和肽素聯(lián)合N末端B型利鈉肽原評(píng)估慢性心力衰竭患者預(yù)后的價(jià)值

趙玉清，袁桂莉，張進(jìn)順，閆青葉，李方江，王曉蕓，楊淼

和肽素聯(lián)合N末端B型利鈉肽原評(píng)估慢性心力衰竭患者預(yù)后的價(jià)值

趙玉清，袁桂莉，張進(jìn)順，閆青葉，李方江，王曉蕓，楊淼

目的：探討和肽素聯(lián)合N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）評(píng)估慢性心力衰竭患者預(yù)后的價(jià)值。

方法：選擇2012-01至2012-10在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科住院的145例慢性心力衰竭患者。測(cè)定并記錄患者血和肽素、NT-proBNP濃度。出院后隨訪12個(gè)月，根據(jù)隨訪結(jié)果分為心臟事件組和無復(fù)發(fā)事件組，心臟事件組包括心原性死亡患者及因心力衰竭惡化再次入院患者，分析兩組和肽素、NT-proBNP水平與心臟事件的關(guān)系。

結(jié)果：心臟事件組血漿和肽素、NT-proBNP濃度均高于無復(fù)發(fā)事件組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。根據(jù)和肽素、NT-proBNP 對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后判定的 ROC 曲線，慢性心力衰竭患者血和肽素、NT-proBNP濃度符合預(yù)測(cè)心臟事件的條件。將血和肽素水平為11.36 pg/mol、血NT-proBNP水平為1023.90 ng/L作為慢性心力衰竭患者危險(xiǎn)分層界值，繪制Kaplan-Meier生存曲線顯示，高危組與低危組兩組發(fā)生心臟事件比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

結(jié)論：慢性心力衰竭患者血和肽素、NT-proBNP濃度越高，發(fā)生心臟件的風(fēng)事險(xiǎn)越高，檢測(cè)慢性心力衰竭患者血漿中和肽素、NT-proBNP濃度對(duì)慢性心力衰竭患者危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估都具有一定的臨床價(jià)值。

慢性心力衰竭； 和肽素；N末端B型利鈉肽原；危險(xiǎn)分層：預(yù)后

Methods: A total of 145 CHF patients treated in our hospital from 2012-01 to 2012-10 were studied. The plasma levels of copeptin and NT-proBNP were recorded, the patients were followed-up for 12 months and divided into 2 groups. Cardiac event group, n=63 patients with cardiac death, readmission for worsening heart failure, and No cardiac event group, n=74. The relationship between the levels of copeptin, NT-proBNP and the cardiac events was analyzed.

Results: There were 137 patients fi nished the follow-up and 8 (5.52%) lost contact. Compared with No cardiac event group, the Cardiac event group had higher levels of copeptin and NT-proBNP, P<0.05. According to ROC curve analysis, the levels of copeptin and NT-proBNP matching the prognostic condition for cardiac event. Taking Copeptin 11.36 pg/mol and NT-proBNP 1023.90 ng/L as the cut-off point for risk stratif i cation, the Kaplan-Meier survival curve displayed that there was signif i cant difference between high risk and low risk patients for cardiac event occurrence in CHF patients, P<0.05.

Conclusion: Increased plasma levels of copeptin and NT-proBNP could predict the prognosis at certain degree for CHF patients.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:275.)

心力衰竭是一種慢性進(jìn)行性的病變，一旦起始，即使沒有新的心肌細(xì)胞損害，仍可自身不斷發(fā)展，嚴(yán)重危害人類健康。臨床上雖然已有一些檢測(cè)指標(biāo)可以幫助慢性心力衰竭的診斷及患者病情嚴(yán)重程度的判斷，但與患者預(yù)后及危險(xiǎn)分層仍缺乏定量關(guān)系，因此尋找評(píng)估慢性心力衰竭患者預(yù)后較為有力的指標(biāo)，以便及早發(fā)現(xiàn)高?；颊撸⒓皶r(shí)采取干預(yù)措施，對(duì)延緩病程進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間有重要臨床價(jià)值。本研究通過隨訪觀察慢性心力衰竭患者，旨在探討和肽素（Copeptin）聯(lián)合N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）在慢性心力衰竭患者危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 資料與方法

選擇2012-01至2012-10在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科住院確診的145例慢性心力衰竭患者，其中男性84例，平均年齡（71.06±10.61）歲；女性61例，平均年齡（69.43±12.64）歲。排除惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、肺心病及明顯的肺部感染等疾病、3個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、急性腦血管意外，骨骼肌創(chuàng)傷、肺動(dòng)脈栓塞、休克、慢性腎功能不全（尿素氮水平超正常上限的1倍）、肝功能明顯異常（轉(zhuǎn)氨酶達(dá)正常上限的2倍）、風(fēng)濕性疾病、半個(gè)月內(nèi)服用過非甾體類抗炎藥物或糖皮質(zhì)激素或抗生素類藥物者。

