體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)主動(dòng)脈阻斷方式與術(shù)后卒中的關(guān)系

李琦，陳立宇，宋江平，王立清

隨著生活方式的改變，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病率不斷增加，并嚴(yán)重影響到人類的預(yù)期壽命。目前冠心病的主要治療措施包括了藥物、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）[1，2]。臨床上對(duì)于冠狀動(dòng)脈左主干病變或多支血管病變的患者，常采用體外循環(huán)或非體外循環(huán)下CABG進(jìn)行血運(yùn)重建[3-5]。對(duì)于體外循環(huán)下CABG，主要有兩種主動(dòng)脈阻斷方式，即完全主動(dòng)脈阻斷（TAC）和部分主動(dòng)脈阻斷（PAC）。TAC技術(shù)在一次主動(dòng)脈完全阻斷后，完成所有橋血管遠(yuǎn)端和近端吻合口的吻合操作。PAC技術(shù)在一次完全的主動(dòng)脈阻斷后，首先吻合橋血管遠(yuǎn)端吻合口，隨后松開(kāi)主動(dòng)脈阻斷鉗，使心臟重新復(fù)跳后應(yīng)用側(cè)壁鉗部分阻斷升主動(dòng)脈，再完成橋血管近端吻合口的吻合[6，7]。

卒中是CABG后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)生率低但預(yù)后不良，嚴(yán)重影響術(shù)后生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致患者死亡。術(shù)中的主動(dòng)脈操作常被認(rèn)為與術(shù)后卒中相關(guān)。既往研究表明，減少主動(dòng)脈操作可以保護(hù)腦功能免受微栓子的影響，即使用TAC技術(shù)可能更好[8，9]，而另一些研究卻發(fā)現(xiàn)，TAC技術(shù)對(duì)于體外循環(huán)下CABG并沒(méi)有腦血管保護(hù)的作用[10，11]。

本研究旨在探討對(duì)于體外循環(huán)下行CABG的患者，哪種主動(dòng)脈阻斷策略更優(yōu)。研究收集了2014年1月至2015年7月于阜外醫(yī)院接受體外循環(huán)下單純CABG治療的共469例患者。其中265例采用TAC技術(shù)，204例采用PAC技術(shù)。通過(guò)比較了兩組的術(shù)后結(jié)果，探討阻斷方式與術(shù)后卒中的發(fā)生率的關(guān)系。同時(shí)，研究還進(jìn)行了Meta分析，以比較兩種阻斷方式的優(yōu)劣。

1 材料和方法

1.1 單中心回顧性研究

1.1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)研究回顧了2014年1月至2015年7月間于阜外醫(yī)院符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)的患者：體外循環(huán)下CABG；以前未做過(guò)其他心臟手術(shù)；同期不需要實(shí)施其他心臟手術(shù)（如先天性心臟病矯治、瓣膜置換等）；未發(fā)生過(guò)心源性休克；非緊急手術(shù)；患者未決定使用哪一個(gè)主動(dòng)脈阻斷方式。禁忌癥：排除標(biāo)準(zhǔn)為：存在即往心臟手術(shù)史；需同期進(jìn)行其他心臟畸形的手術(shù)矯治；即往心源性休克或心肺復(fù)蘇病史；存在不能應(yīng)用TAC或PAC技術(shù)的基礎(chǔ)疾?。ㄈ缟鲃?dòng)脈鈣化等）。共入選469例患者，其中TAC組265例，PAC組204例。研究收集的患者信息包括基線資料（年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)和其他病史）、術(shù)前檢查（肌酐、肌鈣蛋白、INR、射血分?jǐn)?shù)、血管吻合口數(shù)量等）、術(shù)中數(shù)據(jù)（主動(dòng)脈阻斷時(shí)間和體外循環(huán)使用時(shí)間），術(shù)后情況（最初12 h尿量、呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院時(shí)間等），以及術(shù)后隨訪情況（卒中和死亡）。根據(jù)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后卒中被確定為任何在24 h內(nèi)未解決的突發(fā)性神經(jīng)功能喪失。如果譫妄在出院前完全消失，則不認(rèn)為是術(shù)后卒中。絕大多數(shù)術(shù)后卒中都是由研究委員會(huì)認(rèn)證的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和/或腦成像（計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像）證實(shí)的。根據(jù)腦成像的結(jié)果確定病理亞型，包括缺血性卒中（腦、視網(wǎng)膜和脊髓梗塞）和出血性卒中（腦內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血）[12]。

