高敏C反應蛋白與易損斑塊相關性的iMAP-血管內超聲研究*

張靜，趙茹，叢洪良，肖健勇，李作成，張迎怡，胡越成，曹路，李曦銘，鄭君毅，周津

高敏C反應蛋白與易損斑塊相關性的iMAP-血管內超聲研究*

張靜，趙茹，叢洪良，肖健勇，李作成，張迎怡，胡越成，曹路，李曦銘，鄭君毅，周津

目的：通過iMAP-血管內超聲（iMAP-IVUS）分析動脈粥樣硬化斑塊成分，探討高敏C反應蛋白（hs-CRP）與易損斑塊間的相關性。

方法：連續(xù)篩選于我院心內科住院治療，需接受擇期冠狀動脈（冠脈）造影（CAG）或經皮冠脈支架置入術并完成血管內超聲（IVUS）的急性冠脈綜合征（ACS）患者189例，所有患者于入院時檢測hs-CRP，根據hs-CRP水平將患者分為兩組：低水平組：hs-CRP ≤3 mg/L；高水平組：hs-CRP＞3 mg/L，分析兩組患者CAG及IVUS影像學結果。

結果：①與低水平組患者相比，高水平組患者有更高的白細胞、肌酐、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）及B型利鈉肽（BNP）水平（P＜0.05），其hs-CRP及超敏肌鈣蛋白（cTnI）顯著高于低水平組（P＜0.01）。②高水平組患者病變含有較少的鈣化成分（P=0.002）、更多的壞死核心（P＜0.001）及更高的薄纖維帽斑塊（TCFA）發(fā)生率（P=0.003）。③hs-CRP是TCFA的獨立預測因子（比值比：2.457，95%CI：1.34～4.49，P=0.003）。

結論：經iMAP-血管內超聲證實，hs-CRP與ACS患者易損斑塊有良好的相關性，可作為預測易損斑塊的炎性標志物。

高敏C反應蛋白；易損斑塊；血管內超聲

Methods: A total of 189 ACS patients who received elective CAG, PCI and IVUS in our hospital were analyzed. The hs-CRP level was examined at admission and the patients were divided into 2 groups. Low hs-CRP (≤3 mg/L) group, n=117 and High hs-CRP (>3 mg/L) group, n=72. The CAG, IVUS imaging and hs-CRP levels were compared between 2 groups.

Results: Compared with Low hs-CRP group, the High hs-CRP group presented significantly increased WBC, serum creatinine, creatine kinase MB (CK-MB), BNP and cardiac troponin I (cTnI), all P<0.05. The plaques in High hs-CRP group had less calcif i cation (P=0.002), more necrosis in the core (P＜0.001) and more frequency of thin-cap fi broatheroma (TCFA) (P=0.003). hs-CRP was an independent predictor of TCFA (OR=2.457, 95% CI 1.34-4.49, P=0.003) .

Conclusion: IVUS indicated that hs-CRP is obviously related to vulnerable plaque component in ACS patients and it could be used as the inf l ammatory biomarker for vulnerable plaques.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:252.)

急性冠狀動脈（冠脈）綜合征患者出現急性冠脈事件主要取決于冠脈內粥樣斑塊的易損性，而非冠脈病變的狹窄程度。在急性冠脈綜合征發(fā)生過程中，強烈的炎癥反應導致組織損傷，斑塊的破裂及更為廣泛的炎癥反應可能導致決定性的臨床后果。許多研究表明C反應蛋白的升高與急性冠脈綜合征患者的斑塊破裂有關。iMAP -血管內超聲（iMAP-IVUS）是一種新的血管內超聲后處理技術，能夠提供更多斑塊組成成分及形態(tài)學信息，識別不同類型的斑塊。已有研究表明C反應蛋白與iMAP-IVUS下的壞死核心有良好的相關性。但由于iMAP-IVUS的軸向分辨率大約為200 μm，不能檢測到≤65 μm的薄纖維帽，因此對于薄纖維帽斑塊（thin-cap fibroatheroma ,TCFA）容易漏診，因此結合炎癥標志物及影像學技術提高易損斑塊的檢出率成為近年來國內外的研究熱點。本研究的目的即通過iMAP-IVUS對斑塊成分進行分析，結合影像學探討高敏C反應蛋白（hs-CRP）可否作為反映斑塊易損性的指標。

