乳腺癌DCE—MR表現(xiàn)與生物學預后因子的相關性

王盈盈　常曉丹

【摘要】 乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，嚴重危害女性健康。ER、PR、Her-2、Ki67、PCNA等生物學指標在評價乳腺癌的生物學行為和預后方面的作用日益肯定。隨著動態(tài)增強磁共振的廣泛應用，MRI也從單純的形態(tài)學診斷向形態(tài)和功能并重的方向發(fā)展，在乳腺癌的早期檢出、療效評價和患者預后等方面顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。本文就乳腺癌動態(tài)增強磁共振表現(xiàn)參數(shù)與生物學預后因子之間的相關性進行簡要綜述。

【關鍵詞】 乳腺癌； 動態(tài)增強磁共振； 預后因子

近年來，隨著社會競爭壓力的增大，生活方式的西方化，我國女性乳腺癌的患病率逐年增加，且有年輕化趨勢，30～40歲年齡組患病人數(shù)呈明顯增長趨勢[1]，嚴重危害女性健康。因此，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷對提高患者十年生存率和生活質(zhì)量非常重要。雌激素受體（estrogen，ER）、孕激素受體（progesterone，PR）、Her-2、Ki67、PCNA等已經(jīng)成為乳腺癌患者的常規(guī)檢查指標，它們在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。腫瘤的病理組織學特征是其影像學表現(xiàn)的基礎，決定影像學表現(xiàn)。MR作為一種無創(chuàng)性檢查方法，在乳腺癌的篩查、診斷、分期和治療中具有巨大的優(yōu)越性。與乳腺X線（mammography）攝影相比，MR對病變的檢出不受乳腺腺體密度的影響，并且能夠反映病灶內(nèi)部的血流特點；與超聲相比，MR能夠提供高空間分辨率的圖像，不受操作者主觀因素的影響；與乳腺X線和超聲相比，MR在早期乳腺癌和微小癌灶的檢出中具有較高的敏感性。術前行DCE-MR（Dynamic enhanced magnetic resonance，DCE-MR）檢查不僅可以明確診斷，而且可以觀察病灶周圍胸壁、皮膚等軟組織的受侵情況，為臨床醫(yī)生選擇手術方式提供充分依據(jù)。術后行DCE-MR檢查可以較敏感、準確的發(fā)現(xiàn)殘留病灶，鑒別腫瘤復發(fā)、術后和放療后瘢痕等。動態(tài)增強磁共振不僅能夠顯示病灶的形態(tài)學特點，而且能夠揭示癌灶的血流動力學特征。關于乳腺癌磁共振影像學表現(xiàn)參數(shù)與預后因子的相關性，國內(nèi)外研究者做了許多研究，本文就乳腺癌DCE-MR表現(xiàn)參數(shù)與生物學預后因子間的相關性進行綜述。

1 生物學預后因子

乳腺癌化療對機體有明顯的毒副反應，但在篩選不需要化療的低危人群時，傳統(tǒng)預后因素腫瘤大小、組織學類型及分級、淋巴結(jié)狀態(tài)、患者年齡等并不能提供足夠的信息[2]。近年來，分子生物學指標成為人們研究的熱點，如ER、PR、Her-2、Ki67、PCNA等，部分預后因子已經(jīng)成為患者常規(guī)檢查指標，其在乳腺癌的臨床診斷和治療中有不可替代的作用。生物學預后因子是從分子角度檢測基因或蛋白的表達，其不僅可以用于評估乳腺間質(zhì)浸潤，還可以鑒別乳腺導管增生和導管原位癌、乳腺腺病和浸潤性導管癌，而且能夠指導臨床治療方案的選擇，評估患者預后等[3]。目前關于乳腺癌生物學預后因子的研究，主要包括：ER、PR、Her-2、Ki67，PCNA，還有P53、VEGF、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑（urokinase-type plasminogen activator，uPA）、纖溶酶原激活抑制物-1（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）等。