研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院、國(guó)家心血管疾病中心、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院批準(zhǔn)。研究符合1975年《赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則。所有患者在入組前均簽署了知情同意書。

1.1.2 研究終點(diǎn)研究的主要終點(diǎn)是術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的卒中，次要終點(diǎn)是患者術(shù)后30 d的死亡率。

1.1.3 統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)比較兩組之間的差異。分類變量由頻率（比例）描述，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)比較兩組之間的差異。對(duì)連續(xù)變量或分類變量進(jìn)行線性或邏輯回歸分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

1.2 Meta分析

1.2.1 檢索策略檢索使用3個(gè)主要的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、Web of Sciences和Medline）進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索日期為2000年1月至2018年7月。檢索使用的關(guān)鍵詞包括單次主動(dòng)脈阻斷或單次鉗夾、1次鉗夾、1次主動(dòng)脈阻斷（single aortic clamp，single crossclamp，1 crossclamp，1 aortic clamping），部分主動(dòng)脈阻斷或部分鉗夾、二次鉗夾或二次阻斷（partial aortic clamp，partial crossclamp，2 crossclamp，2 aortic clamp），主動(dòng)脈阻斷策略（aortic clamping strategy）和術(shù)后卒中（postoperative stroke），并篩選了相關(guān)引文的參考文獻(xiàn)清單。發(fā)布語(yǔ)言不受限制。搜索策略的摘要如圖1所示。Meta分析是按照系統(tǒng)性審查和Meta分析（PRISMA）指南的首選報(bào)告項(xiàng)目進(jìn)行的[14]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)Meta分析所包括的研究應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)：以英語(yǔ)發(fā)表；研究涉及體外循環(huán)下CABG；比較TAC和PAC兩種操作方式；包括患者術(shù)后30 d卒中和死亡率；回顧性研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2.3 數(shù)據(jù)采集Meta分析中的文章將摘錄以下信息：作者、出版年份、出版期刊、研究設(shè)計(jì)、樣本量、阻斷策略、30 d卒中和死亡。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)提取，并根據(jù)Cochrane Handbook指南對(duì)文獻(xiàn)信息進(jìn)行提取和質(zhì)量評(píng)估，并進(jìn)行交叉核對(duì)，存在爭(zhēng)議則與第3名研究者討論解決。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)分析Meta分析應(yīng)用ReviewerManager 5.3軟件進(jìn)行分析。結(jié)果變量為二元變量，因此采用95%置信區(qū)間（CI）和P值的比值比（OR）評(píng)估效果值。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)異質(zhì)性，I2＜50%采用固定效應(yīng)模型，I2＞50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型。并根據(jù)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行亞組Meta分析。漏斗圖顯示出版偏倚，使用Egger和Begg測(cè)試出版偏倚，P＜0.05表明有出版偏倚。次Meta分析應(yīng)用ReviewerManager 5.3軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 單中心回顧性研究

2.1.1 患者基線資料TAC及PAC組男性比例相似且均超過(guò)80%[218（82.3%）vs. 169（82.8%），P=0.87，表1]。TAC組患者年齡大于PAC組[（62.5±8.1）歲 vs.（60.3±8.0）歲，P=0.01）；TAC組外周血管疾病和高血壓的比例高于PAC組[71（26.8%）vs. 36（17.6%），P=0.02；183（69.1%）vs. 115（56.4%），P=0.01]。此外，TAC組橋血管吻合口數(shù)量較多[（3.29±0.74）個(gè)vs.（2.97±0.974）個(gè)，P＜0.001）。兩組患者基線資料其他方面無(wú)顯著差異。