1 資料與方法

對象： 連續(xù)篩選 2011-05至2013-03住院接受擇期冠脈造影（ coronary angiography, CAG）并完成血管內超聲檢查的急性冠脈綜合征患者189例，男130例,女59 例,年齡（ 61.69±10.37）歲。所有患者入院時留取3 ml靜脈血，采用免疫比濁法測定hs-CRP,并根據hs-CRP水平將患者分為兩組：低水平組：hs-CRP≤3.00 mg/L；高水平組：hs-CRP＞3 mg/L。冠心病診斷標準符合 2007 年中國“不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南”[1]以及2008 年“推薦在我國采用的心肌梗死全球統(tǒng)一定義”[2]。排除標準：急性感染、左心室射血分數小于35%、心原性休克、嚴重肝腎功能不全、結締組織疾病、嚴重成角或彎曲病變等復雜病變致超聲導管不能通過者。所有患者術前均簽署知情同意書。

冠脈造影檢查及圖像分析：應用 Philips FD20單向X線球管心血管攝影機及數字成像系統(tǒng),常規(guī)經股動脈或橈動脈穿刺插入6F造影導管,依次行左、右冠脈造影。罪犯病變及相關圖像分析由2位有經驗的心血管介入醫(yī)生共同完成，最后得出一致結論。

iMAP-IVUS檢查與分析：所有患者在進行冠脈造影后進行血管內超聲檢查，使用美國波士頓科學公司的iLab 超聲診斷儀以及 Atlantis SR Pro 冠脈超聲成像導管，直徑為3.6F，頻率為40 MHz。自動回撤裝置將導管以0.50 mm/s速度回撤，同時采集影像數據，錄盤分析。利用QIvus iMap Basic Viewer 2.1軟件構建組織圖像，測定病變血管外彈力膜橫截面積，管腔橫截面積，斑塊負荷及每種成分在斑塊中所占比例，以評價靶病變的斑塊性質。血管內橫斷面積狹窄率超過40%、壞死組織超過10%、且靠近管腔的斑塊定義為TCFA，即易損斑塊。在iMAPIVUS成像中，采用不同的顏色表示不同的斑塊成分：纖維（Fibrotic）斑塊用綠色表示，主要由膠原纖維和代表炎癥反應的巨噬細胞組成，很少或者幾乎沒有脂質成分；脂質（Lipidic）斑塊用黃色表示，主要由脂質聚集物組成,幾乎沒有壞死核心和膽固醇結晶；壞死（Necrotic）斑塊用紅色表示，主要由壞死細胞、死亡淋巴細胞和泡沫細胞的殘留物所形成的脂質池組成,幾乎沒有膠原纖維，細胞基質紊亂，穩(wěn)定性差，少量鈣化主要是死亡細胞的殘留物或者是斑塊內出血的結果；鈣化（Calcified）斑塊用藍色表示，主要由致密的鈣化晶體組成。圖1

圖1 偏心性斑塊iMAP-血管內超聲圖像 A：普通血管內超聲圖 B：iMAP-血管內超聲圖

統(tǒng)計學方法：應用 SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗；組間采用方差分析；計量數據采用表示，組間均數間比較采用t檢驗；二分類變量采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

一般資料：兩組受試者性別、年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）比較，差異均無統(tǒng)計學意義

（P＞0.05）；高水平組患者hs-CRP、白細胞、肌酐、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）、B型利鈉肽（BNP）水平及超敏肌鈣蛋白（cTnI）均高于低水平組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表1

