改良冠狀動脈內(nèi)低溫干預對急性非前壁心肌梗死的臨床療效評價

汪永生，周跟東，程鵬，張曉紅

直接經(jīng)皮冠狀動脈（冠脈）介入治療（PPCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者早期實現(xiàn)再灌注治療的有效方法，在減小心肌梗死面積的同時能改善患者的長期預后[1，2]。由于缺血/再灌注損傷（IRI）因素參與，PPCI術中血流恢復時會導致心肌的二次損傷并擴大心肌壞死范圍[3，4]。動物實驗顯示，在再灌注治療前將梗死區(qū)域的心肌溫度降至32～34 ℃的低溫干預能下調(diào)IRI引起的二次心肌損傷并能縮小心肌梗死面積[5，6]。我們早期的臨床探索研究同樣發(fā)現(xiàn)選擇性冠脈內(nèi)低溫干預能使梗死區(qū)域的心肌溫度迅速降低至33.4±0.6 ℃，能夠降低STEMI患者尤其是前壁STEMI患者術后心肌損傷標志物水平和心肌梗死面積[7]。對非前壁STEMI患者來說，選擇性冠脈內(nèi)低溫干預是否同樣獲益需進一步探討；本研究中，對低溫干預方案進行改良，并評估改良后的低溫治療對非前壁STEMI患者的臨床療效。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象連續(xù)入組2018年1月～2019年6月于合肥市第一人民醫(yī)院行PPCI術的非前壁STEMI患者48例，其中男性36例，女性12例，年齡24～80歲，平均年齡（62.4±10.2）歲，通過隨機數(shù)字表分為兩組，低溫組24例（低溫干預+PPCI術）和對照組24例（常規(guī)PPCI術）。納入標準：①臨床診斷為非前壁STEMI患者，且符合2015年《急性ST段抬高性心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI的診斷標準[8]；②年齡在18～80歲間；③發(fā)病6 h以內(nèi)；④冠狀動脈造影提示罪犯血管前向血流的心肌梗死溶栓治療血流分級（TIMI） 0/1級。排除標準：①既往有心肌梗死病史；②冠脈介入手術史；③冠脈搭橋手術史；④補救性PCI；⑤合并心源性休克及心跳驟停；⑥嚴重肝腎功能不全病史；⑦合并惡性腫瘤；⑧Killip分級Ⅲ～Ⅳ級。該研究方案已通過合肥市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 低溫干預方法通過定量冠脈造影法計算罪犯血管的直徑。更換指引導管后，將經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術（PTCA）導絲通過罪犯病變并送至遠端，沿導絲送入Diver CE抽吸導管（Invatec S.r.l.，Italy）使其頭端跨過閉塞病變到達梗死區(qū)域內(nèi)冠脈內(nèi)，通過抽吸導管注射少量造影劑，觀察造影劑消散情況，若造影劑清除，直接輸注4℃冷鹽水；若造影劑滯留，通過血栓抽吸、灌注硝普鈉、替羅非班等處理待造影劑消散后再行低溫干預。在我們早期的研究中，通過實時冠脈內(nèi)溫度檢測發(fā)現(xiàn)，在單位時間內(nèi)輸注冷鹽水達到目標溫度所需鹽水量與靶血管直徑成正比[7]。改良后的低溫治療用50 ml注射器吸取4℃冷鹽水并連接抽吸導管的末端，通過抽吸導管直接灌注冷鹽水進行低溫干預，干預參數(shù)如下：當罪犯血管直徑2.5～3.0 mm時，20 min內(nèi)輸注100 ml的冷鹽水；血管直徑3.0～3.5 mm時，20 min內(nèi)輸注200 ml的冷鹽水；血管直徑＞3.5 mm時，20 min內(nèi)輸注300 ml的冷鹽水。前期研究中，我們檢測發(fā)現(xiàn)，該低溫方案同樣能夠使梗死相關動脈內(nèi)溫度平均下降5.8±1.1℃，研究顯示[9]，低溫區(qū)域內(nèi)冠脈內(nèi)溫度比毗鄰心肌溫度要低2℃， 即冠脈內(nèi)達到31℃時心肌溫度為33℃。

