯(lián)用PPI組與單用氯比格雷組的主要心臟事件發(fā)病率一致，這與本文結(jié)果一致，Kwok等研究報(bào)道了氯比格雷+PPI在冠心病患者中的療效與安全性，我們主要關(guān)注PCI術(shù)后的冠心病患者。結(jié)果顯示：對(duì)于PCI術(shù)后患者，試驗(yàn)組MACE發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、消化道出血發(fā)生率與對(duì)照組相似，而全因死亡率、再次心肌梗死發(fā)生率相對(duì)于對(duì)照組增高。通過(guò)進(jìn)行二次分析，結(jié)果顯示：相對(duì)于不與氯比格雷競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19位點(diǎn)的PPI（蘭索拉唑、泮托拉唑），與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19酶位點(diǎn)的PPI（奧美拉唑、埃索美拉唑）可增加PCI術(shù)后冠心病患者全因死亡率及心肌梗死發(fā)生率，同時(shí)胃腸道保護(hù)作用降低。

分析與氯吡格雷有藥物競(jìng)爭(zhēng)作用的PPI提高M(jìn)ACE發(fā)生率、再次心肌梗死再發(fā)生率的原因：氯吡格雷的作用機(jī)制是代謝產(chǎn)物與血小板表面ADP受體P2Y12不可逆結(jié)合抑制血小板聚集，而肝臟代謝酶 CYP2C19參與了其生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。而PPI的作用機(jī)制主要是通過(guò)肝臟CYP2C19酶發(fā)揮代謝而與胃粘膜壁細(xì)胞質(zhì)子泵不可逆結(jié)合，以抑制胃酸分泌。故PPI與氯吡格雷共同競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19代謝位點(diǎn)，因而PPI的應(yīng)用影響通過(guò)CYP2C19酶發(fā)揮作用的氯吡格雷的抗血小板療效。國(guó)外有多個(gè)回顧性分析研究提示：氯吡格雷與PPI聯(lián)用可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，合用PPI的患者卒中的發(fā)生率也增加。這與本Meta分析的結(jié)果即試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組心肌梗死發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、血運(yùn)重建率增高一致，反映PPI應(yīng)用于PCI患者可能會(huì)降低氯吡格雷的抗血小板效果，導(dǎo)致心血管相關(guān)事件（死亡、再次心肌梗死發(fā)生率、卒中）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。

同時(shí)，本Meta分析顯示：采用與PPI競(jìng)爭(zhēng)作用位點(diǎn)的氯吡格雷與PPI聯(lián)用并不能減少PCI術(shù)后冠心病患者消化道出血。在納入研究中，O'Donoghue、Rahel H 、Kishore J統(tǒng)計(jì)了單用氯比格雷對(duì)比氯比格雷聯(lián)用奧美拉唑、埃索美拉唑與對(duì)于PCI術(shù)后冠心病患者消化道出血事件的發(fā)生情況，結(jié)果顯示：與單用氯比格雷組相比，聯(lián)用奧美拉唑、埃索美拉唑聯(lián)用的氯比格雷組并未降低消化道出血事件。分析其原因，奧美拉唑、埃索美拉唑與氯比格雷的藥物機(jī)制均通過(guò)肝酶CYP2C19代謝位點(diǎn)發(fā)揮作用，故導(dǎo)致PPI的胃黏膜保護(hù)作用降低。而其他的幾個(gè)報(bào)道了蘭索拉唑、泮托拉唑與氯比格雷聯(lián)用可降低消化道出血事件發(fā)生，該類PPI（蘭索拉唑、泮托拉唑）的分子構(gòu)型和藥效機(jī)制不需經(jīng)過(guò)肝臟CYP2C19代謝酶作用即可發(fā)揮效用，故與氯吡格雷不構(gòu)成肝酶結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。這提示應(yīng)在使用氯比格雷的同時(shí)保護(hù)胃黏膜應(yīng)采用不需要CYP2C19酶的PPI，以減少藥物競(jìng)爭(zhēng)作用。與此同時(shí)，Rahel研究顯示：納入患者中部分患者有高齡（＞65歲）、同時(shí)使用雙香豆素、甾體類抗炎藥等用藥史的特點(diǎn)，而高齡患者由于循環(huán)代謝速率降低，胃腸蠕動(dòng)減慢，故對(duì)于藥物在其體內(nèi)代謝時(shí)間延長(zhǎng)，藥物相對(duì)半衰期延長(zhǎng)，故在同時(shí)服用氯吡格雷與競(jìng)爭(zhēng)性PPI時(shí)，其藥物拮抗作用時(shí)間延長(zhǎng)，從而影響氯吡格雷的抗血小板及PPI的胃腸黏膜保護(hù)作用，導(dǎo)致出血事件發(fā)生增加。