表1 兩組患者基本臨床資料

表1 兩組患者基本臨床資料

注：低水平組：高敏C反應蛋白≤3.00 mg/L 高水平組：高敏C反應蛋白＞3 mg/L

白細胞計數(1012/L)低水平組 117 (78/39) 61.47±10.39 62/52.99 72/61.54 24/20.51 1.15±0.78 7.18±1.77高水平組 72 (52/20) 62.06±10.41 37/51.39 46/63.89 15/20.83 8.90±8.05 8.09±1.67 P值 0.423 0.707 0.830 0.746 0.958 ＜0.001 0.001組別 甘油三酯(mmol/L)組別 例數 (男/女) 年齡(歲)吸煙(例/%)高血壓(例/%)糖尿病(例/%)高敏C反應蛋白(mg/L)超敏肌鈣蛋白(ng/ml)低水平組 1.87±1.33 4.40±1.17 2.52±0.91 72.85±19.63 24.92±41.70 71.76±112.29 2.00±7.49高水平組 1.70±0.90 4.50±1.04 2.61±0.80 81.12±18.42 76，21±154.09 149.539±218.85 8.89±15.94 P值 0.313 0.577 0.459 0.004 0.007 0.006 0.001總膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)肌酐(μ mol/L)肌酸激酶MB同工酶(U/L) B型利鈉肽(pg/ml)

兩組患者冠脈造影結果比較：兩組患者病變支數、罪犯血管及病變部位比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表2

表2 兩組患者病變支數、罪犯血管及病變部位比較[例（%）]

兩組患者罪犯血管iMAP-IVUS結果比較：兩組患者冠脈最狹窄處外彈力膜面積、管腔面積及斑塊負荷無組織學差異。高水平組患者較低水平組患者鈣化斑塊少（P=0.002），有更多的壞死核心（P＜0.001）；且有更高的TCFA發(fā)生率（低水平組38% vs 高水平組42%，P=0.003），兩組患者冠脈最小管腔、最小管腔斑塊面積成分比較詳見表3。通過logistic回歸分析發(fā)現，hs-CRP是TCFA的獨立預測因子（比值比2.457，95%可信區(qū)間1.34～4.49，P=0.003）。

表3 兩組患者iMAP-血管內超聲比較

表3 兩組患者iMAP-血管內超聲比較

注：低水平組：高敏C反應蛋白≤3.00 mg/L 高水平組：高敏C反應蛋白＞3 mg/L

斑塊負荷（%）低水平組 117 11.24±1.68 4.45±1.30 61.02±7.25高水平組 72 11.44±1.68 4.33±1.46 62.78±8.30 P值 0.436 0.558 0.127組別 例數冠脈最小管腔外彈力膜面積（mm2）管腔面積（mm2）壞死斑塊(mm2)低水平組 4.45±0.54 1.42±0.32 0.23±0.17 0.67±0.30高水平組 4.64±0.58 1.40±0.29 0.17±0.11 0.90±0.45 P值 0.030 0.589 0.002 ＜0.001組別冠脈最小管腔斑塊面積成分纖維斑塊(mm2)脂質斑塊(mm2)鈣化斑塊(mm2)

3 討論

炎癥與冠脈粥樣硬化關系的研究始于上個世紀90年代，大量的基礎和臨床研究均證實炎癥在動脈硬化的形成、發(fā)展及轉歸中起著至關重要的作用,而易損斑塊的形成與炎癥有明顯關系[3]。C反應蛋白（CRP）是一種急性時相反應蛋白,健康人血清中含量極微，炎癥反應時血管內皮細胞受損，被激活的單核細胞釋放白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎性細胞因子，刺激肝臟加速合成CRP[4]。目前，CRP被認為是炎癥標志物中預測冠脈事件的最強指標,可反映斑塊的炎性活動情況，預測斑塊破裂的危險[5],并可以提高冠心病傳統(tǒng)危險因子的預測價值[6]。

CRP水平與冠脈斑塊的形態(tài)有關，病理學研究表明，CRP在斑塊中沉積，隨著斑塊增大，CRP沉積增多，在炎癥細胞浸潤區(qū)域特別是壞死斑塊邊緣，CRP反應強烈[7]。使用高敏感的檢測方法測得的hs-CRP，能全面、靈敏地反映患者的炎癥及組織損傷等的存在和程度,因此是目前臨床反映炎癥狀

