硝苯地平緩釋片、馬來(lái)酸依那普利片和富馬酸比索洛爾片對(duì)Ⅰ級(jí)高血壓患者24 h血壓的影響

鄒仁民，劉國(guó)樹，徐福山，劉鳳梅，李冬云，王 亮，張錦佳（.北京軍區(qū)總醫(yī)院京西醫(yī)院內(nèi)科，北京 0044；.解放軍總醫(yī)院，北京 00853）

·臨床評(píng)價(jià)·

硝苯地平緩釋片、馬來(lái)酸依那普利片和富馬酸比索洛爾片對(duì)Ⅰ級(jí)高血壓患者24 h血壓的影響

鄒仁民1，劉國(guó)樹2，徐福山1，劉鳳梅1，李冬云2，王 亮2，張錦佳2（1.北京軍區(qū)總醫(yī)院京西醫(yī)院內(nèi)科，北京 100144；2.解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

目的：比較國(guó)產(chǎn)硝苯地平緩釋片、馬來(lái)酸依那普利片和富馬酸比索洛爾片對(duì)Ⅰ級(jí)高血壓患者的降壓效果。方法：182例患者隨機(jī)分為3組：硝苯地平緩釋片組（20 mg，62例）、依那普利組（5 mg，60例）與比索洛爾組（5 mg，60例），經(jīng)過(guò)2周安慰劑導(dǎo)入期進(jìn)入臨床觀察階段，觀察期4周。每組藥物均為每日一次服用，并進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電、動(dòng)態(tài)血壓同時(shí)監(jiān)測(cè)。結(jié)果：3種藥物均能顯著降低血壓，硝苯地平緩釋片、依那普利和比索洛爾組與治療前相比，分別降低了（10±13） mm Hg，（19±11） mm Hg和（7±18） mm Hg；比索洛爾組降低24 h平均收縮壓及白天平均舒張壓的幅度大于硝苯地平緩釋片組和依那普利組。結(jié)論：3種降壓藥每日一次服用，對(duì)Ⅰ級(jí)高血壓患者均有明顯降壓療效，且比索洛爾組療效優(yōu)于硝苯地平緩釋片組及依那普利組。

高血壓；動(dòng)態(tài)血壓；監(jiān)測(cè)；硝苯地平；依那普利；比索洛爾

鈣離子拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β-受體阻滯劑均是有效的降壓藥物。近些年，為達(dá)到平穩(wěn)降壓、減少血壓波動(dòng)性、有效控制24 h血壓、減少藥物副作用，對(duì)高血壓治療多主張采用固定復(fù)方制劑或單藥組聯(lián)合。有報(bào)道[1]認(rèn)為，就平穩(wěn)長(zhǎng)期降壓、減少心腦血管并發(fā)癥而言，單用長(zhǎng)效降壓藥也可達(dá)到降壓療效。本研究運(yùn)用動(dòng)態(tài)血壓及動(dòng)態(tài)心電圖同時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)，比較3種長(zhǎng)效降壓制劑（硝苯地平緩釋片、馬來(lái)酸依那普利片和富馬酸比索洛爾片）單藥對(duì)Ⅰ級(jí)高血壓患者的降壓效果，并觀察各藥對(duì)24 h心電圖及心率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2000年1月– 2012年1月門診Ⅰ級(jí)高血壓患者182例，男性92例，女性90例，年齡35 ～ 66歲，平均年齡（53±5）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為治療前基礎(chǔ)血壓為Ⅰ級(jí)高血壓140 ～ 159/90 ～ 99 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），并剔除合并心、腦、肝、腎功能障礙的高血壓患者。經(jīng)詢問病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，排除繼發(fā)性高血壓以及CCB、ACEI、β-受體阻滯劑的禁忌證者。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組將182例Ⅰ級(jí)高血壓患者隨機(jī)分為硝苯地平緩釋片組（20 mg，62例）、依那普利組（5 mg，60例）與比索洛爾組（5 mg，60例），組間患者的年齡、病程、心率、血壓水平及生化指標(biāo)均無(wú)顯著性差異（P ＞ 0.05）。182例未經(jīng)治療或經(jīng)治療而停藥的輕中度高血壓患者進(jìn)入為期2周的安慰劑導(dǎo)入期。起始劑量分別為硝苯地平緩釋片（Ⅱ）20 mg（伲福達(dá)，青島黃海制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格20 mg）、馬來(lái)酸依那普利片5 mg（依蘇，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，規(guī)格5 mg）與富馬酸比索洛爾片5 mg（博蘇，北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司，規(guī)格5 mg），均每日一次口服給藥。若一周的血壓未降至140/90 mm Hg以下，則劑量再增至一倍，療效觀察期為4周。

