Notch通路及維甲酸與腎纖維化研究進展

杜 軒 涂衛(wèi)平

Notch通路及維甲酸與腎纖維化研究進展

杜 軒 涂衛(wèi)平△

維甲酸（RA）對腎間質纖維化(RIF)存在著重要的影響，Notch信號途徑在腎纖維化中發(fā)揮了關鍵作用，本文就維甲酸對腎纖維化與Notch通路的影響進行綜述，探索維甲酸干預Notch途徑能否成為新的抗腎纖維化策略。

維甲酸；Notch信號；腎間質纖維化

目前,維甲酸（retinoic acid,RA）被廣泛用于血液科及皮膚科臨床,隨著對其更深入的研究，發(fā)現其可能具有非傳統(tǒng)的抗纖維化作用,初步推測是通過干預上皮間質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)而實現，但具體是借助哪些機制通路尚不明確。在諸多信號途徑中，Notch通路與腎纖維化關系極為密切。國內外針對腫瘤、發(fā)育領域及腎臟以外很多器官研究均提示RA夠干預Notch通路，同時，人體腎臟表達著許多亞型的RA受體類別，故筆者推測RA對腎纖維化的影響可能與Notch及其相關蛋白有聯系。但Notch信號在腎纖維化發(fā)生發(fā)展中究竟發(fā)揮何種作用？RA又能干預Notch體系的哪些環(huán)節(jié)層面？RA能否成為抗腎硬化的前景藥物？上述問題均值得深入探討。

1 Notch信號轉導通路

Notch轉導途徑普遍存在于物種演進過程當中，作為一個高度保守的介導細胞-細胞相互之間通信的通道，廣泛調節(jié)細胞的增生、分化、凋亡及自噬，尤其在胚胎發(fā)育及腫瘤等領域中發(fā)揮關鍵作用，最初Notch于1917年從果蠅中發(fā)現,根據該基因喪失某些功能突變在果蠅的翅膀周緣造成“缺刻”（Notche）而得名[1]。迄今已從果蠅、線蟲、Zebrefish、雞、鼠和及人細胞中分離到Notch同源型，4種Notch同源型分別為Notch-1、3、2及Notch-4（int-3），前3種能夠表達于諸多部位器官，特別是表達于腎、中樞神經組織、胰、造血系統(tǒng)和牙組織等[2]，Notch-4主要局限在巨噬系統(tǒng)及上皮細胞。

Notch信號成員包括有Notch Recepter、相應配體、轉錄因子即胞內效應分子CSL[CBF1-Su(H)Lagl]、相關效應物、其他的調控組分等，Notch受體蛋白為約300 ku的單鏈跨膜結構：涵蓋細胞外域（Extracellular Notch，ECN）、跨細胞膜域（Notch transmembrane，NTM）、細胞內域（intracellular domain of Notch，ICN）[1]。與受體相對應的Notch相關配合物存在多種類型[3]，亦為單次跨膜蛋白，脊椎動物里有兩種：Delta及Serrate；線蟲里為Lag-2。Delta/Serrate/Lag2三者首字母連寫為DSL（故notch配體亦名DSL蛋白）。哺乳類存在多類Notch配體，迄今已明確人的5種Notch配體，分別為Jagged-l、2及Deltal 1、3、4。Notch信號通路的激活首先需要在ECN區(qū)S1位點裂解，Notch結合毗鄰細胞表面配體，隨即在S2位點又分解成兩個節(jié)段[4]；其中的C末端裂解物又在跨膜NTM區(qū)S3處裂解，由此釋出活化狀態(tài)的Notch蛋白即NICD （Notch Intracellular Domain)，最終由NICD入細胞核內進行信號轉導，引發(fā)核CBF1、RBP-Jκ轉錄抑制子的“去抑制化”，以此來活化下游靶目標，例如堿性螺旋-環(huán)-螺旋類轉錄因子bHLH、HES(Hairy-Enhancer of Split)、果蠅E/Spl、XHeyl等[5]?？傮w上，Notch受體途徑通過旁側抑制型（Homotypic-cellcell-Interactio）、誘導信號型（Heterotypic-cell-cell-Interaction）和信號自主型（Cell-Autonomous）三類形式發(fā)揮作用[3]。Notch轉導途徑特異性極為精確，無需借助“第二信使/蛋白激酶”系統(tǒng)，針對毗鄰細胞的信號Notch采用“直接快速獲取”的方式快速轉導胞核，點對點地活化相應轉錄因子[1]，盡管其信號級聯擴大的比率不高,但能很好地避免無關信號干擾，再加上Notch諸多配體同時并存，活化Notch信號后能夠激發(fā)配體相關許多類型轉導通路，網絡化的調控因子沿循各自機制制約Notch通路。

