抗栓藥物誘導(dǎo)血小板減少的研究進(jìn)展

張二苗，王蕊，徐濤，張賓

急性冠脈綜合征（ACS）主要是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┲屑毙园l(fā)病的臨床類型，包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。其共同的病理生理基礎(chǔ)是內(nèi)膜損傷或粥樣硬化斑塊破裂，內(nèi)膜損傷常會誘發(fā)血管痙攣，在此基礎(chǔ)上，血小板被激活、聚集，凝血酶形成，進(jìn)而引起血栓，造成血管管腔完全或不完全閉塞。在血栓形成和發(fā)展過程中，血小板激活和聚集起到了關(guān)鍵性作用[1]，因此抗血小板治療是急性冠脈綜合征治療的基石。此外，對于行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI）的患者來說，介入治療主要解決病變血管的機(jī)械狹窄問題，而血小板激活、聚集及血栓形成的病理生理基礎(chǔ)仍然存在，此外在PCI中所使用的導(dǎo)管、導(dǎo)絲、球囊、支架及其他器械也會使血小板激活，凝血酶形成，進(jìn)而繼發(fā)血栓形成。Kabban等[2]研究發(fā)現(xiàn)，血小板激活和聚集是PCI后并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，因此強(qiáng)化抗血小板、抗凝治療在PCI圍手術(shù)期及術(shù)后至關(guān)重要。隨著多重抗栓藥物的應(yīng)用及PCI技術(shù)的提高，抗血小板、抗凝在降低急性冠脈綜合征不良心血管事件的同時(shí)，由其所誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生率也逐漸升高，平衡ACS患者缺血事件與血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床凈效益，已成為國內(nèi)外學(xué)者的研究重點(diǎn)，本文將對抗栓藥物所誘導(dǎo)的血小板減少進(jìn)行綜述。

1 血小板減少癥的定義及危險(xiǎn)因素

血小板減少癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①治療前血小板計(jì)數(shù)正常（＞120×109/L）；②在治療過程中血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降（＜60×109/L）或血小板計(jì)數(shù)減少至治療前的50%以下；③除外由其他原因所起的血小板減少。停用抗栓藥物后，血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)至正?；虺手饾u上升趨勢。早期的大部分臨床試驗(yàn)中是以血小板計(jì)數(shù)＜10萬為診斷標(biāo)準(zhǔn)，而此時(shí)血小板減少癥的發(fā)病率僅為2.4%～3.9%[3]。CRUSADE研究則以血小板計(jì)數(shù)＜60×109/L或下降至治療前50%為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生率可高達(dá)13%～13.6%。ACUITY研究顯示，血小板減少的高危因素包括高齡、男性、既往心肌梗死及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）病史、受損肌酐清除率、低初始血小板數(shù)值、較高的TIMI危險(xiǎn)評分[4]。在CRUSADE研究中包括低體質(zhì)指數(shù)、心力衰竭、入院時(shí)心動(dòng)過速、心電圖ST段壓低、腎功能受損、低初始血小板數(shù)值、PCI或有創(chuàng)心導(dǎo)管檢查等手術(shù)史。基于此，PCI后發(fā)生血小板減少的高危因素包括高齡、低體重、腎功能不全、低初始血小板數(shù)值及不良PCI結(jié)局。

2 肝素及低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是由含有血小板因子4（PF4），PF4抗體和肝素或細(xì)胞糖胺聚糖（GAG）的免疫復(fù)合物引起的自身免疫性血栓性疾病?？筆F4/肝素抗體的亞組能夠通過交聯(lián)Fcγ受體ⅡA來進(jìn)行血管內(nèi)血小板活化，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少和/或血栓形成。 HIT可能與破壞性并發(fā)癥潛在相關(guān)，如危及生命的血栓形成，使其成為最嚴(yán)重的不良藥物反應(yīng)之一。它通常在使用肝素或低分子量肝素（LMWH）后5～10 d開始。與肝素開始后的最高計(jì)數(shù)相比，血小板計(jì)數(shù)通常降低至少50%；在5%～15%的患者中，血小板計(jì)數(shù)僅下降30%～50%，在極少數(shù)情況下下降＜30%。在10%～15%的患者中，血小板計(jì)數(shù)低于20 000/μl，但通常不＜10 000/μl[5]。研究表明，在美國因各種不同原因接受肝素或低分子肝素抗凝治療的患者中，HIT的發(fā)生率為0.11%～5%，其中約50%的HIT患者有繼發(fā)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，病死率達(dá)10%～30%[6]。HIT發(fā)生概率取決于所用肝素的性質(zhì)（LMWH和UFH）和個(gè)體患者特征，高危因素包括：牛源性肝素、高齡、女性、靜脈給藥、外科術(shù)后、同時(shí)合并心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等，基因異常如純合型FcrRⅡA-13lH、FcrRⅢA-158V、FcrRⅢB-NA2[7，8]。

