血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9表達(dá)水平對胃癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測研究

韓雅琳，肖小意，吳 倩，陳 麗，秦 銳，戴廣海（解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，北京 100853）

血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9表達(dá)水平對胃癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測研究

韓雅琳，肖小意，吳 倩，陳 麗，秦 銳，戴廣海（解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，北京 100853）

目的：探討胃癌根治術(shù)后患者血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9表達(dá)水平與胃癌臨床病理特征、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法：采用回顧性的方法，對2010年1月至2012年9月于我院行胃癌根治術(shù)患者病歷進(jìn)行抽取，共計(jì)76例患者。對患者輔助化療前后、隨訪截止前最近一次復(fù)診時(shí)/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9的濃度進(jìn)行整理與分析。結(jié)果：76例患者輔助化療前后血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9表達(dá)水平之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。35例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α、CEA濃度較輔助化療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。35例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α、CEA濃度較41例未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者隨訪截止前最近一次復(fù)診時(shí)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。亞組分析示31例血清CEA濃度維持在正常水平的患者，12例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的血清HIF-1α濃度較19例未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者明顯升高（P = 0.022）。結(jié)論：胃癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α、CEA濃度升高；CEA濃度在正常范圍內(nèi)的患者，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α濃度升高，提示根治術(shù)后患者血清HIF-1α濃度的動態(tài)升高可能預(yù)示胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

胃癌；HIF-1α；VEGF-A；CEA；CA19-9；預(yù)后

胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤死亡原因第2位[1]，全球每年近百萬例的新發(fā)病例中，約有40%在中國[2]。根治性手術(shù)是目前可能治愈胃癌的唯一有效手段，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍高達(dá)40% ～ 80%，5年生存率僅為30% ～ 50%[3]。CEA、CA19-9等經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物對胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測作用一直備受爭議。HIF-1α和VEGF-A是參與腫瘤適應(yīng)缺氧微環(huán)境和血管生成的重要因子，在胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的過程中起著至關(guān)重要的作用，是近年研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。關(guān)于上述因子與胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究相對較少。本文采用回顧性的研究，探討血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9表達(dá)水平對胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價(jià)值，尋找能夠判斷胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用回顧性的調(diào)查方法，對2010年1月– 2012年9月于我院行胃癌根治術(shù)患者病歷進(jìn)行抽取，共計(jì)76例。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①在我院行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理診斷為胃癌，臨床資料及隨訪資料完整；②術(shù)后接受XELOX方案輔助化療；③TNM分期按AJCC第7版標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ-Ⅲ期；④患者及家屬知情同意并簽訂知情同意書。同時(shí)符合上述全部條件者入選。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前曾行新輔助化療或放療；術(shù)后失訪；手術(shù)切緣為R2切除，病理診斷為肉瘤、間質(zhì)瘤、淋巴瘤；術(shù)后1個(gè)月內(nèi)證實(shí)為Ⅳ期；術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡；患有經(jīng)血液傳播的傳染性疾病影響進(jìn)一步檢測的。符合上述任一條件者剔除。76例患者中男性54例（71.1%），女性22例（28.9%），中位年齡53歲（33 ～ 77歲）。賁門部腫瘤17例（22.4%），胃體部腫瘤15例（19.7%），胃竇部腫瘤39例（51.3%），全胃腫瘤5例（6.6%）。行全胃切除20例（26.3%），D1式根治切除術(shù)19例（25.0%），D2式根治切除術(shù)57例（75.0%）。病理類型為單純腺癌40例（52.6%），印戒細(xì)胞癌4例（5.3%），黏液腺癌3例（3.9%），混合型29例（38.2%）。Borrmann分型為潰瘍型64例（84.2%），浸潤型7例（9.2%），隆起型5例（6.6%）。分化程度為中高分化16例（21.1%），低分化60例（78.9%）。腫瘤直徑≥5 cm的45例（59.2%）。有脈管癌栓的28例（36.8%）。根據(jù)AJCC第7版2012年NCCN指南TNM分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，ⅠB期2例（2.6%），Ⅱ期5例（6.6%），ⅢA期15例（19.7%），ⅢB期18例（23.7%），ⅢC期36例（47.4%）。隨訪結(jié)果：全部患者均于術(shù)后28 d開始進(jìn)行XELOX方案輔助化療。隨訪日期截止至2013年9月1日，中位隨訪時(shí)間23.1個(gè)月（11.3個(gè)月～ 44.0個(gè)月）。完成6周期輔助化療61例（80.3%），未完成的15例（19.7%）。全部患者中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移35例（46.1%）。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位主要包括吻合口復(fù)發(fā)3例（8.6%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例（34.3%），腹膜轉(zhuǎn)移6例（17.1%），肝轉(zhuǎn)移5例（14.3%），肺轉(zhuǎn)移4例（11.4%），骨轉(zhuǎn)移2例（5.7%），同時(shí)出現(xiàn)上述兩個(gè)或兩個(gè)以上部位或器官復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者3例（8.6%）。