2.1.2 術(shù)中及術(shù)后結(jié)果兩組的主動(dòng)脈阻斷時(shí)間相似[（69.8±18.0）min vs.（72.5±22.3）min，P=0.58，P-回歸=0.05），但TAC組體外循環(huán)使用時(shí)間短于PAC組[（93.2±22.4）min vs.（103.4±26.8）min，P＜0.001，P-回歸＜0.001）。術(shù)后12 h尿量[（2155.2±749.4）ml vs.（2243.3±739.8）ml，P=0.24，P-回歸=0.20）和胸腔引流量相似[（301.6±138.8）ml vs.（290.2±122.6）ml，P=0.52，P-回歸=0.48）。TAC組使用呼吸機(jī)的時(shí)間較長(zhǎng)，但經(jīng)線性回歸分析，TAC組與PAC組之間無(wú)顯著性差異[（23.05±25.70）h vs.（22.61±25.62）h，P＜0.001，P-回歸=0.97]。其余觀察指標(biāo)兩組無(wú)明顯差異（表2）。綜上所述，TAC可顯著縮短心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的使用時(shí)間，且患者院內(nèi)結(jié)果不劣于PAC組。

表1 患者基線資料（±s）

表1 患者基線資料（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；BNP：腦鈉肽；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)

項(xiàng)目 TAC組（n=265）PAC組（n=204）P值男性（n，%） 218（82.3） 169（82.8） 0.87年齡（歲） 52.5±8.1 60.3±8.0 0.01 BMI（kg/m2） 26.0±3.4 25.6±3.1 0.21肌酐（μmol/L） 95.1±21.9 90.7±23.2 0.75 BNP（pmol/L） 551.7±676.6 473.6±738.8 0.09三酰甘油（ng/ml） 1.68±1.12 1.67±1.24 0.72 INR 1.00±0.09 1.02±0.12 0.80肌鈣蛋白（ng/ml） 0.21±1.07 0.29±1.06 0.76高脂血癥（n，%） 195（73.6） 142（69.6） 0.34外周血管病變（n，%） 71（26.8） 36（17.6） 0.02吸煙史（n，%） 155（58.5） 123（60.3） 0.69高血壓（n，%） 183（69.1） 115（56.4） 0.01卒中史（n，%） 12（4.5） 9（4.4） 0.95 LVEF（%） 58.2±9.6 59.7±9.0 0.12吻合口數(shù)量（個(gè)） 3.29±0.7 2.97±1.0 ＜0.001

由于研究的主要目的是比較TAC和PAC技術(shù)與患者術(shù)后卒中和死亡率的關(guān)系，所以對(duì)所有患者進(jìn)行了30 d的隨訪（表2）。兩組患者均未出現(xiàn)缺血性卒中或出血性卒中。隨訪期間，TAC組患者中有1例死亡（1/265，0.37%），PAC組有2例患者死亡（2/204例，0.90%）患者中。經(jīng)logistic回歸分析，TAC及PAC組30 d隨訪死亡率無(wú)明顯差異（P-回歸=0.47）。

表2 患者術(shù)中及術(shù)后資料（±s）

表2 患者術(shù)中及術(shù)后資料（±s）

注：CPB：體外循環(huán)

項(xiàng)目 TAC組（n=265）PAC組（n=204）P值 P回歸阻斷時(shí)間（min） 69.8±18.0 72.5±22.3 0.58 0.05 CPB時(shí)間（min） 93.2±22.4 103.4±26.8 ＜0.001 ＜0.001 12 h尿量（ml） 2155.2±749.4 2243.3±739.8 0.25 0.20 12 h引流量（ml） 23.05±25.70 22.61±25.62 ＜0.001 0.97呼吸機(jī)使用時(shí)間（h） 48.43±26.58 48.53±25.29 0.24 0.71 ICU停留時(shí)間（h） 2.48±2.01 2.75±2.26 0.18 0.14二次開(kāi)胸（n，%） 13（4.9） 3（1.5） 0.04 0.08住院時(shí)間（d） 17.11±8.30 16.05±7.62 0.06 0.47術(shù)后30 d卒中（n，%） 0 0 - -缺血性卒中（n，%） 0 0 - -出血性卒中（n，%） 0 0 - -術(shù)后30 d死亡（n，%） 1（0.4） 2（1.0） 0.42 0.47