所有入選患者入院后均接受規(guī)范的抗心力衰竭藥物治療，包括洋地黃類藥、利尿劑、硝酸甘油、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等。患者病情好轉(zhuǎn)出院后，如無禁忌，均適量服用心力衰竭的治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療[1]。

數(shù)據(jù)收集方法：所有患者在入院當(dāng)天記錄年齡、性別、身高、血壓、體重；次日清晨空腹臥位12 h未下床活動(dòng)，用乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）抗凝管收集肘靜脈血液送化驗(yàn)測(cè)定血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能、血NT-proBNP濃度。同時(shí)采集受試者肘靜脈血5 ml，室溫靜置30 min 內(nèi)以3000 r/min 離心30 min，收集血漿成份置入EP管中，置-80℃冰箱保存待測(cè)，避免反復(fù)凍融。應(yīng)用和肽素（人）ELISA試劑盒（北京奇松生物科技有限公司）檢測(cè)血和肽素濃度。

隨訪：分別于出院后 1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月通過電話與門診記錄患者心原性死亡及因心力衰竭惡化再次入院情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用 SPSS 18.0 軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示；兩組均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；通過繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）制定實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的截?cái)帱c(diǎn)，采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，生存曲線比較采用Log Rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

145例慢性心力衰竭患者，其中失訪8例，失訪率為5.52%。其余137例慢性心力衰竭患者中63例（45.99%）發(fā)生心臟事件為心臟事件組，其中心原性死亡13例（9.49%），因心力衰竭惡化再次入院50例（36.50%）。其余74例未發(fā)生心臟事件為無復(fù)發(fā)事件組。心臟事件組與無復(fù)發(fā)事件組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 心臟事件組與無復(fù)發(fā)事件組患者的一般資料比較

表1 心臟事件組與無復(fù)發(fā)事件組患者的一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 心臟事件組(n=63例)無復(fù)發(fā)事件組(n=74例) P值性別 (男/女) 37/26 41/33 0.568年齡 (歲) 70.15±8.56 70.44±13.58 0.363血糖 (mmol/L) 6.21±1.19 5.71±1.59 0.121總膽固醇 (mmol/L) 4.27±1.26 3.98±0.94 0.054甘油三酯 (mmol/L) 1.73±0.20 1.56±0.30 0.079低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 3.53±1.26 3.03±0.75 0.061體重指數(shù) (kg/m2) 28.83±1.31 27.21±1.20 0.641白細(xì)胞計(jì)數(shù) (×109/L) 4.81±2.39 6.01±1.59 0.059血紅蛋白 (g/L) 116.04±18.12 133.43±16.15 0.097谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (U/L) 44.46±30.45 32.33±22.13 0.081谷草轉(zhuǎn)氨酶 (U/L) 42.44±28.12 35.25±19.21 0.064收縮壓 (mmHg) 122.26±24.35 128.26±30.15 0.543

2.1兩組患者血和肽素和N末端B型利鈉肽原濃度比較

心臟事件組患者比無復(fù)發(fā)事件組患者的血和肽素 [（21.32±5.88） pg/mol vs （12.73±4.25） pg/mol]和 NT-proBNP濃 度 [（5662.07±3184.54） ng/L vs（2320.98±1511.30）ng/L]均明顯升高（P均＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2和肽素和N末端B型利鈉肽原評(píng)估慢性心力衰竭患者預(yù)后的價(jià)值

根據(jù)出院后 12 個(gè)月慢性心力衰竭患者心臟事件例數(shù)，繪制和肽素、NT-proBNP 對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后判定的受試者工作特征（ROC）

曲線，和肽素和NT-proBNP曲線下面積分別為0.883、0.843，檢驗(yàn)P=0.000，表示與0.5相比，兩個(gè)面積均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明血和肽素、NT-proBNP 濃度均符合預(yù)測(cè)心臟事件的條件，因二者面積均在0.7～0.9 之間，表示其預(yù)測(cè)能力中等。和肽素、NT-proBNP的95%可信區(qū)間分別為（0.774～0.992）、（0.705～0.969）。因?yàn)橐陨蟽蓚€(gè)可信區(qū)間有重疊，所以兩個(gè)曲線下面積間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1