1.2.2 觀測(cè)指標(biāo)使用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì)測(cè)量右臂坐位血壓，以Korotkoff Ⅰ相為收縮壓（systolic blood pressure，SBP），以Korotkoff Ⅴ相為舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），同時(shí)測(cè)量心率（heart rate，HR），每周測(cè)一次。以安慰劑導(dǎo)入期第2周的血壓作為治療前基礎(chǔ)偶測(cè)血壓，以每種藥物治療期第4周的血壓作為治療后偶測(cè)血壓。每組治療前后進(jìn)行24 h心電、血壓同時(shí)監(jiān)測(cè)，使用美國(guó)先進(jìn)公司生產(chǎn)的型號(hào)為AM2700動(dòng)態(tài)心電、血壓同時(shí)記錄儀，白天20 min、夜間1 h記錄一次，監(jiān)測(cè)參數(shù)有24 h、上午（06∶00 ～12∶00）、中午（12∶00 ～ 14 ∶00）、下午（14 ∶00 ～22∶00）、夜間（22∶00 ～ 06∶00）和每小時(shí)的平均SBP、DBP和HR。治療前及結(jié)束時(shí)分別檢查血、尿常規(guī)、肝腎功能、血尿酸、血糖、血脂、電解質(zhì)、心電圖。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 8.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。采用檢驗(yàn)為正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)和方差分析。以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基礎(chǔ)血壓及心率

本研究共入選182例Ⅰ級(jí)高血壓患者。其中，5例因未堅(jiān)持治療而中斷觀察，資料完整者為177例。男性85例，女性92例。硝苯地平緩釋片組59例，依那普利組58例，比索洛爾組60例，患者治療前偶測(cè)基礎(chǔ)血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓、心率見表1。

表1 治療前患者基礎(chǔ)血壓和心率Tab 1 The blood pressure and heart rate of the patients before treatment

2.2 藥物治療前后血壓、心率差值的變化

詳見表2。3組藥物均可明顯降低患者血壓，與硝苯地平緩釋片組相比，依那普利組和比索洛爾組降低偶測(cè)DBP更顯著；比索洛爾組對(duì)24 h平均SBP和白天平均DBP血壓的下降幅度以及依那普利組降低下午平均血壓的幅度均大于硝苯地平緩釋片組，但3組間比較降壓幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3種藥物對(duì)心率的影響也不相同，由表2可知比索洛爾組能顯著降低偶測(cè)時(shí)心率（P ＜ 0.001），而硝苯地平緩釋片組明顯增加偶測(cè)時(shí)心率（P ＜ 0.05），依那普利組不影響偶測(cè)心率（P ＞ 0.05）。硝苯地平緩釋片組24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)顯示心率值亦有增快現(xiàn)象，治療前后心率值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。3種藥物治療前后偶測(cè)心率變化也不盡相同，比索洛爾組心率減慢作用最明顯（P ＜0.001），而硝苯地平緩釋片組心率增加值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01），依那普利組亦有心率變化，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。見表3。

2.3 相關(guān)檢查

3組藥物治療后與治療前相比，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、血尿酸均無(wú)明顯變化（P ＞ 0.05）。