1.2.2 術中記錄術中記錄發(fā)病至分組時間、入門到血流恢復（D-to-B）時間、PPCI手術時間、電除顫/電復律、血栓抽吸、造影劑用量及慢血流/無復流發(fā)生情況。慢血流定義為PCI術后靶血管前向血流TIMI 1～2級，無復流定義為PPCI術后前向血流TIMI 0～1級。

1.2.3 觀察隨訪在術前、術后6 h以及12 h采集靜脈血，以全自動生化儀（CRT16，NOVA，USA）檢測心肌損傷標志物[高敏肌鈣蛋白T、肌紅蛋白以及肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）]，術后12 h檢測N-端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。術后24 h連續(xù)心電監(jiān)測（IntelliVne MP60，PHILIPS，USA）記錄室性心律失常發(fā)生情況。術后7 d行超聲心動圖檢查，檢測左心室射血分數(shù)（LVEF），左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD），左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）。

PPCI術后3個月進行隨訪，記錄相關心血管病事件，包括心源性死亡、靶血管重建、心力衰竭、支架內(nèi)血栓、嚴重出血事件、卒中、再次心肌梗死等。

1.3 統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料及術中參數(shù)比較兩組患者在年齡、性別組成、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥以及目前藥物治療等方面均無明顯差異（P＞0.05，表1）。兩組在發(fā)病到就診時間、D-to-B時間、PPCI手術時間、造影劑用量、電除顫/電復律及術中血栓抽吸情況無明顯差異（P＞0.05）。慢血流/無復流在低溫組中的發(fā)生比例顯著低于對照組（P=0.032）。

2.2 兩組心肌損傷標志及室性心律失常發(fā)病情況比較PPCI術前高敏肌鈣蛋白T、CK-MB和肌紅蛋白水平在兩組間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。低溫組術后6 h和術后12 h的CK-MB和高敏肌鈣蛋白T明顯低于對照組（P＜0.05，表2）。而術后6 h時和術后12 h的肌紅蛋白水平在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。此外，低溫組術后12 h NT-proBNP較對照組有顯著下降（P=0.029）。低溫組術后24 h內(nèi)室性期前收縮個數(shù)明顯低于對照組（P=0.017），而非持續(xù)性室性心動過速發(fā)生情況在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組心臟超聲結(jié)果的比較兩組患者術后7 d行超聲心動圖檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LVEF、LVEDD和LVESD在兩組間的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者的臨床基線資料及術中參數(shù)比較

表2 兩組之間心肌損傷標志物、NT-Pro-BNP以及室性心律失常比較

2.4 臨床隨訪結(jié)果對研究對象進行為期3個月的臨床隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在心源性死亡、再次心肌梗死、卒中、靶血管重建、心力衰竭以及嚴重出血等情況上均無顯著差異（P＞0.05，表3）。

3 討論

本項研究是一個單中心、隨機、對照的前瞻性臨床應用研究，在PPCI術中，我們通過改良的低溫干預方法對非前壁STEMI患者進行局部心肌低溫治療。結(jié)果顯示，低溫干預可以減少術中慢血流/無復流的發(fā)生，降低術后心肌損傷標志物的水平和室性期前收縮的發(fā)生，由于隨訪時間相對短及樣本量小，未觀察到低溫干預可以改善臨床不良事件。