圖1 和肽素和N末端B型利鈉肽原預(yù)測(cè)心臟事件的ROC曲線

2.3生存曲線分析

結(jié)合和肽素、NT-proBNP 對(duì)慢性心力衰竭患者的預(yù)后判定的ROC曲線的坐標(biāo)點(diǎn)，和肽素濃度≥11.36 pg/mol預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者發(fā)生心臟事件的敏感性和特異性較高，分別為91.7%和60.9%，約登（Youden）指數(shù)為0.526；NT-proBNP濃度≥1023.90 ng/L預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者發(fā)生心臟事件的敏感性和特異性較高，分別為91.7%和81.7%，Youden指數(shù)為0.734。以和肽素、NT-proBNP濃度越高發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)越高進(jìn)行危險(xiǎn)分層。將和肽素濃度、NT-proBNP濃度分別為11.36 pg/mol、1023.90 ng/L作為危險(xiǎn)分層界值繪制Kaplan-Meier生存曲線，將入選的慢性心力衰竭患者分為高危組（和肽素濃度≥11.36 pg/mol和/或NT-proBNP濃度≥1023.90ng/L）、低危組[和肽素濃度＜11.36 pg/mol和（或）NT-proBNP濃度＜1023.90 ng/L]。Log Rank（Mantel-Cox)檢驗(yàn)顯示，高危組與低危組患者生存時(shí)間差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。圖2

圖2 不同危險(xiǎn)分層的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

近年來隨著國(guó)人生活水平及醫(yī)療水平的提高，我國(guó)心力衰竭患者逐年增加，尤其在老年人群中更為常見，是我國(guó)居民死亡的主要原因之一[2]。但是由于心力衰竭病情復(fù)雜，影響因素較多，給臨床心力衰竭病情嚴(yán)重程度的判斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估帶來了較大的困難。

近些年來，很多生物標(biāo)記物被確定在慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，同時(shí)也為慢性心力衰竭的診斷、危險(xiǎn)分層、治療效果評(píng)估及預(yù)后提供了有力支持。和肽素是精氨酸加壓素前體，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)慢性心力衰竭的診斷及預(yù)后有重要的判斷價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌因子在慢性心力衰竭的發(fā)展中起著重要的作用，其中人體內(nèi)神經(jīng)調(diào)節(jié)肽精氨酸加壓素系統(tǒng)是除腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)以外，另一個(gè)與慢性心力衰竭密切相關(guān)的神經(jīng)激素系統(tǒng)。1972年Holwerda首次發(fā)現(xiàn)和肽素，它是一種含39個(gè)氨基酸的糖肽，分子量約5 KDa。它和精氨酸加壓素共同由精氨酸加壓素原前體分泌，儲(chǔ)存于垂體后葉，當(dāng)機(jī)體在缺氧、低血壓、高滲透壓、酸中毒時(shí)以等摩爾釋放入血液當(dāng)中，具有調(diào)節(jié)滲透壓、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)及止血作用[3]。且和肽素是一個(gè)非常穩(wěn)定的循環(huán)型多肽片段，它沒有酶切位點(diǎn)和受體，除了腎臟的排泄外在體內(nèi)幾乎不降解,所以和肽素能準(zhǔn)確反映精氨酸加壓素的濃度，可作為精氨酸加壓素檢測(cè)的理想替代物。TENTZERIS I等[4]在對(duì)172例

慢性心力衰竭進(jìn)行了平均1031天隨訪，以全因死亡及慢性心力衰竭再住院率作為研究終點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NYHA心功能分級(jí)越高，和肽素濃度亦越高，檢測(cè)血漿和肽素水平對(duì)穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者的預(yù)后具有重要價(jià)值。另一項(xiàng)對(duì)470例老年慢性心力衰竭患者進(jìn)行為期13年的隨訪，發(fā)現(xiàn)其中有146例死于心血管疾病。國(guó)內(nèi)研究者于紅玖[5]在對(duì)慢性心力衰竭患者血漿和肽素、尿酸水平變化及其臨床意義的研究中發(fā)現(xiàn)，和肽素和尿酸水平可作為判斷患者心功能預(yù)后的重要指標(biāo)。另外研究顯示，在有心力衰竭癥狀的老年患者中，聯(lián)合檢測(cè)和肽素和NT-proBNP水平有助于判斷老年心衰患者的病情及預(yù)后[6]。