1.1 ER、PR ER是雌激素受體、PR是孕激素受體，其存在于正常乳腺上皮細胞內(nèi)，當細胞發(fā)生癌變，會出現(xiàn)ER、PR的部分或全部缺失。根據(jù)ER、PR的有無可將乳腺癌分為激素依賴性乳腺癌和非激素依賴性乳腺癌。ER、PR的陽性表達說明乳腺癌細胞仍具有激素依賴性生長的特性，能夠在一定程度上指導臨床內(nèi)分泌治療[4]。ER、PR雙陽性患者對內(nèi)分泌治療敏感，療效相對較好，而單陽的患者易出現(xiàn)局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，預后相對較差。有研究結(jié)果顯示ER、PR與年輕乳腺癌的預后也是相關的[5]。現(xiàn)如今，通常將ER、PR與其他預后因子一起共同評價乳腺癌患者的預后情況。

1.2 Her-2基因 Her-2基因即人類表皮生長因子-2，又稱“C-erbB-2”基因，位于染色體17q21帶，是一種編碼185Ku酪氨酸激酶糖蛋白的原癌基因，具有酪氨酸激酶的活性，可以促進細胞的有絲分裂和蛋白水解酶的分泌。Her-2主要在胚胎時期表達，在正常組織中，Her-2的表達相對較低[6]，當受到內(nèi)外環(huán)境因素的刺激時，Her-2基因無限增殖便導致腫瘤細胞的惡性轉(zhuǎn)化和增殖失調(diào)。有研究證明Her-2的過表達，與腫瘤的侵襲和復發(fā)呈正相關[2]。

1.3 ki67 ki67抗原是學者在增殖細胞中發(fā)現(xiàn)的一種核抗原，分子量在320-359之間，能夠反應細胞的增殖情況[7]。在細胞周期中，除了Go期以外，它存在于所有階段，且半衰期相對較短[8]，脫離細胞周期后迅速被降解。目前Ki67已成為檢測腫瘤細胞增殖活性較為可靠的指標之一。有研究表明，Ki67的表達與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關[9]。當乳腺癌灶中有50%癌細胞ki67過表達時，則其復發(fā)危險性明顯增加，患者的預后相對較差。

1.4 PCNA PCNA（Proliferative cell nuclear Antigen，PCNA）即增殖細胞核抗原，是一種分子量為3600的酸性蛋白，是DNA復制中所必需的輔酶，其合成和表達與細胞增殖狀態(tài)相關。細胞增生活躍，倍增時間短，PCNA在細胞中的含量明顯增多。它是DNA復制中所必需的調(diào)節(jié)蛋白，在細胞周期調(diào)控中起重要作用。PCNA與DNA的合成和修復也是密切相關的。因此PCNA在一定程度上能夠反映細胞的增殖狀態(tài)，是細胞增殖狀態(tài)理想標記物。

2 DCE-MRI與生物學預后因子

動態(tài)增強磁共振（Dynamic enhanced magnetic resonance，DCE-MRI），即從靜脈注入對比劑之后，由于病變部位新生血管豐富、內(nèi)膜不完整、管壁通透性相對較高等原因，來清晰顯示病灶的技術。乳腺癌是富血供的腫瘤，病灶側(cè)血管數(shù)目較對側(cè)明顯增多，且血管通透性增加、A-V瘺形成等都是癌灶強化的病理組織學基礎。DCE-MRI不僅可以顯示腫瘤的形態(tài)學特征，而且可在活體上顯示其微血管灌注、血管生成程度、分級等。其主要從形態(tài)學、血流動力學兩方面直接或間接反映病變特征。在DCE-MR獲得的圖像中，通常選擇一個明顯的感興趣區(qū)（Region of interest，ROI），主要從定性或半定量的角度來分析研究圖像。選擇ROI時，盡量避開肉眼所見的出血、壞死、囊變等組織，ROI的面積略小于病灶范圍。endprint