2 Notch通路與腎小管-間質纖維化

2.1 Notch通路與經典的促纖信號轉化生長因子（TGF）-β 以往對Notch的研究集中在調控細胞生長分化、增殖和凋亡以及神經組織發(fā)育領域，近年Notch信號在腎內學科的探索涉及腎小管-間質纖維化、腎臟胚期發(fā)育、腎良惡性腫瘤、膜性腎?。╩embranous nephropathy）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）腎病、急進性腎炎、人類免疫缺陷病毒（HIV）-相關腎損害、急性腎損傷修復等[6]。TGF-β1能活化Smad之外的通路，主要有迅速/遲發(fā)兩類作用型，Notch途徑屬于TGF-β1遲發(fā)活化的“non-Smad通道”。Aoyagi-Ikeda等[7]研究證實纖維化病理過程中，Notch轉導途徑是TGF-β介導α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、細胞外基質（ECM）生成所必備的，Notch通路成員Jagged-l高表達可導致大鼠RLE-6TN上皮細胞高表達α-SMA。Bielesz等[8]通過大量體內體外研究認為Notch可以加速TGF-β1/Smad3蛋白質的磷酸化修飾，同時提升α-SMA含量，不僅如此，還使肌動蛋白的積聚加強、改塑細胞微管微絲骨架系統(tǒng)，進而引起小管基底膜（GBM）受損，最終使得肌成纖維細胞浸襲加強并轉至間質，隨之產生過量基質并聚積。Matsuno等[9]實驗證實，Notch途徑是借助其成員Snail-1來調控TGF-β介導的促纖過程，TGF-β1和血管緊張素（Ang）-Ⅱ聯合誘導腎間質纖維過程中證實Snail是Notch途徑的下游調節(jié)性的靶基因[10]。腎小管上皮細胞缺血-再灌注/過氧化損傷可以誘發(fā)Notch信號途徑激活，這可能與核因子（NF）-κB及TGF-β有關[11]。輸尿管梗阻大鼠UUO模型其腎小管上皮細胞Jagged-1、Jagged-2、Notch-l、Notch-3及Notch-4的表達顯著升高，TGF-β1能夠使人的腎小管上皮細胞Jagged-1過表達，而激活的Notch-1則可以結合α-SMA基因啟動子，誘導且加劇α-SMA相關的轉錄，進而引起胞內α-SMA表達急劇增高。Blokzijl等[12]利用多項體外、體內研究證實Notch和TGF-β兩通路之間存在有大量“Crosstalk串話”，TGF-β活化升高DNA結合蛋白HES-1，但此效應能被CSL阻滯（CSL正是Notch途徑中結合DNA的部分），經歷Notch途徑的NCID胞內結合部分及信號轉導蛋白Smda3發(fā)生效應后，TGF-β介導CSL與信號轉導蛋白Smda3生成多聚物，調控HES-1，當Notch信號在核內活化的轉錄因子CSL （CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合稱）與NCID多聚物共存時，信號轉導蛋白Smad3同CSL發(fā)生效應進而取代DNA上的CSL/NCID靶位，充分證明Notch途徑與TGF-β1通路借助胞內“蛋白-蛋白”轉導的反應元件相互作用。