1.2 觀察指標(biāo)

對76例患者首次輔助化療前（輔助化療前）、末次輔助化療前（輔助化療后）、隨訪截止前最近一次復(fù)診時(shí)（未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者）/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)（復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者）血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9的濃度進(jìn)行檢測與分析。其中，血清HIF-1α、VEGF-A采用ELISA法檢測，血清CEA、CA19-9采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，血清HIF-1α、VEGF-A、CEA、CA19-9濃度呈正態(tài)分布，檢測結(jié)果用（）表示，兩組均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，配對資料比較采用配對t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson χ2檢驗(yàn)。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 76例患者血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系

76例患者首次輔助化療前、末次輔助化療前、隨訪截止前最近一次復(fù)診時(shí)/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9濃度均呈正態(tài)分布，獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，上述因子的表達(dá)水平與患者性別、年齡、吸煙、飲酒、是否全胃切除、手術(shù)方式、病理類型、分化程度、腫瘤直徑、脈管癌栓、神經(jīng)浸潤、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等無關(guān)（P ＞ 0.05）。

2.2 76例患者輔助化療前后血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9表達(dá)水平的比較

兩樣本均數(shù)配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，76例患者輔助化療前后相比，血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），詳見表1。

2.3 35例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9表達(dá)水平與輔助化療前的比較

兩樣本均數(shù)配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)患者血清HIF-1α、CEA濃度較輔助化療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。而VEGF-A和CA19-9濃度無明顯變化（P ＞ 0.05），見表2。

2.4 35例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者與41例未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清HIF-1α、VEGF-A、CEA、CA19-9表達(dá)水平的比較

兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)結(jié)果顯示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清HIF-1α、CEA濃度較未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者升高（P ＜0.05），但血清VEGF-A和CA19-9濃度無顯著差異（P ＞0.05），詳見表3。

表1 76例患者輔助化療前后血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9濃度比較Tab 1 The serum concentrations of HIF-1α, VEGF-A, CEA and CA19-9 in 76 patients with gastric cancer before and after adjuvant therapy

表2 35例患者輔助化療前與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α、VEGF-A、CEA、CA19-9濃度比較Tab 2 The serum concentrations of HIF-1α, VEGF-A, CEA and CA19-9 in 35 patients with gastric cancer before adjuvant therapy and recurrence or metastasis

表3 35例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者和41例未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9濃度比較Tab 3 The serum concentrations of HIF-1α, VEGF-A, CEA and CA19-9 in 35 gastric cancer patients with recurrence or metastasis and 41 patients without recurrence or metastasis

2.5 CEA正?；颊哐錒IF-1α表達(dá)水平的比較

76例患者中，31例患者的血清CEA濃度在正常范圍內(nèi)，其中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移12例，未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例。兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)結(jié)果顯示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清HIF-1α濃度較未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者明顯升高（193.0±47.2 pg·mL-1vs 162.3±23.0 pg·mL-1，P = 0.022）。提示CEA濃度正常時(shí)，血清HIF-1α升高可能預(yù)示著胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2.6 血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9濃度之間的關(guān)系