HIT主要分為兩類[9]：I型HIT是非免疫介導(dǎo)的HIT，肝素與血液循環(huán)中的血小板直接相互作用，引起血小板活化、聚集和釋放，從而導(dǎo)致一過性血小板數(shù)量減少（通常＞100×109/L），患者常無明顯臨床癥狀。該類型出現(xiàn)早，在使用藥物的最初2 d發(fā)生，持續(xù)時(shí)間短，無需停用藥物即可恢復(fù)正常，是一種良性過程，并不增加使用者血栓栓塞危險(xiǎn)[10]。臨床上所指的HIT即為Ⅱ型HIT，是免疫介導(dǎo)的血小板聚集，導(dǎo)致血小板減少。其機(jī)制是應(yīng)用肝素或低分子肝素后，體內(nèi)血小板被激活，釋放出PF4，形成肝素-PF4（H-PF4）復(fù)合物，該復(fù)合物誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗肝素/PF4抗體（常為IgG，少數(shù)為IgA或IgM），IgG抗體與肝素-血小板因子4復(fù)合物結(jié)合，形成IgG-H-PF4復(fù)合物，黏附于血管內(nèi)皮，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子和多種促凝物質(zhì)。而被活化的血小板會產(chǎn)生更多的PF4，介導(dǎo)新的血栓形成和血小板消耗，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降[10]。

血小板減少是HIT最常見的臨床表現(xiàn)，但非是首發(fā)癥狀。血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L，或較基礎(chǔ)值下降30%～50%，常發(fā)生于應(yīng)用肝素后5～8 d。HIT造成的血小板減少多為輕或中度，血小板計(jì)數(shù)很少＜20×109/L，因此HIT引起自發(fā)性出血概率較低。

HIT可導(dǎo)致跨越靜脈和動(dòng)脈血管床的全身性血栓反應(yīng)，以靜脈系統(tǒng)血栓形成最常見。Rice等[11]回顧研究發(fā)現(xiàn)，約14%的HIT患者發(fā)生動(dòng)脈血栓，61%的患者發(fā)生靜脈血栓。WARKENTIN等[12]研究顯示，17%～55%的HIT患者表現(xiàn)為血小板減少并未給予除肝素類以外的抗凝藥物治療的患者發(fā)生了深靜脈血栓形成（DVT）和（或）潛在致病的肺栓塞（PE）。雖然動(dòng)脈血栓形成罕見（3%～10%），但卻可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心肌梗死、缺血性腦卒中、器官梗死或急性肢體缺血等。約5%～10%的HIT患者會發(fā)生死亡，死亡原因多為血栓栓塞并發(fā)癥所致[13]。皮膚壞死常發(fā)生在注射肝素或低分子肝素的皮膚處，該表現(xiàn)提示存在肝素相關(guān)性抗體和HIT[14]。其他罕見臨床表現(xiàn)包括：暫時(shí)性全身遺忘癥、出血性腎上腺壞死、腹痛等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腎上腺危象甚至死亡[15]。

目前臨床上廣泛使用 “Warkentin’s 4Ts評分系統(tǒng)”[16]預(yù)測HIT的可能性。它通過血小板減少的嚴(yán)重程度（thrombocytopenia，T）、血小板減少出現(xiàn)的時(shí)間（timing，T）、新的血栓形成（thrombosis，T）、其他懷疑診斷（other cause，T）4個(gè)方面進(jìn)行評分來預(yù)測HIT的可能性。得分范圍為0～8分。每一項(xiàng)都對應(yīng)相應(yīng)分值，得分6～8分間為高度可能；4～5分為中度可能；0～3分為低度可能。如果得分在低度可能范圍內(nèi)，基本排除HIT可能，而中或高風(fēng)險(xiǎn)評分患者，則需進(jìn)一步行實(shí)驗(yàn)室檢查確診。臨床抗原免疫檢測HIT抗體[酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）和微粒凝膠免疫測定]檢測過程簡單，靈敏度高，有較好的陰性排查價(jià)值，是臨床診斷HIT的最廣泛使用的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目。但考慮其特異性僅為中等；目前認(rèn)為血小板功能檢測，如5羥色胺釋放測定（SRA）和肝素誘導(dǎo)的血小板激活試驗(yàn)（HIPA），是檢測HIT的金標(biāo)準(zhǔn)[17，18]，因其具有很高的敏感性和特異性。