2.1 分葉征 指病灶輪廓表面高低不平，呈分葉狀的多個弧形改變，此種征象在各類腫瘤中均可見到，以周圍型肺癌最常見。有研究表明，當乳腺惡性葉狀腫瘤表現(xiàn)為分葉時，Ki67高表達，腫瘤的惡性程度可能更高。舒紅等[10]在研究乳腺癌MRI形態(tài)學表現(xiàn)和生物學預后因子間的相關性時，所選20個癌灶中有分葉征的10個（50%），研究結(jié)果顯示乳腺癌灶分葉和Ki67的表達顯著正相關（r=0.473，P=0.035），這表明具有分葉征的乳腺惡性腫瘤可能具有較高的增殖活性，惡性程度可能更高，預后相對較差。

2.2 毛刺征 在影像學上表現(xiàn)為自癌腫邊緣向周圍組織呈放射狀伸展的短細線條影，呈“蟹足”“星芒”狀，它是由乳腺導管和周圍結(jié)締組織增生所致，其間可由癌細胞的浸潤。它是診斷乳腺癌的重要形態(tài)學征象之一，常見于浸潤性導管癌和小管癌，但在一些良性病變?nèi)绶派錉铖：壑幸部梢姷降湫偷拿陶鱗11]。Lee等[12]研究表明，在低級別組織學類型的乳腺癌中，毛刺征可能是一個獨立的預后因子，且與Ki67的低表達相關，這表明在高空間分辨率的動態(tài)增強MRI中，乳腺癌灶周邊毛刺可以預測腫瘤的低級別組織學類型和Ki67的低表達。Chang等[13]在研究中也證實了乳腺癌周邊毛刺和和較低的組織學分級相關，他還指出，腫瘤的毛刺征可在一定程度上預測PR的陽性表達。而部分研究結(jié)果顯示腫瘤毛刺和ER、PR、Her-2、Ki67之間無相關性[10]。以上研究結(jié)果表明，乳腺癌灶周邊毛刺可能提示患者有相對較好的預后。

2.3 強化方式 注入對比劑后，參照乳腺MR影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast imaging and reporting data system，BI-RADS），按表現(xiàn)形式不同將病灶強化分為：均勻強化、不均勻強化和邊緣強化。在診斷邊緣強化時應注意排除囊腫合并感染、新鮮脂肪壞死產(chǎn)生的環(huán)形強化影[14]。有研究顯示，在高級別組織學類型中的浸潤性導管癌，邊緣強化較為常見。病理組織結(jié)構是邊緣強化形成的基礎，究其原因主要有以下解釋：（1）腫瘤血管生成的速度比腫瘤生長的速度慢，導致腫瘤供血不足，中心易出現(xiàn)液化壞死；（2）Kusama等[15]發(fā)現(xiàn)邊緣強化病灶的中心主要為纖維化組織；（3）有研究結(jié)果示邊緣強化的腫瘤，其邊緣有較高的MVD（Micro Vessel Density），而病灶中心MVD較低。目前，許多研究證明，邊緣強化與ER、PR陰性表達呈正相關[16-17]，且與Ki67指數(shù)的增加具有顯著正相關性。Bone等[18]也研究發(fā)現(xiàn)PCNA與乳腺癌的早期強化密切相關。以上結(jié)果顯示邊緣強化與提示預后不良的因素具有正相關性，這表明邊緣強化可能提示患者預后不良，且對內(nèi)分泌治療不敏感。

2.4 信號增強率 信號增強率（signal enhancement ratio，SER）表示病灶增強后信號強度較增強前增強的百分比，是組織內(nèi)血管密度和對比劑進入病灶組織間隙多少的直接反應。計算公式為SER=[（SIpost-SIpre）/SIpre]×100%，SIpost為病灶增強后的信號強度值，SIpre為增強前的信號強度值。其中常用的信號增強率包括：第一分鐘增強率（SER1min）、全過程最大增強率（SERmax）。惡性病變由于新生血管豐富，基底膜不完整，管壁通透性較大，A-V瘺形成等原因，對比劑早期進入病灶，出現(xiàn)早期強化，這與病灶中央的纖維化也是有關的。徐慧等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)信號增強率與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移正相關，隨著信號增強率的增高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大；但其并未發(fā)現(xiàn)其與生物學預后因子的相關性。因此，信號增強率在一定程度上可以反映腫瘤的惡性程度。