隨著研究的深入，2013年Liu等[13]研究鼠系膜細胞也觀察到了Notch轉導途徑是依賴TGF-β1從而起效的，并且這一過程和糖尿病腎損害中的纖維化緊密相關。Nyhan等[14]相繼證實了Notch和TGF-β1信號在腎間質纖維化（RIF）過程中存在著諸多相互交叉的片段，Notch通道特異性阻滯物“γ-分泌酶阻斷劑”能夠消除TGF-β1介導的近端腎小管上皮產生轉分化過程，TGF-β1及轉分化有關基因亦被γ-分泌酶阻斷劑所阻滯，值得注意的是TGF-β1介導α-SMA生成的功能亦被消除（同時TGF-β1其他靶基因并未產生改變）；相反，如果給予腎小管上皮細胞TGF-β1，24 h發(fā)現胞內E-cadherin蛋白及mRNA低表達，與此同時α-SMA、Notch-1的蛋白質和其mRNA含量隨之升高，而整個過程Notch-1含量的升高會呈時間依賴性[15]。2011年，Sj?lund等[16]研究腎腫瘤時發(fā)現，阻遏Notch途徑后，TGF-β的傳導也受到阻遏；用siRNA沉默Notch的方法或是用Notch信號阻滯劑，都可以阻遏TGF-β1誘導的腎間質纖維化。Mendelson等[17]在食管也觀察到TGF-β通路異常的同時往往Notch轉導也會異常激活，Notch通路并非一直為線性化的，并非均單純是因某條通道級聯轉導完成，從分子層面上來說，Notch及其他通道互相存在Crosstalk對話，甚至為網絡形式。除了TGF-β信號，Notch通路還可能與腎纖維化相關的Shh(Sonic HedgeHog)、Wnt/β-catenin、Ras、EGFR、VEGF等信號通路共同調節(jié)發(fā)揮作用[18]。

2.2 Notch信號與腎小管EMT 腎小管上皮-肌成纖維細胞轉分化是腎纖維化重要的機制環(huán)節(jié)，Russell等[19]提取了原代的肌成纖維細胞，觀察到Notch信號成員蛋白Jagged-l顯著增多。Sassoli等[20]發(fā)現Notch途徑活化所引起細胞的變化與發(fā)生間充質-轉分化細胞的變化極為一致，類似諸多實驗亦提示Notch信號和腎纖維化關系極為密切：Notch-Jagged1與TGF-β1-Smad3聯合誘導其下游轉錄抑制因子Hey-l，激活的Notch-1節(jié)段NICD能夠引發(fā)“轉錄遏制體Snail”顯著升高表達，進而Snail結合E-cadherin促進因子從而阻遏其活性，最終降低E-cadherin表達并減少“細胞間接觸抑制”，通過上述環(huán)節(jié)而促進EMT過程的發(fā)生發(fā)展，高表達Notch-1鼠很快發(fā)生大量的蛋白尿、腎臟硬化、終末期ESRD腎衰竭最終導致死亡。Saad等[21]阻滯Notch轉導后發(fā)現下調了小管上皮Snail蛋白，在加速E-cadherin生成的同時下調α-SMA,由此遏制小管上皮EMT分化為肌成纖維細胞。2011年，國內劉琳豐等[22]通過類似研究認為，Notch-1蛋白及mRNA水平同E-cadherin為負性相關性，但同α-SMA為正性相關性。Bielesz等[8]借助基因敲除等多種手段發(fā)現，激活Notch途徑能夠使腎臟小管間質發(fā)生纖維化，但敲除Notch的鼠或阻遏Notch通路，則腎小管不會纖維化。Huang等[23]利用缺血再灌注損傷動物模型(即IRI模型)研究發(fā)現Notch途徑活化能夠誘發(fā)白細胞介素-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α、NF-κB等多種炎癥因子高表達；除此之外，以Notch-1和相應配合物Jagged-1為媒介，TGF-β1還能夠加劇Slug（另外一種轉錄抑制體）表達，從而降低胞內E-cadherin蛋白的含量，從另一方面惡化了EMT的進展。除了小管EMT過程，足細胞中Notch通路與足細胞的凋亡、產生蛋白尿也緊密相連，提示Notch信號可能還參與了腎小球硬化。針對腎科腹膜透析患者，Zhu等[24]發(fā)現Notch通路參與腹膜纖維化的發(fā)生與發(fā)展，Jagged-l、Notch-l、HES-1顯著增高，給予γ-分泌酶阻斷劑阻遏Notch轉導途徑會明顯緩解腹膜纖維化。Lin等[25]發(fā)現糖尿病鼠的腎損害過程中伴隨Notch信號過表達，進一步研究認為這種Notch活化的原因可能與血管內皮生長因子(VEGF)、高糖及局部血液流變學有關。