當(dāng)發(fā)現(xiàn)血小板減少及其相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，早期診斷及有效治療至關(guān)重要。根據(jù)國外相關(guān)指南[19]，對于HIT治療的關(guān)鍵是盡量避免造成血小板進(jìn)一步降低，停止一切肝素治療，避免輸注血小板、避免應(yīng)用低分子肝素及華法林等抗凝藥、避免放置靜脈濾器治療。待血小板升至正?；蚪咏：?，過渡給予口服抗凝藥。此外，目前多項(xiàng)研究資料顯示，HIT是由免疫復(fù)合物，通過血小板Fc受體Ⅱa激活血小板，而高劑量免疫球蛋白可抑制此激活，并且可能是HIT患者的一個(gè)額外治療選擇。對于抗凝治療時(shí)間尚存在爭議，有專家認(rèn)為無血栓栓塞的患者抗凝療程為1～4個(gè)月，而伴血栓栓塞的HIT患者抗凝療程為3～6個(gè)月不等。隨著對HIT發(fā)病機(jī)制的深入，針對肝素-PF4-抗體復(fù)合物的藥物已成為研究熱點(diǎn)，肝素類似物、PF4四聚體拮抗劑等有望成為早期干預(yù)HIT的治療方法[20-22]。

隨著臨床對肝素及低分子肝素認(rèn)識的深入，HIT也逐漸被重視。臨床醫(yī)生對于應(yīng)用肝素抗凝的患者，要提高警惕，密切監(jiān)測血常規(guī)，觀察血小板計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)變化，做到早期診斷、有效治療，減少患者痛苦，提高生存率。

3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑誘導(dǎo)的血小板減少癥

血小板激活和聚集在ACS中起著重要作用，充分的抗血小板治療是ACS治療方案中的重要部分。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是一種非肽類物質(zhì)，其特異性相對較高，主要包括阿昔單抗、依替巴肽及替羅非班，通過抑制纖維蛋白原與活化血小板反應(yīng)，降低ACS及冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后不良并發(fā)癥的發(fā)生率。應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑最主要的副作用之一是血小板減少癥（GIT）。大多數(shù)研究定義血小板減少癥為在使用GPI 24 h內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L。血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L為輕度血小板減少癥；＜50×109/L為重度血小板減少癥；＜20×109/L為極重度血小板減少癥。近年來國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，阿昔單抗、依替巴肽及替羅非班均可造成血小板減少，總發(fā)生率約為1%～5%，發(fā)生時(shí)間多在2～24 h間，緩解時(shí)間平均2.1 d（1～6 d）[23]。RESTORE研究和PRISMPLUS研究顯示，替羅非班所致血小板減少癥的發(fā)病率分別為1.1%和1.9%，其中重度血小板減少癥發(fā)生率分別為0.2%和0.5%[24，25]。阿昔單抗誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率約10%，重度血小板減少癥發(fā)生率為1%[26]。PURSUIT和ESPRIT等研究表明，依替巴肽誘導(dǎo)的重度血小板減少癥發(fā)生率約2%[27，28]。McClure等[29]研究表明，GIT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高齡（＞65歲），低BMI及低初始血小板數(shù)值（＜180 000/μ1）。

關(guān)于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑相關(guān)血小板減少癥（GIP）的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚無明確闡述[30]，多數(shù)認(rèn)為與以下兩種原因相關(guān)：①血液循環(huán)中原先就存在血小板表面抗體，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可作為抗原本身，與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后，導(dǎo)致血小板GPⅡb/Ⅲa受體構(gòu)象變化，形成新的抗原決定簇，而被血漿中原先存在的抗體識別。若新的抗原決定簇與血液中的抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，將導(dǎo)致血小板被免疫球蛋白包裹，進(jìn)而從循環(huán)中被清除。②GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合后導(dǎo)致血小板GPⅡb/Ⅲa受體空間構(gòu)象變化，形成新的抗原決定簇，肝臟識別并攝取該抗原決定簇，使循環(huán)中的血小板數(shù)目減少。隨著循環(huán)中血藥濃度降低，肝臟所攝取的血小板可再次回到血液循環(huán)中。曾有相關(guān)研究[31]在GPI誘導(dǎo)的血小板減少癥患者血清中發(fā)現(xiàn)了高滴度IgG抗體，表明GPI誘導(dǎo)的血小板減少癥與機(jī)體免疫相關(guān)。目前GIT的診斷主要依據(jù)臨床應(yīng)用GPI與GIT發(fā)生時(shí)間之間的關(guān)系。

在GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療中，除會發(fā)生血小板減少，還可能出現(xiàn)危及生命的出血并發(fā)癥，特別是肺泡出血。該并發(fā)癥較為罕見，其總發(fā)生率約0.19%[32]，影像學(xué)表現(xiàn)類似于心源性肺水腫，臨床應(yīng)結(jié)合其他相關(guān)臨床證據(jù)予以鑒別。在輸注GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的最初幾小時(shí)內(nèi)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，密切觀察患者臨床表現(xiàn)，以便盡早對GIT患者做出診斷及治療[33]。

從已發(fā)表的研究中發(fā)現(xiàn)，GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑誘導(dǎo)的血小板減少似乎具有發(fā)作和自行恢復(fù)的特征。盡管嚴(yán)重的GIT發(fā)生率相對較低，但對患者的影響可能會危及生命，迅速識別GIT是治療的關(guān)鍵。在所有接受GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療的患者中，建議在開始使用藥物后2～6 h內(nèi)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，當(dāng)發(fā)生血小板減少癥時(shí)，及時(shí)停用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑及其他抗凝藥物，密切觀察血小板的動(dòng)態(tài)變化，適當(dāng)支持治療，給予顯著出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者輸注血小板，建議同時(shí)合用冰凍血漿或冷沉淀物。輸注新鮮血小板是對此癥最有效的治療手段，而應(yīng)用激素及丙種球蛋白治療尚未有明確的臨床證據(jù)支持。

4 噻吩吡啶類藥物誘導(dǎo)的血栓性血小板減少癥

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是罕見的藥物相關(guān)綜合征，是由小動(dòng)脈和組織毛細(xì)血管中的微血栓沉積引起的。其主要特征包括血小板減少、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)變化和對紅細(xì)胞的機(jī)械損傷[34]。在抗血小板聚集藥物治療中，噻吩吡啶（噻氯匹定，氯吡格雷和普拉格雷）是與該綜合征相關(guān)的最常見藥物。噻氯匹定相關(guān)TTP的潛在致因機(jī)制可能包括分子模擬，如果噻氯匹定的代謝物具有與ADAMTS-13或抗原性的結(jié)構(gòu)相似性，噻氯匹定可作為半抗原，或噻氯匹定的代謝物可與ADAMTS-13形成復(fù)合物，誘導(dǎo)ADAMTS-13活性降低[35]。Bennett等[36]通過比較93例噻氯匹定和35例氯吡格雷相關(guān)TTP患者的臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，TTP病死率非常高，起病急、病情進(jìn)展迅速，應(yīng)用氯吡格雷2周內(nèi)發(fā)生TTP進(jìn)行血漿置換治療和不做血漿置換治療的生存率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（77% vs. 78%），而發(fā)生TTP 2周以后的患者進(jìn)行血漿置換治療后，其生存率顯著高于不做治療（84% vs. 38%）。通常在進(jìn)行血漿置換治療后數(shù)周，血小板計(jì)數(shù)才會恢復(fù)正常。

5 抗栓藥物誘導(dǎo)血小板減少癥鑒別要點(diǎn)

肝素及低分子肝素、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑及噻吩吡啶類藥物均可以導(dǎo)致血小板減少癥，當(dāng)血小板減少癥明確診斷后，尚需進(jìn)一步明確其病因的鑒別診斷（表1），為治療提供方向。

6 抗栓藥物誘導(dǎo)的血小板減少處理思路

綜上所述，抗栓藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥，是一種臨床病理綜合征，診斷需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及相關(guān)血清學(xué)檢測（圖1）。當(dāng)發(fā)生血小板減少癥時(shí)，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)和臨床表現(xiàn)迅速判斷患者是否能繼續(xù)給予抗血小板藥物治療，同時(shí)積極給予升高血小板藥物治療，密切觀察血小板計(jì)數(shù)及其變化，而當(dāng)患者同時(shí)合并出血、血栓等情況時(shí)，應(yīng)同時(shí)密切監(jiān)測D-D、PT、FDPA-PTT等指標(biāo)。

表1 三類抗栓藥物引起的血小板減少癥鑒別要點(diǎn)

圖1 抗栓藥物誘導(dǎo)的血小板減少處理思路圖