態(tài)的最好指標。本研究按照患者hs-CRP水平將患者分為兩組，hs-CRP≤3 mg/L者為低水平組，hs-CRP＞3 mg/L者為高水平組。經血管內超聲證實高水平組患者斑塊中鈣化成分較少，壞死核心較多,且有更高的TCFA發(fā)生率。其機制可能為：CRP在動脈粥樣硬化致病過程中沉積在動脈壁內，并可與其配體結合，激活補體系統(tǒng)，產生大量終末攻擊復合物和終末蛋白C5b-9，損傷平滑肌細胞、促進脂質沉積[8]，增加斑塊不穩(wěn)定性；CRP還可誘導組織因子表達[9]，在炎癥介質損傷組織時，組織因子啟動外源性凝血途徑產生凝血酶，促進血小板聚集，從而導致冠脈血栓形成、冠脈事件發(fā)生[10]；CRP提高人主動脈內皮細胞表達纖溶酶原激活物抑制劑-1[11]，后者抑制纖維蛋白溶解，促進血栓形成；此外，CRP還可促進內皮細胞黏附因子表達，并通過刺激效應細胞合成釋放基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）降解斑塊表面纖維帽等途徑增加斑塊的不穩(wěn)定性[12]。

研究發(fā)現，冠脈病變部位的炎性反應先于心血管事件之前，CRP水平與冠脈粥樣硬化的存在和嚴重性有明顯相關性[13]。急性冠脈綜合征患者CRP持續(xù)升高預示著死亡的危險性增加，所以在臨床中如果發(fā)現患者血清CRP升高應引起足夠重視。

血管內超聲顯像可準確地顯示冠脈管腔的大小和形態(tài)、管壁的解剖結構和斑塊的特征。血管內超聲與病理研究表明，兩者對斑塊的檢測有很好的相關性?；谏漕l技術的血管內超聲頻普分析iMAP-IVUS是一種新的血管內超聲后處理技術，它可以提供更多冠脈粥樣硬化斑塊的組成成分和形態(tài)學信息，根據不同組織的射頻頻譜數據重建圖像，提供類似于病理學的組織影像，從而識別不同類型的斑塊，為冠心病患者的治療分層提供更好的證據。

Li等[14]等發(fā)現纖維帽的厚度與血漿生物標志物水平呈負相關，hs-CRP濃度是TCFA最強的獨立預測因子。Sánchez-Elvira等[15]通過虛擬組織學血管內超聲及光學相干斷層成像（OCT）證實hs-CRP水平較高的患者具有更大面積的壞死核心。本研究結果提示，高水平組患者有更高的薄纖維帽發(fā)生率（P=0.003），且hs-CRP是TCFA的獨立預測因子，與國內外研究結果一致。

易損斑塊的破裂多無先兆和前驅癥狀，難以識別。利用高分辨率成像技術了解局部病變的病理學情況，再結合全身標記物鑒別及判斷斑塊易損性可能更具臨床意義。由于本研究樣本量小且為回顧性研究，確切結論仍需大樣本多中心臨床觀察進一步證實。

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Assessment for the Relationship Between hs-CRP and Vulnerable Plaques in Patients With Acute Coronary Syndrome by Intravascular Ultrasound

ZHANG Jing, ZHAO Ru, CONG Hong-liang, XIAO Jian-yong, LI Zuo-cheng, ZHANG Ying-yi, HU Yue-cheng, CAO Lu, LI Xi-ming, ZHENG Jun-yi, ZHOU Jin.
Graduate School of Tianjin Medical University, Tianjin (300070), China

Objective: To assess the relationship between high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and vulnerable plaques in patients with acute coronary syndrome (ACS) by intravascular ultrasound (IVUS).

High sensitivity C-reactive protein; Vulnerable plaques; Intravascular ultrasound

2013-08-27）

（編輯：梅平）

天津市衛(wèi)生局課題（2010KZ63）

300070 天津市，天津醫(yī)科大學研究生院 （張靜）；天津市胸科醫(yī)院（趙茹、叢洪良、肖健勇、李作成、張迎怡、胡越成、曹路、李曦銘、鄭君毅、周津）

張靜 碩士研究生 主要從事心血管臨床研究 Email: 472204408@163.com 通訊作者：趙茹 Email：heart6207@sina.com

R541

A

1000-3614（2014）04-0252-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.004