3 討論

高血壓患者與腦卒中、心肌梗死、充血性心力衰竭、腎功能不全等疾病的發(fā)生有直接聯(lián)系[2]，靶器官的損害與24 h血壓波動(dòng)幅度密切關(guān)聯(lián)，尤其是與夜間血壓水平關(guān)系最密切[3]。收縮壓與舒張壓除與心血管疾病的發(fā)生率及死亡率相關(guān)外，血壓水平還與心力衰竭、外周動(dòng)脈疾病以及終末期腎功能衰竭獨(dú)立相關(guān)，高血壓治療的目的是最大限度地降低心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率，防止卒中、心肌梗死、心力衰竭和腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展[4]。Holzgreve等[5]對(duì)一系列有關(guān)高血壓治療實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果表明高血壓患者通過(guò)治療可使總死亡率下降20%，心血管病死亡率下降33%，致命性和非致命性心血管以外的發(fā)生率降低40%，冠心病發(fā)病率下降15%。因此，合理治療對(duì)高血壓患者具有重要意義。24 h血壓變異特征與進(jìn)行性的靶器官損害和心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]。

表2 藥物治療前后血壓、心率的差值變化Tab 2 The variation of the blood pressure and heart rate before and after treatment with nifedipine, enalapril and bisoprolol

表3 治療前后偶測(cè)心率變化.次·min-1Tab 3 The variation of casual heart rate before and after treatment. bites per minute

硝苯地平緩釋片、馬來(lái)酸依那普利片、富馬酸比索洛爾片是目前常用的長(zhǎng)效降壓藥物。本研究對(duì)其臨床治療效果進(jìn)行觀察，除監(jiān)測(cè)偶測(cè)血壓外，還重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者24 h動(dòng)態(tài)血壓、心電圖的變化，結(jié)果顯示三種降壓藥均能顯著降低患者血壓，與偶測(cè)血壓比較，三種藥物降壓幅度無(wú)明顯差異。與24 h動(dòng)態(tài)血壓比較，比索洛爾組降低24 h平均血壓幅度大于依那普利組和硝苯地平緩釋片組。三種藥物降低夜間血壓的幅度顯著低于白天，這與夜間基礎(chǔ)血壓值偏低有關(guān)。過(guò)分降低夜間血壓，尤其是對(duì)冠心病患者，有可能會(huì)增加夜間發(fā)生心肌缺血或心肌梗死的概率[7-8]。本研究顯示，硝苯地平緩釋片組、依那普利組、比索洛爾組未引起過(guò)分降低夜間血壓的現(xiàn)象。此外，結(jié)果顯示三種藥物均可降低晨后3 ～ 4 h患者的血壓，尤其以降低舒張壓的效果最為明顯。這對(duì)于減少該時(shí)間段心腦并發(fā)癥的發(fā)生具有一定的意義[8-10]，而24 h心電圖無(wú)明顯改變。

對(duì)于Ⅰ級(jí)高血壓患者是否應(yīng)該開始藥物治療目前尚有爭(zhēng)議[11]。在2007年ESH/ESC和其他指南推薦Ⅰ級(jí)高血壓患者不分年齡段都應(yīng)進(jìn)行治療。但在2013年ESC指南中認(rèn)為對(duì)于青年Ⅰ級(jí)高血壓低危患者以改變生活方式為主，藥物治療的益處還缺乏證據(jù)[12]。本文入選Ⅰ級(jí)高血壓患者均屬低危組，臨床三種藥物降壓效果達(dá)標(biāo)，但治療時(shí)間尚短（僅4周），若觀察Ⅰ級(jí)高血壓患者生活方式改善與用藥之間的遠(yuǎn)期效果，仍需進(jìn)一步臨床研究，并在Ⅰ級(jí)高血壓患者中設(shè)生活方式改善組與單藥對(duì)比，以期觀察僅生活方式干預(yù)與藥物干預(yù)的療效對(duì)比。

綜上，硝苯地平緩釋片組、依那普利組和比索洛爾組每日一次給藥治療能使Ⅰ級(jí)高血壓患者24 h降壓達(dá)標(biāo)。三種藥物降低偶測(cè)血壓有顯著療效。24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，比索洛爾組降低白天平均舒張壓的幅度大于硝苯地平緩釋片組和依那普利組，并能有效控制晨峰高血壓，且降低心率效果較其他兩組更為明顯。

[1]Rocco MB, Barry J, Campbell S, et al. Circadian variation of transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease[J]. Circulation, 1987, 75(2): 395-400.