采用Pearson χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析不同時(shí)間截點(diǎn)患者血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9濃度的關(guān)系，結(jié)果顯示兩兩之間無相關(guān)性（P ＞ 0.05）。

3 討論

如何及時(shí)準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是改善患者生存預(yù)后的關(guān)鍵。血清檢測腫瘤標(biāo)志物簡便易行，或可以早期提示腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是影像學(xué)檢查重要的輔助及補(bǔ)充手段。

傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物已被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診斷、療效判斷和預(yù)測進(jìn)展等方面，但在文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道中存在分歧。目前尚未發(fā)現(xiàn)一種腫瘤標(biāo)志物能夠同時(shí)滿足高敏感性和強(qiáng)特異性，故一般多采用同時(shí)對幾種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行動態(tài)觀察及分析，避免因單獨(dú)使用而導(dǎo)致的假陽性和假陰性。CA19-9是Koprowski等在1979年發(fā)現(xiàn)的，對胰腺癌有一定的診斷價(jià)值，但對其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床意義不大[6]。CEA是Gold和Freedman在1965年首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的，高濃度的CEA可影響正常細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞與膠原間的黏附力，破壞上皮組織的完整性，有利于腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落并黏附到鄰近部位及組織，造成腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[7]。有研究表明，CEA水平升高與胃癌的病程進(jìn)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存預(yù)后關(guān)系密切[8-10]。Takahashi等[9]對321例胃癌根治術(shù)后患者進(jìn)行隨訪觀察，其中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移120例，血清CEA、CEA聯(lián)合CA19-9監(jiān)測的敏感性分別為65.8%和85.0%，其升高的時(shí)間比影像學(xué)發(fā)現(xiàn)早約3.1個(gè)月及2.2個(gè)月。本文研究結(jié)果亦表明血清中CEA表達(dá)水平與胃癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。然而傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物的檢測具有一定的局限性，部分患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移CEA仍在正常水平，因此探索更加靈敏和特異性更強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物是本研究的重點(diǎn)。

腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤新生血管的生成和對缺氧微環(huán)境的適應(yīng)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是目前公認(rèn)的最強(qiáng)力、能夠直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生增殖效應(yīng)及促進(jìn)新生血管生成的因子[11]。VEGF-A是VEGF家族中最重要的一員，具備促進(jìn)血管增生和增強(qiáng)血管通透性雙重功效，而缺氧是刺激VEGF-A分泌最敏感的方式。VEGF-A與其受體結(jié)合后，可引發(fā)一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化、存活等，增加了血管的通透性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移[13-14]。研究[15-16]認(rèn)為，VEGF-A及其受體的異常表達(dá)在胃癌形成、浸潤轉(zhuǎn)移的過程中起重要作用。然而相關(guān)的研究多是對組織標(biāo)本進(jìn)行檢測，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清VEGF-A水平如何變化，目前尚無定論。本研究結(jié)果顯示血清VEGF-A的表達(dá)水平與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移并無確切的關(guān)系，推測與VEGF-A釋放入血后容易受各種理化因素影響而處于不穩(wěn)定的狀態(tài)有關(guān)。