除腎臟的EMT以外，在全身諸多部位同樣發(fā)現類似的Notch通路加劇EMT。Aoyagi-Ikeda等[7]在研究肺的“內皮-肌成纖維細胞轉化”過程中證實Notch是經過激活TGF-β/ Smad3信號來完成的。2010年Kavian等[26]為探索Notch轉導途徑與EMT-纖維化的聯系，研究了硬皮病患者皮膚并構建小鼠次氯酸致硬皮病模型，從中明顯觀察到了Notch轉導激活，且用γ-分泌酶阻斷劑可以緩解皮膚及肺纖維化。此外，已知能延緩心腎纖維化的AngⅡ受體阻滯劑能夠阻遏Notch信號并降低Jagged-1、Notch-1、Hey-1和HES-1的 含量[27]。

3 RA及Notch通路與腎纖維化

3.1 全反式維甲酸(atRA)緩解腎纖維化 atRA是維生素（VitA）的代謝衍生物，作為急性-早幼粒細胞性血液腫瘤的治療藥物已廣泛用于血液科臨床[28]。隨著學科交叉的發(fā)展，近年來RA在腎臟病中的前景越來越受到研究者們的關注，發(fā)現其對多種腎病動物模型都有保護作用[29]，特別是針對腎小管上皮細胞間充質轉分化[30]。2011年，Kishimoto等[31]構建單側輸尿管梗阻UUO小鼠腎纖維化模型，共分為3組：單純UUO組、預先給予RA 3 d的UUO組和UUO建模后給予3 d RA組，最終觀察到給予了RA的2組腎小管-間質區(qū)炎癥細胞浸潤均明顯緩解，α-SMA、Col-I、TGF-β1、MCP-1等標志物均下調，RA顯示出良好的抗纖作用。同年，Liu等[32]將atRA給予大鼠腎5/6切除模型，短期內便緩解了模型鼠的腎硬化，而且使鼠過高的血壓降低，顯著提高了腎功能，尤其是PAI-1和α-SMA這兩項指標得到逆轉。Hu等[33]研究發(fā)現atRA還可以使基質金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9等活性增強，使金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）-1下調，使腎小管周圍炎細胞數目降低，緩解了小管壞死，減輕小管擴張程度，Masson病理染片后發(fā)現視野纖維化面積變小，免疫組化結果也反映出纖維化指標下降。2011年，Zhou等[34]證實atRA能通過使載脂蛋白（apo）E減少進而減少ECM，加快降解ECM，大大緩解大鼠腎間質纖維化和球硬化；2012年他們進一步發(fā)現atRA通過上調腎抗增殖蛋白Prohibitin，使TGF-β1、 ROS、α-SMA、Col-IV、fibronectin、cleaved caspase-3等指標下調[29]。Woo等[35]針對41例由病理確診為Ig-A腎病患者進行了一項隨機對照研究（RCT），干預組給以血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）+atRA治療，嚴密追蹤3個月，結果顯示，RA+ ACEI能有效緩解蛋白尿，延緩腎功惡化，后續(xù)的實驗進一步顯示單用RA就能改善終末期腎臟?。‥SRD）。國內崔英春等[36]已嘗試使用atRA來治療2型糖尿病腎損害，通過改善腎濾過系統(tǒng)緩解蛋白尿，逆轉間質基質堆積，減慢ESRD惡化進展。

