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    血管內(nèi)皮鈣粘蛋白與血管性疾病的研究進(jìn)展*

    2014-03-02 08:41:13黃達(dá)陽(yáng)綜述趙鵑審校
    中國(guó)循環(huán)雜志 2014年2期
    關(guān)鍵詞:磷酸化內(nèi)皮調(diào)節(jié)

    黃達(dá)陽(yáng)綜述,趙鵑審校

    血管內(nèi)皮鈣粘蛋白與血管性疾病的研究進(jìn)展*

    黃達(dá)陽(yáng)綜述,趙鵑審校

    血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)作為組織與血液間的第一道屏障,在體液交換、白細(xì)胞滲出、血管發(fā)生等生理過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。而細(xì)胞之間的黏附連接是構(gòu)成內(nèi)皮屏障的基礎(chǔ),也在血管EC發(fā)揮功能的過(guò)程中起到了重要的作用。血管內(nèi)皮鈣粘蛋白(VE-cad)作為構(gòu)成黏附連接的重要分子,在EC發(fā)揮功能的過(guò)程中所起的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。與此同時(shí),VE-cad與血管發(fā)生和形成、穩(wěn)定血管內(nèi)環(huán)境等多方面功能有關(guān),并與多種血管性疾病密切相關(guān)。

    鈣粘蛋白; 血管性疾病; 血管內(nèi)皮

    動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)是位于血管壁和血液界面之間的單層細(xì)胞,也是循環(huán)血液與血管之間的重要屏障。血液中的某些因素如細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素6、氧化脂蛋白)等炎性因子,可活化成巨噬細(xì)胞,形成脂質(zhì)條紋[1],并且當(dāng)其作用于EC時(shí),會(huì)使血管EC黏附性增加、EC損傷。當(dāng)EC的修復(fù)速度不足以彌補(bǔ)凋亡的速度時(shí),細(xì)胞間的裂隙增加,脂質(zhì)積聚,導(dǎo)致動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化,阻塞動(dòng)脈管腔,最終將導(dǎo)致該動(dòng)脈所供應(yīng)的組織或器官的缺血或壞死。Rader等[2]2008年在《Nature》上提出:血管EC結(jié)構(gòu)和功能的損傷是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)形成和慢性心力衰竭發(fā)生的始動(dòng)因素。血管內(nèi)皮鈣粘蛋白(VE-cad)是血管內(nèi)皮所特有的,專一性的表達(dá)在血管EC的表面,也是主要的功能結(jié)構(gòu),因而對(duì)VE-cad的深入研究將有助于保護(hù)EC免受外界因素的損傷,并在控制疾病發(fā)展及改善臨床治療等方面有重要意義。本文主要介紹VE-cad與血管性疾病的一些相關(guān)研究進(jìn)展。

    1 血管內(nèi)皮鈣粘蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

    1991年Suzuki等首先發(fā)現(xiàn)VE-cad,是由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)三部分組成的穿膜蛋白。VE-cad是EC特有的膜蛋白,也是EC黏附連接的主要蛋白,由784個(gè)氨基酸組成,由5個(gè)細(xì)胞外重復(fù)區(qū)域、單跨膜區(qū)域、拓?fù)鋮^(qū)域及富含絲氨酸區(qū)域構(gòu)成。它主要位于細(xì)胞間連接的中上層(圖1),借助p120、plako,與胞內(nèi)、連環(huán)蛋白(-cat、-cat)連接組成復(fù)合體,在細(xì)胞間隙中呈試管樣結(jié)構(gòu),在細(xì)胞內(nèi)與絲狀肌動(dòng)蛋白(F-actin)聯(lián)系,有助于細(xì)胞間信息傳遞。

    2 血管內(nèi)皮鈣粘蛋白在血管內(nèi)皮中的功能作用

    VE-cad蛋白不僅在保持EC的完整性,而且維持EC的生理功能、血管發(fā)生和形成、穩(wěn)定血管內(nèi)環(huán)境等多方面起著重要作用。然而,VE-cad處于EC的中上層,構(gòu)成細(xì)胞連接的第一道關(guān)卡,也最先、最容易受到外界刺激因素的影響。