[2]Levy D, Wilson PW, Anderson KM, et al. Stratifying the patient at risk from coronary disease: new insights from the Framingham Heart Study[J]. Am Heart J, 1990, 119(3 Pt 2): 712-717.

[3]Malacco E, Fogari R, Tettamanti F, et al. Twenty-four-hour blood pressure control using once daily treatment with a calcium antagoinst or an angiotensin converting enzyme inhibitor[J]. J Hypertens, 1991, 9(Suppl 6): S372-S373.

[4]中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志，2011，39（7）：579-616.

[5]Holzgreve H, Middeke M. Treatment of hypertension in the elderly[J]. Drugs, 1993, 46(Suppl 2): 24-31.

[6]Hermida RC, Ayala DE, Fernández JR, et al. Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitor and ARB medications[J]. Am J Hypertens, 2011, 24(4): 383-391.

[7]Floras JS. Antihypertensive treatment, myocardial infarction, and nocturnal myocardial ischemia[J]. Lancet, 1988, 2(8618): 994-996.

[8]Tochikubo O, Minamisawa K, Miyakawa T, et al. Blood pressure during sleep: antihypertensive medication[J]. Am J Cardiol, 1991, 67(10): 18B-25B.

[9]Meamar R, Dehghani L, Ghasemi M, et al. Enalapril protects endothelial cells against induced apoptosis in Alzheimer's disease[J]. J Res Med Sci, 2013, 18(Suppl 1): S1-S5.

[10]Malakar J, Nayak AK, Goswami S. Use of response surface methodology in the formulation and optimization of bisoprolol fumarate matrix tablets for sustained drug release[J]. ISRN Pharm, 2012: 730624. doi: 10.5402/2012/730624.

[11]Meredith PA, Elliott HL. A review of the gastrointestinal therapeutic system (GITS) formulation and its effectiveness in the delivery of antihypertensive drug treatment (focus on nifedipine GITS)[J]. Integr Blood Press Control, 2013, 6: 79-87.

[12]2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension[J]. J Hypertens, 2013, 31(10): 1925-1938.

Clinical effects of nifedipine sustained-release tablets, enalapril maleate tablets and bisoprolol fumarate tablets on 24-hour blood pressure in patients with Ⅰgrade hypertension

ZOU Ren-min1, LIU Guo-shu2, XU Fu-shan1, LIU Feng-mei1, LI Dong-yun2, WANG Liang2, ZHANG Jin-jia2(1. Department of Medicine, Jingxi Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100144, China; 2. PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To observe the hypotensive effects of nifedipine sustained-release tablets, enalapril maleate tablets and bisoprolol fumarate tablets in patients with Ⅰgrade hypertension.Methods:A total of 182 patients with Ⅰgrade hypertension were randomly divided into three groups: nifedipine group (62 patients taking nifedipine sustained-release tablets 20 mg daily), enalapril group (60 patients taking enalapril 5 mg daily) and bisoprolol group (60 patients taking bisoprolol 5 mg daily). All patients entered 4-week clinical observation with 24-hour Holter and ambulatory blood pressure monitoring after 2-week placebo induce.Results:The three drugs signi fi cantly reduced casual blood pressures. After administration the blood pressure of nifedipine group, enalapril group and bisoprolol group reduced (10 ± 13) mm Hg, (19 ± 11) mm Hg and (7 ± 18) mm Hg respectively. Bisoprolol showed more hypotensive effect on 24-hour mean systolic blood pressure and daytime mean diastolic blood pressure than nifedipine and enalapril.Conclusion:Administration of nifedipine sustained-release tablets 20 mg daily, enalapril 5 mg daily and bisoprolol 5 mg daily showed signi fi cant hypotensive effect. Bisoprolol was better than nifedipine and enalapril.

Hypertension; Ambulatory blood pressure; Monitoring; Nifedipine; Enalapril; Bisoprolol

R972+.4；R969.4

A

1672 – 8157(2014)03 – 0131 – 04

2014-01-11

2014-03-12）

劉國(guó)樹，男，教授，主要從事高血壓研究。E-mail：guoshu_liu2008@163.com

鄒仁民，男，主任醫(yī)師，主要從事老年高血壓病研究。E-mail：latterraining@sina.com