3.2 RA與Notch信號通路 在腫瘤、發(fā)育及腎臟以外許多器官研究均觀察到RA可以干預Notch通路，再加上腎自身表達相當多種Notch及RA受體亞型，筆者推測RA對RIF的干預與Notch有聯系，目前研究主要還是圍繞維甲酸核受體與Notch進行的[37]，包括維甲酸受體（RAR）、視黃醇XRecepter（RXR）兩種[38]。Thélu等[39]研究認為 RA能促進Notch信號通路中Fringe基的轉錄，而Fringe基因編碼的產物作用恰恰是抑制Notch的活化，可見RA是借助影響這些基因的表達進而調控Notch轉導。2010年，國內鐘德君等[40]在鼠神經干細胞向神經誘導分化研究中添加5×10-7mol/L的RA，隨即Notch-1蛋白呈現遞減曲線，Notch-1的時間與空間改變和分化進程顯著相關，提示RA能多層面多角度干預Notch信號通路，負性調控Notch，使其低表達，借此激活下游靶標，促進神經干細胞向神經轉化；在腎纖維化中，RA能減少巨噬細胞所釋放的前炎癥介質及致纖因子：如血小板衍生因子（PDGF）-β及其受體、趨化因子、白介素-1、胰島素樣生長因子（IGF）和表皮生長因子受體（EGFR）等。Zhou等[41]在體外培養(yǎng)的胸腺細胞中發(fā)現，RA受體的活化能阻遏Notch-1相關mRNA的表達，使Notch信號活性下調，但上述這種抑制作用不能完全被RAR-α受體特異性拮抗劑所拮抗，說明RA對Notch-l mRNA表達的干預并不完全是通過RAR-α受體途徑，可能通過其他RA受體途徑[42]，但目前尚無可靠證據證實Notch-1基因的相關啟動子附近包含“RA作用元件RARE”，故RA調節(jié)Notch-l的mRNA表達尚不能肯定是直接作用，RAR很可能借助干預Notch-1下游基因或與Notch-1相關的其他一些分子蛋白，進而間接影響Notch通道。值得一提的是，還有部分與上述相反的結論，顯示RA與Notch途徑存在相互反饋作用。Murata-Ohsawa等[43]就報道了Notch信號活化可“正反雙向”影響RA誘導細胞的生物學行為。Ono等[44]針對肌成纖維細胞也證實Notch-2能夠負向控制TGF-β介導的促纖過程。RA干預Notch信號還受諸多因素的影響，例如不同部位RAR/RXA或者RXR/RXR受體分布的比例、黏附因子水平及活性不同、Notch信號成員分子亞型不同，因為腎臟本身表達的RA受體亞型有多種，且RAR和RXR還受到輔激活因子與輔抑制因子調控，再加上RA同其他核受體一樣還受到諸多生長因子及激素調節(jié)，故RA干預Notch通路的具體機制還有待于進一步研究[45]。

4 結語及展望

除腎纖維化以外，Notch信號同肝、皮膚、肺等諸多器官纖維化/硬化均緊密相關?？傮w來看，當腎臟處于急性或慢性病損時，往往啟動Notch通路的過表達與激活，而這種高表達或許和腎小管的自我修復機制有聯系，有弊亦有利，Sirin等[46]的研究也支持這一觀點。目前，RA干預Notch的實驗包括機制方面的推測大都引申自除腎臟以外的其他器官（且體外研究居多），專門針對腎小管上皮細胞Notch的RA實驗目前國內外均較少，不同部位器官、時相各異的組織、細胞行為的共性及受體分布上難免存在差異。Notch轉導途徑還和腎小球硬化（包括FSGS）、PAN腎病、足細胞損害等諸多腎病密切相關[5]。對Notch信號調控機制的深入研究，將有助于進一步揭示腎纖維化的發(fā)病機制，嘗試為臨床延緩或阻止終末期腎病提供可能的新靶位。

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（2013-11-19收稿 2014-05-23修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Notch Signaling in Renal Interstitial Fibrosis and Retinoic Acid

DU Xuan,TU Weiping△
Department of Nephrology,the Second Affiliated Hospital of Medical College of Nanchang University, Nanchang 330006,China
△

E-mail：tuweiping6102@sina.com

The effect of retinoic acid(RA)on renal interstitial fibrosis(RIF)is important.Notch signaling is known to play an important role in the pathological injury of RIF.This study summarized recent research progress of the effect of RA on RIF and Notch signaling.Interruption of Notch signaling by RA might be a potential anti-fibrotic strategy in RIF.

retinoic acid；Notch signaling；renal interstitial fibrosis

R692

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.031

南昌大學第二附屬醫(yī)院腎內科（郵編330006）△審校者及通訊作者 E-mail：tuweiping6102@sina.com