    圖1 血管內(nèi)皮鈣粘蛋白的結(jié)構(gòu)組成

    VE-cad是重要的細(xì)胞生長(zhǎng)周期和程序性死亡調(diào)節(jié)蛋白,對(duì)血管穩(wěn)態(tài)的維持起重要作用。VE-cad調(diào)節(jié)血管EC生長(zhǎng)的接觸抑制,抑制293細(xì)胞凋亡,維持血管EC和VSMC(血管平滑肌細(xì)胞)生長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)平衡,與此同時(shí),VE-cad還可能通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體、生長(zhǎng)素調(diào)控血管EC的生長(zhǎng)周期。此外,VE-cad通過(guò)細(xì)胞延伸抑制細(xì)胞增殖,而在細(xì)胞受刺激后,其又會(huì)通過(guò)Rho依賴性骨架蛋白張力改變,促細(xì)胞增殖。上述多種機(jī)制聯(lián)合作用維持血管穩(wěn)態(tài)。

    VE-cad在血管形成方面有重要作用,其對(duì)胚胎發(fā)育血管形成是非常必須的,Carmeliet 等[3]在干預(yù)轉(zhuǎn)基因大鼠VE-cad-/-活性后,大鼠可以出現(xiàn)嚴(yán)重的血管發(fā)育障礙,其推測(cè)原因:可能在于EC缺少VE-cad表達(dá),加速了EC凋亡,EC也失去或降低了對(duì)VEGF反應(yīng)的能力,導(dǎo)致大鼠在發(fā)育早期即死亡。Murakami 等[4]在Carmeliet指導(dǎo)的其后研究中也發(fā)現(xiàn):盡管血管系統(tǒng)已經(jīng)形成的前提下,若VE-cad/ p120-cat復(fù)合物的斷裂和再表達(dá),將會(huì)促使已經(jīng)形成的血管內(nèi)膜層發(fā)生損傷,EC變性、壞死脫落。因而,VE-cad對(duì)血管的形成和發(fā)展是必不可少的。與此同時(shí),VE-cad的可溶性片段EC1-3可通過(guò)抑制VEGF而抑制血管生成。也有研究發(fā)現(xiàn)VE-cad可接合到纖維蛋白N-domains區(qū)域,提示此功能可能與纖維蛋白誘導(dǎo)相關(guān)。

    VE-cad間接參與內(nèi)皮的緊密連接,其在EC黏附連接處刺激EC連接元件claudin-5的表達(dá)。Spagnuolo 等[5]在對(duì)VE-cad-/-動(dòng)物或阻斷VE-cad表達(dá)的單克隆抗體進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn):VE-cad 缺乏時(shí)會(huì)引起EC失去單層排布的特點(diǎn),并有部分基因突變的潛在可能;而且VE-cad 賦予EC在分裂時(shí)的‘接觸抑制’的特征,對(duì)外界凋亡刺激有一定的抵抗作用。VE-cad 的表達(dá)缺陷可影響 claudin-5的形成。

    VE-cad對(duì)炎癥因子的黏附性有一定影響,而炎癥因子是AS的主要原因之一[6]。Vestweber 等[7]和Nelson等[8]在研究中發(fā)現(xiàn):外界刺激可促使EC膜上VE-cad 降解,一部分的VE-cad將游離于血液中,一部分將通過(guò)‘內(nèi)吞’進(jìn)入細(xì)胞漿中。血液中的可溶性VE-cad(sVE-cad)可增加EC損傷位置的炎性因子黏附性;還可通過(guò)促進(jìn)新生血管形成和延伸,加重炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。另一方面,細(xì)胞膜上的VE-cad 片段可在Rac和PAK的作用下,通過(guò)‘凋亡小體’內(nèi)吞作用,進(jìn)入細(xì)胞漿中,增加了EC的通透性。Gavard 等[9]指出細(xì)胞漿中內(nèi)涵體內(nèi)的VE-cad 片段也可以重新回到細(xì)胞膜,參與黏附因子的再循環(huán)。

    近年,在血管內(nèi)皮的連接處還發(fā)現(xiàn)了一些其他黏附分子(如PECAM-1、CD99、JAM等),但尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞接合分離起到重大作用,因此,目前VE-cad仍是最重要的黏附分子。

    3 影響血管內(nèi)皮鈣粘蛋白功能的相關(guān)因素

    P120連環(huán)蛋白缺失可導(dǎo)致VE-cad表達(dá)缺失,進(jìn)而發(fā)生血管內(nèi)皮屏障功能減弱。也與此同時(shí)發(fā)現(xiàn)VE-cad內(nèi)吞途徑依賴于網(wǎng)格蛋白、啟動(dòng)蛋白和AP-2,P120可以一直VE-cad進(jìn)入AP-2豐富的膜區(qū)域[10]。P120通過(guò)多種方式調(diào)節(jié)VE-cad功能,需要不斷深入研究。