低溫治療是通過物理降溫的方法使靶器官的溫度下降以達到改善患者臨床預后的一種輔助治療方法，在創(chuàng)傷性顱腦損傷、心臟驟停后腦復蘇以及急性缺血性腦卒中等危重癥搶救過程已經(jīng)證實低溫干預具有神經(jīng)保護作用[10，11]。低溫干預在心肌損傷中是否具有保護作用亦受到越來越多的關注。動物實驗數(shù)據(jù)表明，在缺血再灌注前誘導梗死區(qū)域心肌的治療性低溫（32℃～34℃）可以顯著減少心肌梗死面積[6]，其主要的保護機制與低溫降低心肌線粒體的鈣超載及減少氧化應激來下調(diào)IRI及改善冠脈微循環(huán)障礙有關[12]。但全身性低溫干預的臨床試驗結(jié)果存在分歧，研究發(fā)現(xiàn)[13]低溫治療能夠減少心肌梗死面積，然而，隨后報道的臨床實驗數(shù)據(jù)顯示全身性低溫并不能顯著的減少心肌梗死后心肌壞死面積[14]。對以上研究結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，全身性低溫方法并不能使所有患者梗死區(qū)域心肌達到有效的目標溫度，故導致研究結(jié)果報道的不一致性。

理想的心肌低溫治療是使梗死區(qū)域的心肌達到目標溫度而不出現(xiàn)寒顫、氧耗增加等不良反應，而全身性低溫干預卻難以做到這一點。動物實驗表明，選擇性冠脈內(nèi)輸注4℃生理鹽水誘導局部心肌低溫治療是安全、可行、有效的，并可以減少豬STEMI模型的心肌梗死面積[15]。與Otterspoor等[16]研究報道的一致，本研究中采用改良的冠脈內(nèi)低溫干預在PPCI術中應用是安全、有效、可行的。在我們前期探索性臨床研究中[7]，通過抽吸導管對梗死相關動脈輸注4℃冷鹽水和通過溫度導絲檢測溫度的方法證實了選擇性冠脈內(nèi)低溫干預療效，結(jié)果顯示該方法可以減少STEMI患者特別是前壁STEMI患者的心肌梗死面積。早期的研究方案中涉及到冠脈內(nèi)溫度檢測以及輸液泵連接等環(huán)節(jié)，操作相對繁瑣，且有延長D-to-B時間趨勢，而任何延長STEMI患者D-to-B時間的干預都會弱化干預本身所帶來的獲益；同時由于樣本量少和隨訪時間短，低溫干預對非前壁STEMI患者是否能獲益仍然是未知的。

表3 兩組臨床事件比較

在前期研究工作的基礎上，我們對低溫方案進行了改良，根據(jù)血管直徑與單位時間內(nèi)所輸注冷水量的關系，將注射器連接至抽吸導管直接行4℃生理鹽水注射，使得操作更加簡便，縮短低溫干預時間，便于臨床推廣。對于非前壁STEMI患者來說，在PPCI術中通過改良后冠脈內(nèi)低溫干預可以顯著地降低慢血流和無復流的發(fā)生，提示冠脈內(nèi)低溫干預能夠改善冠脈微循環(huán)障礙，從而有利于冠脈血流恢復以及心肌的血流灌注，減少PPCI術中不良事件的發(fā)生，這與Otake等[17]研究結(jié)論是一致的。心肌損傷標志物的升高是心肌IRI的直接表現(xiàn)形式，降低心肌損傷標志物濃度，特別是降低特異性肌鈣蛋白T水平是反映IRI下調(diào)的標志[18，19]，在PPCI術后我們發(fā)現(xiàn)改良低溫方案能顯著減少術后CM-MB和高敏肌鈣蛋白T的水平，這與前期研究結(jié)果[7]是一致的。術后通過持續(xù)心電監(jiān)護我們發(fā)現(xiàn)低溫干預可以顯著減少PPCI術后患者室性心律失常的發(fā)生，這與Durak等[20]報道一致，室性心律失常發(fā)作減少提示此類患者發(fā)生猝死的風險降低。雖然在心功能和臨床預后改善方面冠脈內(nèi)低溫干預并未顯示出統(tǒng)計學上的獲益，但能減少PPCI術圍手術期不良事件的發(fā)生?？紤]到現(xiàn)有的臨床研究病例數(shù)有限，隨訪時間短，將來仍需進一步大樣本、長時程隨訪來明確低溫治療對于急性心肌梗死患者的有效性。