NT-proBNP是目前公認(rèn)的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)物，其主要由心室肌細(xì)胞合成分泌，腎臟清除，血漿濃度較高也較穩(wěn)定，便于臨床檢測(cè)。NT-proBNP主要反映心室壓力與容量負(fù)荷的變化。有臨床研究表明，NT-proBNP的血濃度測(cè)定對(duì)慢性心力衰竭的診斷及預(yù)后判斷具有重要的臨床價(jià)值[7]。木胡牙提等[8]研究證實(shí)，在慢性心力衰竭時(shí)，血NT-proBNP濃度隨著NYHA心功能分級(jí)的逐級(jí)增加而升高。并且，血NT-proBNP 的升高可能提示病情嚴(yán)重將導(dǎo)致不良后果[9]，這也與趙雪燕等[10]研究結(jié)果一致，NT-proBNP越高反映患者心功能越差，而且NT-proBNP越高則心室壁的張力和壓力就越大，導(dǎo)致患者心源性再入院率及死亡率增高。另有多項(xiàng)研究證實(shí)NT-proBNP的檢測(cè)有助于判斷心力衰竭急性加重患者的近期預(yù)后。我國(guó)阜外心血管病醫(yī)院報(bào)道用急性失代償性心力衰竭患者入院時(shí)的血漿NT-proBNP濃度評(píng)價(jià)其住院期間的死亡風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示血漿水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，血漿NT-proBNP是失代償心力衰竭患者住院死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[11]。

本實(shí)驗(yàn)通過檢測(cè)慢性心力衰竭患者入院時(shí)血和肽素、NT-proBNP的濃度，并對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者入院時(shí)血和肽素濃度與NT-proBNP的濃度呈顯著正相關(guān)，Pearson 相關(guān)系數(shù)為 0.610（P=0.000）。隨訪期間發(fā)生心源性事件的慢性心力衰竭患者血和肽素、NT-proBNP濃度顯著高于存活組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。這表明和肽素、NT-proBNP都與心衰的危險(xiǎn)分層有關(guān)，且濃度越高發(fā)生心源性事件的風(fēng)險(xiǎn)越大。以往研究證實(shí)AVP 主要通過以下幾個(gè)方面參與心衰的發(fā)生、發(fā)展：①激活血管平滑肌細(xì)胞V1R受體，引起外周動(dòng)脈收縮，使心臟后負(fù)荷增加；②激活心肌細(xì)胞V1R受體，上調(diào)心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)引起心肌肥厚，從而加速心室重構(gòu)；③激活冠狀動(dòng)脈V1R受體，刺激冠狀動(dòng)脈血管收縮，導(dǎo)致心肌缺血，進(jìn)一步加重心力衰竭；④激活腎臟 V2R 受體，導(dǎo)致水潴留，增加左心前負(fù)荷并引起低鈉血癥[12]。另外由于精氨酸加壓素的釋放受心房牽張力的調(diào)控，心力衰竭時(shí)心房牽張受體的敏感性下降，使精氨酸加壓素的釋放不能受到相應(yīng)的調(diào)控，從而使血漿精氨酸加壓素濃度升高。 提示和肽素可能是心衰持續(xù)發(fā)展、惡化的根源之一，干預(yù)精氨酸加壓素系統(tǒng)對(duì)降低心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間可能有一定的臨床意義。

綜上所述，和肽素、NT-proBNP在慢性心力衰竭患者危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中具有較高的臨床實(shí)用價(jià)值。檢測(cè)心力衰竭患者血和肽素和NT-proBNP水平并結(jié)合其他檢測(cè)手段有利于對(duì)心力衰竭高危患者的篩查，并及早采取干預(yù)措施，延緩病情進(jìn)展，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間有重要意義。

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Prognostic Value Assessment of Copeptin and NT-proBNP in Patients With Chronic Heart Failure

ZHAO Yu-qing, YUAN Gui-li, ZhANG Jin-shun, YAN Qing-ye, LI Fang-jiang, WANG Xiao-yun, YANG Miao.
Department of Cardiology, The First Aff i liated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou (075000), Hebei, China Corresponding Author: YUAN Gui-li, Email: zhaoyuqingzjk@126.com

Objective: To explore the prognostic value of copeptin and NT-proBNP in patients with chronic heart failure (CHF).

Chronic heart failure; Copeptin; NT-proBNP; Risk stratif i cation; Prognosis

2013-12-09）

（助理編輯：許菁）

075000 河北省張家口市，河北北方學(xué)院（趙玉清、張進(jìn)順），河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科（袁桂莉、閆青葉、李方江），藥劑科（王曉蕓），急診科（楊淼）

趙玉清 碩士研究生 主要從事心內(nèi)科臨床研究 Email: zhaoyuqingzjk@126.com 通訊作者：袁桂莉 Email：haoyuqingzjk@126.com

R54

A

1000-3614（2014）04-0275-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.010