    血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶(VE-PTP)與VE-cad功能密切相關(guān),Hatanaka等[11]對(duì)三種不同構(gòu)象的VE-cad(野生型、T-658磷酸化型和T658去磷酸型)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):只有T658磷酸化型VE-cad能與P120結(jié)合并固定于細(xì)胞連接處,從而維持EC的穩(wěn)定性,減少細(xì)胞間偽足的形成;并且證實(shí)Y658位點(diǎn)的磷酸化對(duì)VE-cad發(fā)揮細(xì)胞連接的作用起著重要的意義。VE-cad的磷酸化不僅減弱VE-cad與連環(huán)蛋白的連接、降低復(fù)合物的穩(wěn)定性,還會(huì)加速EC對(duì)VE-cad的胞吞作用增加[12],減少VE-cad在細(xì)胞膜上的數(shù)量和功能,增加細(xì)胞間的通透性。深入研究VE-PTP在內(nèi)皮屏障功能中的作用具有重要意義。

    最近研究發(fā)現(xiàn)泛素化-蛋白酶系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)VE-cad功能,蛋白酶抑制劑可以防止血管EC連接處的破壞,進(jìn)而阻止VE-cad下調(diào)與VE-cad的突變表達(dá),但具體機(jī)制目前仍不確切,可能與泛素化水平相關(guān),也可能與調(diào)節(jié)蛋白積累有關(guān)。

    轉(zhuǎn)錄因子TAL1與輔助因子形成多蛋白復(fù)合物與啟動(dòng)子附近的GATA元件連接活化該啟動(dòng)子,調(diào)控VE-cad的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子KLF4等可通過(guò)增強(qiáng)其啟動(dòng)子的活性,上調(diào)VE-cad的表達(dá)[13]。

    此外,還存在多種因素會(huì)影響VE-cad的結(jié)構(gòu)功能,如VEGF、VEGF受體-2、小分子GTP酶、RAP1、鞘氨醇-1-磷酸(SIP)、JAM-C、ESAM、基質(zhì)細(xì)胞微環(huán)境等。

    4 血管內(nèi)皮鈣粘蛋白與血管性疾病

    VE-cad與AS:VE-cad參與AS形成的多個(gè)環(huán)節(jié),其參與AS形成始動(dòng)環(huán)節(jié)血管對(duì)內(nèi)皮表面剪切力的反應(yīng),并調(diào)節(jié)血管發(fā)生與炎癥反應(yīng)參與AS進(jìn)展,此外還可調(diào)節(jié)脂質(zhì)對(duì)血管的浸潤(rùn)[14]和AS斑塊穩(wěn)定性[15]。而AS、心肌重構(gòu)等過(guò)程中發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí),炎性因子的參與使冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮的VE受損,膜外部分?jǐn)嗔?,形成N基殘端,又使得可溶性VE-cad在AS患者的血清中顯著升高。Cho 等[16]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A 可誘導(dǎo)VE-cad/β-cat復(fù)合體的斷裂,降低β-cat磷酸化,并增加Akt和糖化合成酶激酶-3β蛋白的磷酸化,導(dǎo)致增加β-cat和VE-cad的細(xì)胞核“內(nèi)化”,加速了AS早期病變的形成。我國(guó)湖南南華大學(xué)Wei等[17]在體外EC的研究中提出VE-cad蛋白表達(dá)降低和EC通透性增加是AS形成的早期表現(xiàn)。Soeki 等[18]通過(guò)對(duì)24例急性心肌梗死、26例穩(wěn)定型心絞痛、30名健康對(duì)照者的冠狀動(dòng)脈竇和外周血中VE-cad濃度進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈竇中可溶性VE-cad濃度與Gensini評(píng)分呈正相關(guān),獨(dú)立于其他AS的危險(xiǎn)因素(性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、血脂分層);而且可溶性VE-cad濃度的變化也先于其他危險(xiǎn)因素。最近我國(guó)也有研究[19],對(duì)20例急性心肌梗死病人、20例不穩(wěn)定型心絞痛病人、20例穩(wěn)定型心絞痛病人血清VE-cad、高敏C-反應(yīng)蛋白濃度的變化,并與20名健康體檢者進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)血清VE-cad和高敏C-反應(yīng)蛋白濃度的升高可能與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān),對(duì)冠心病病變程度有較高的診斷價(jià)值。Bernard 等[20]發(fā)現(xiàn),VE-cad在2 型糖尿病伴AS患者中顯著高于正常水平,VE-cad 能作為改善2型糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    VE-cad與血管生成:VE-cad可參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞內(nèi)進(jìn)程,如細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)VEGF受體的功能,其特異表達(dá)在血管EC上,對(duì)于維持血管EC的存活和血管形成發(fā)揮著重要作用。因此,VE-cad為胚胎發(fā)育時(shí)血管發(fā)生和出生后血管生成所必須。