HIF-1α是HIF-1唯一的氧調(diào)節(jié)亞基，也是功能亞基。首先，腫瘤生長過程中缺氧誘導(dǎo)HlF-1α表達(dá)升高。HlF-1α可通過調(diào)節(jié)下游靶基因VEGF促進(jìn)腫瘤新生血管生成，此外HlF-1α還參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)與糖酵解、細(xì)胞增殖和凋亡、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、免疫逃逸等靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[17-20]。故基礎(chǔ)研究認(rèn)為HlF-1α是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中的重要分子標(biāo)志物。其次，HIF-1α與化療耐藥密切相關(guān)。腫瘤耐藥會加速其發(fā)展進(jìn)程。Nurwidya等[21]發(fā)現(xiàn)缺氧可通過HIF通路，使非小細(xì)胞肺癌對順鉑、阿霉素產(chǎn)生耐藥，而沉默HlF-1α基因可逆轉(zhuǎn)這一耐藥性。同時(shí)，臨床研究認(rèn)為HIF-1α可能與胃癌的預(yù)后相關(guān)。Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)水平是胃癌根治術(shù)后患者DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，HIF-1α高表達(dá)提示預(yù)后不良，HIF-1α很可能成為抗腫瘤的重要治療靶點(diǎn)。Zhang等[23]的Meta分析結(jié)果顯示HIF-1α表達(dá)水平可作為胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究納入76例胃癌術(shù)后患者均接受術(shù)后輔助化療，化療前后HIF-1α的濃度之間無顯著差異（P ＞ 0.05），可排除輔助化療對檢測結(jié)果的影響。血清HIF-1α濃度與患者各項(xiàng)臨床病理特征無關(guān)（P ＞ 0.05），亦可除外臨床病理特征對檢測結(jié)果的影響。與其他學(xué)者在胃癌組織中的檢測結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α水平較無瘤狀態(tài)時(shí)明顯升高，提示HIF-1α可能預(yù)示胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。此外，亞組分析結(jié)果顯示，在CEA持續(xù)正常的情況下，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者血清HIF-1α濃度相對升高，可將其作為傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物檢測很好的補(bǔ)充，可能更具優(yōu)勢性。且研究結(jié)果顯示不同時(shí)間截點(diǎn)患者血清HIF-1α、VEGF-A、CEA和CA19-9濃度兩兩之間無顯著相關(guān)性（P ＞ 0.05）。因此，動態(tài)監(jiān)測HIF-1α可能對胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，HIF-1α表達(dá)與胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。動態(tài)監(jiān)測胃癌患者術(shù)后HIF-1α的表達(dá)水平，對于預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后具有重要意義。由于本研究例數(shù)較少，仍需要大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

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The prediction of HIF-1α, VEGF-A, CEA and CA19-9 serum levels for recurrence or metastasis in gastric cancer patients after radical surgery

HAN Ya-lin, XIAO Xiao-yi, WU Qian, CHEN Li, QIN Rui, DAI Guang-hai(Department of Oncology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To explore the correlation among the serum concentrations of HIF-1α, VEGF-A, CEA, CA19-9, the patients' clinicopathological features, recurrence or metastasis in gastric cancer patients after curative resection.Methods:Using retrospective method, a total of 76 cases of gastric cancer patients after radical surgery from January 2010 to September 2012 in our department were extracted. The serum concentrations of HIF-1α, VEGF-A, CEA and CA19-9 were analyzed before and after adjuvant chemotherapy, at the last visit before follow-up deadline/the occurrence of recurrence or metastasis.Results:There were no signi fi cant differences in the concentrations of HIF-1α, VEGF-A, CEA and CA19-9 before and after adjuvant chemotherapy in 76 patients (P ＞ 0.05). The concentrations of HIF-1α and CEA of 35 gastric cancer patients increased signi fi cantly after recurrence or metastasis compared with those before adjuvant chemotherapy (P ＜ 0.05). The concentrations of HIF-1α and CEA of 35 gastric cancer patients with recurrence or metastasis was signi fi cantly higer than those of 41 patients without recurrence or metastasis at the last visit before follow-up deadline (P ＜ 0.05). The subgroup analysis showed that among 31 patients with normal CEA level, serum HIF-1α levels of with 12 patients recurrence or metastasis was signi fi cantly higher than those of 19 patients without recurrence or metastasis (P = 0.022).Conclusion:The serum levels of HIF-1α and CEA of gastric cancer patients increased after recurrence or metastasis. For the patients with normal CEA level, the serum level of HIF-1α increased after recurrence or metastasis, which indicated that the increase of HIF-1α would predict the patients' recurrence or metastasis in gastric cancer.

Gastric cancer; HIF-1α; VEGF-A; CEA; CA19-9; Prognosis

R735

A

1672 – 8157(2014)03 – 0156 – 05

2014-01-11

2014-03-03）

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81372286）

戴廣海，男，主任醫(yī)師，主要從事胃腸腫瘤的綜合治療。E-mail：daigh60@sohu.com

韓雅琳，女，醫(yī)師，主要從事消化道腫瘤的綜合治療。E-mail：hanyalin666@126.com