綜上所述，本Meta分析顯示：對(duì)于PCI術(shù)后患者，試驗(yàn)組的MACE發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、消化道出血發(fā)生率與對(duì)照組相似，而全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率相對(duì)于對(duì)照組增高。針對(duì)以上結(jié)果進(jìn)一步對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：相對(duì)于不與氯比格雷競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19位點(diǎn)的PPI（蘭索拉唑、泮托拉唑），與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19酶位點(diǎn)的PPI（奧美拉唑、埃索美拉唑）可增加PCI術(shù)后冠心病患者全因死亡率及心肌梗死發(fā)生率，同時(shí)胃腸道保護(hù)作用降低。故提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用氯吡格雷時(shí)應(yīng)慎用與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19酶位點(diǎn)的PPI類（如奧美拉唑、埃索美拉唑），而采用不需要CYP2C19酶的PPI如蘭索拉唑、泮托拉唑等。但由于本Meta分析尚存在一些不足之處，因而所得結(jié)論僅供臨床醫(yī)生參考，更加穩(wěn)定和確切的結(jié)論尚需要開(kāi)展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT提供更高級(jí)別的證據(jù)。

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Meta Analysis of Efficacy and Safety on Clopidogrel Combining Proton Pump Inhihibitor for Treating the Patients After Percutaneous Coronary Intervention

PANG Jun, ZHANG Zheng, BAI Ming, ZHANG Hong-ling, LI Na, PENG Yu, LI Qiang, ZHANG Bo.
Department of Cardiology, The First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China

Zhang Zheng, Email: Zhangccu@163.com

Objective: To evaluate the eff i cacy and safety on clopidogrel combining proton pump inhibitor (PPI) for treating the patient after percutaneous coronary intervention (PCI) by Meta analysis.Methods: We searched MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library and conference databanks, the retrieval time ended at 2014-03 and 14 references were selected for Meta analysis by RevMan 5.2 software. A total of 52274 patients were enrolled and divided into 2 groups, Control group, the patients received clopidogrel, n=43809 and Combination group, the patients received clopidogrel and PPI n=8465. The eff i cacy and safety were compared between 2 groups.Results: Compared with Control group, the patients in Combination group showed increased all cause death rate (OR=1.20, 95% CI 1.05-1.37), re-myocardial infarction (MI) (OR=1.19, 95% CI 1.07-1.33) and in-steut revascularization (OR=1.22, 95% CI 1.08-1.39), all P＜0.05; while the MACE (OR=1.29, 95% CI 0.98-1.69), in-stentthrombosis (OR=1.22, 95% CI 0.97-1.54) and gastro- intestinal bleeding (OR=0.95, 95% CI 0.55-1.67) were similar between 2 groups, all P＞0.05. Further analysis found that PPI (such as omeprazole and esomeprazole) could compete the CYP2C19 enzyme location of clopidogrel, increase the risk of cardiovascular events and decrease the gastrointestinal protection.Conclusion: Clopidogrel combining PPI may increase the risk of all cause death, MI, in-stent revascularization and decrease the gastrointestinal protection in patients after PCI, especially for omeprazole and esomeprazole which may compete the CYP2C19 enzyme location of clopidogrel.

Clopidogrel; Proton pump inhibitor; Meta analysis

2013-09-26）

（助理編輯：曹洪紅）

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（龐軍）；蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 心內(nèi)科（張鉦、白明、彭瑜、李強(qiáng)、張博），消化科（張宏玲）；阜外心血管病醫(yī)院（李娜）

龐軍 博士研究生 主要從事心內(nèi)科臨床及冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)研究 Email: Pangj10@lzu.edu.cn 通訊作者：張鉦 Email: Zhangccu@163.com

R541

A

1000-3614（2014）08-0578-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.006

方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、CNKI、VIPH和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2014-03。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量并提取資料。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究采用RevMan 5.2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)最終納入14篇文獻(xiàn)，共入選病例52 274例。氯比格雷聯(lián)用PPI者為試驗(yàn)組（n=8 465），單用氯比格雷者為對(duì)照組（n=43 809）, 比較兩組的安全性及療效。

結(jié)果： 試驗(yàn)組患者較對(duì)照組的全因死亡率（OR=1.20，95%CI：1.05～1.37）、再次心肌梗死發(fā)生率（OR=1.19，95%CI：1.07～1.33）、血運(yùn)重建率（OR=1.22，95%CI：1.08～1.39）的明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），試驗(yàn)組患者較對(duì)照組的主要不良心血管事件 （OR=1.29，95%CI： 0.98～1.69）、支架內(nèi)血栓 （OR=1.22，95%CI： 0.97～1.54）、消化道出血（OR=0.95，95%CI： 0.55～1.67）的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。通過(guò)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19酶位點(diǎn)的PPI（如奧美拉唑、埃索美拉唑）會(huì)增加心血管事件發(fā)生率，同時(shí)導(dǎo)致PPI的胃腸道保護(hù)作用降低。

結(jié)論：PCI術(shù)后患者應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合PPI可增加全因死亡率、再次心肌梗死發(fā)生率，血運(yùn)重建率，同時(shí)胃腸道保護(hù)作用降低。上述情況尤其發(fā)生在與氯比格雷聯(lián)用競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19位點(diǎn)的PPI （奧美拉唑、埃索美拉唑）的患者中。