2.5 流出率 流出率在對乳腺預后的評估中也有重要價值，可以通過公式計算病灶的流出率。流出率=[（SIpeak-SIlast）/SIpeak]×100%，其中SIpeak為增強后的最大信號強度值，SIlast為增強末期的信號強度值。Teifke等[19]對118個乳腺良惡性病變動態(tài)增強參數(shù)與預后因子間的相關性進行了研究，其中有32個良性病變，86個惡性病變，他指出流出率是反應細胞增殖活性最好的標準。有研究發(fā)現(xiàn)流出率與高的組織學分級呈正相關[20]。以上研究結(jié)果顯示，有較高流出率的乳腺癌灶，預后相對較差。

2.6 峰值時間 出現(xiàn)在DCE-MRI的平衡期，是增強后病灶達到最大信號強度的時間值。由于腫瘤新生血管的特點，惡性病灶的達峰時間通常較短，III型曲線腫瘤的峰值時間通常<2 min。Szabo等[20]對61名女性浸潤性乳腺癌進行研究，結(jié)果顯示短的峰值時間和Her-2（+）、ER（-）具有相關性。有研究證實，ER陰性表達中50%的病例和Her-2陽性表達中64%的病例會在第一時相達到峰值。因此，短的峰值時間不僅提示患者預后相對較差，還提示患者不適合內(nèi)分泌治療。

2.7 時間-信號強度曲線 時間-信號強度曲線（Time intensity curve，TIC）能夠反映病灶內(nèi)的血流灌注和流出情況。參照Kuhl分型將時間-信號強度曲線分為三型，Ⅰ持續(xù)上升型，指病灶的信號強化程度隨時間持續(xù)升高，常見于良性病變；Ⅱ上升平臺型，病灶早期強化后，在中后期信號強度維持在一個平臺水平，見于良惡性病變，Ⅲ快進快出型，病灶在早期強化后，在中后期信號強度明顯減低，常提示惡性病變，其惡性預測價值較高。阮超美等[21]提出了第4種類型：平坦型，又分為高水平平坦型和低水平平坦型，分別見于信號較高、信號較低的良性病變。Ⅱ、Ⅲ型曲線主要是由于惡性病灶中有較高的MVD、新生腫瘤血管的通透性大、A-V瘺形成所致。曲線類型和Ki67表達具有明顯相關性，Ⅲ型曲線多出現(xiàn)在增殖活性較高、Ki67（+）的病變中，在浸潤性乳腺癌Ⅲ型曲線中81%的病灶有Ki67的過表達，而在Ⅱ型曲線中僅有21%Ki67的過表達[22]。乳腺惡性病變由于其內(nèi)部組織學改變、血管通透性增加等原因，使病灶在增強后出現(xiàn)“快進快出”的特點，這與Ⅲ型曲線是相符的。乳腺的惡性病變也可以出現(xiàn)Ⅰ型曲線，谷爽等[23]在研究動態(tài)增強掃描Ⅰ型TIC曲線臨床意義時指出，這除了與病變內(nèi)部的組織學、微血管密度相關外，還可能與在MRI參數(shù)測量時所選取ROI的位置、大小等因素相關，尤其是在非腫塊型或不均勻強化的病變中[24]。以上研究結(jié)果表明，Ⅲ型流出型曲線可以預測患者預后不良。endprint

總之，乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，不僅可以減少手術范圍，而且可以降低藥物對機體的毒副反應，可以有效控制腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移。乳腺癌DCE-MR表現(xiàn)參數(shù)與生物學預后因子間有一定的相關性。隨著MR軟硬件技術的發(fā)展及免疫組化技術的不斷進步，進一步系統(tǒng)闡述兩者之間的相關性將成為可能。MR作為一種無創(chuàng)性的檢查方法，能夠檢出早期乳腺癌及微小病灶，將來能夠用來指導臨床治療，評估患者預后。

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（收稿日期：2013-11-05） （本文編輯：蔡元元）endprint