    有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),VE-cad缺乏的胚胎的血管新生水平被抑制在非常初始的階段,幾乎沒(méi)有新生肉芽組織。卵黃囊組織形態(tài)上正常但直到胚胎在孕中期死亡也沒(méi)有血管枝的形成,這說(shuō)明VE-cad在胚胎期血管發(fā)生的過(guò)程中是必要的。Derycke等[21]證實(shí)N-CAD的N基殘端可以促進(jìn)血管發(fā)生。

    VE-cad與腫瘤血管:破壞內(nèi)皮完整性是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及血管生成的必要條件,而內(nèi)皮完整依賴于細(xì)胞黏附連接,VE-cad作為最重要的黏附分子及血管生成擬態(tài)的重要調(diào)控分子在多種腫瘤中均存在表達(dá),并參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。Lopeza等[22]發(fā)現(xiàn)一些腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子通過(guò)抑制VE-cad啟動(dòng)子活性發(fā)揮作用。VE-cad與血小板EC黏附分子共表達(dá)能增強(qiáng)急性白血病細(xì)胞跨腦微血管內(nèi)皮遷移進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),p38MAP 激酶可使VE-cad從EC連接處解離從而增加惡性黑色素瘤跨內(nèi)皮遷移。血管瘤以EC快速增長(zhǎng)及發(fā)生異型性為特征,在不同類型的上皮性腫瘤,鈣粘蛋白的表達(dá)與腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。在免疫組織化學(xué)研究中,對(duì)VE-cad在不同類型血管瘤的表達(dá)進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)在血管瘤EC高表達(dá),而在血管內(nèi)皮瘤及血管肉瘤中,VE-cad雖表達(dá)很少、但仍可檢測(cè)到。

    與此同時(shí), Li等[23]發(fā)現(xiàn),VE-cad的N端胞外殘基(EC1-3)可以抑制VEGF介導(dǎo)的EC生成和毛細(xì)微管結(jié)構(gòu)的形成,且對(duì)正常組織不構(gòu)成損害。另外,Corada等[24]也報(bào)道,一種VE-cad單克隆抗體BV14能抑制腫瘤新生血管形成而不改變正常血管的通透性,值得我們更多地關(guān)注。

    VE-cad與血管炎:中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是血管炎一種特征性病變,從中性粒細(xì)胞外滲到炎癥、血管損傷有一個(gè)嚴(yán)密的調(diào)節(jié)過(guò)程,需要黏附和遷移的多級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。而VE-cad在其中起到重要作用[25],其變化會(huì)增加血管EC的通透性,增加中性粒細(xì)胞外滲,但不能確定中性粒細(xì)胞的黏附遷移是VE-cad調(diào)節(jié)的結(jié)果還是先決條件,另外磷酸化等參與其過(guò)程。目前,對(duì)于VE-cad與血管炎的關(guān)系仍有待明確。

    VE-cad是血管EC黏附連接的重要分子,在血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,對(duì)于其研究主要集中于結(jié)構(gòu)、功能及其影響因素等方面,而關(guān)于參與細(xì)胞連接調(diào)節(jié)的氨基酸殘基及細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)的研究則比較少,不斷探索研究相關(guān)機(jī)制及其與相關(guān)疾病的關(guān)系將幫助并指導(dǎo)臨床工作、完善治療方案,改善患者預(yù)后。

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    2013-08-19)

    (編輯:梅平)

    黑龍江省留學(xué)歸國(guó)科學(xué)基金項(xiàng)目(LC2011C13)

    150001 黑龍江省哈爾濱市, 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科

    黃達(dá)陽(yáng) 碩士 主要研究方向:心力衰竭和心律失常研究 Email: hearthdy@126.com 通訊作者:趙鵑 Email: hrbzyz@sina.com

    R541

    A

    1000-3614(2014)02-0152-03

    10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.019

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    內(nèi)皮祖細(xì)胞在缺血性腦卒中診治中的研究進(jìn)展
    組蛋白磷酸化修飾與精子發(fā)生
    遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:59:01
    汽油機(jī)質(zhì)調(diào)節(jié)
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