2.2 Meta分析

2.2.1 檢索結(jié)果如圖1所示，研究最終收集了12項(xiàng)既往研究進(jìn)行Meta分析[7，10，12，15-23]。這些研究共包括15 486例CABG患者（表3），其中TAC組5174例，PAC組10 312例。12項(xiàng)研究[7，10，12，15-18]中有7項(xiàng)是回顧性研究，包括14 577例患者，4701例應(yīng)用TAC技術(shù)，其余患者應(yīng)用PAC技術(shù)；5項(xiàng)[19-23]是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括909例患者，其中應(yīng)用TAC技術(shù)473例，其余436例應(yīng)用PAC技術(shù)。

表3 入選研究資料

2.2.2 Meta分析結(jié)果合并效應(yīng)值后，兩組術(shù)后30 d卒中和死亡率無(wú)顯著性差異。TAC組與PAC組相比，30 d卒中的OR為0.78（95%CI：0.58～1.06，P=0.10，I2=0%），30 d死亡率OR為0.82（95%CI：0.61～1.10，P=0.18，I2=0%）（圖2）。此外，在亞組分析中，根據(jù)研究設(shè)計(jì)方法的不同，觀察兩種阻斷技術(shù)是否存在差異。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，30 d卒中OR為0.53（95%CI：0.19～1.45，P=0.22，I2=0%）；死亡率OR為0.46（95%CI：0.16～1.33，P=0.15，I2=0%）（圖3）。在回顧性研究中，30 d卒中OR為0.81（95%CI：0.60～1.10，P=0.18，I2=0%）；30 d死亡率OR為0.86（95%CI：0.63～1.17，P=0.33，I2=0%）（圖4）。上述結(jié)果表明，根據(jù)總體Meta分析及亞組分析，TAC和PAC技術(shù)術(shù)后30 d卒中和死亡率無(wú)明顯差異。

圖1 Meta分析流程圖

圖2 12項(xiàng)入選研究Meta分析結(jié)果

圖3 5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析結(jié)果

圖4 7項(xiàng)回顧性研究的Meta分析結(jié)果

2.2.3 出版偏倚此Meta分析中的研究出版偏倚如圖5所示。漏斗圖顯示沒(méi)有出版偏倚，并且Begg和Egger檢驗(yàn)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)出版偏倚（Begg檢驗(yàn)：P=0.24＞0.05，Egger測(cè)試：P=0.11＞0.05）。

3 討論

目前，CABG仍是冠狀動(dòng)脈左主干及多支血管病變的首選治療方式[24]。卒中作為CABG后一種少見(jiàn)的并發(fā)癥，其預(yù)后較差，?？蓢?yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量甚至危及生命。術(shù)后卒中大多是由微血栓引起的，主動(dòng)脈操作是微血栓主要產(chǎn)生主要原因之一，以往認(rèn)為減少主動(dòng)脈操作可減少微血栓產(chǎn)生，并可降低腦卒中發(fā)生[9，25]。此外，有研究顯示炎癥不僅參與卒中的發(fā)病機(jī)制，而且可能與急性缺血性腦血管綜合征有關(guān)[26-29]。主動(dòng)脈的阻斷可能通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)而促進(jìn)術(shù)后卒中，但其與卒中的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

兩組患者基線特征中，存在年齡、外周血管疾病、高血壓、血管吻合數(shù)目等因素存在差異，提示TAC組患者處于更高危狀態(tài)。為了比較阻斷策略對(duì)患者預(yù)后的影響，對(duì)兩組患者進(jìn)行了回歸分析。結(jié)果表明，不同的阻斷策略間患者院內(nèi)結(jié)果及30 d卒中和死亡率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但TAC技術(shù)有利于縮短體外循環(huán)使用時(shí)間。而根據(jù)既往研究報(bào)道，體外循環(huán)技術(shù)與諸如急性腎損傷、腦損傷、失血、輸血及其他器官功能障礙密切相關(guān)[30-33]。

自1990年以來(lái)，僅有12項(xiàng)研究比較了不同的主動(dòng)脈阻斷策略對(duì)術(shù)后卒中和死亡的影響，不同的研究得出了不同的結(jié)論。通過(guò)Meta分析研究，以探索哪種策略更優(yōu)。Meta分析顯示不同的主動(dòng)脈阻斷方式對(duì)術(shù)后卒中和死亡的影響相似，卒中（0.78，95%CI：0.58～1.05，P=0.10）和死亡（0.82，95%CI：0.61～1.10，P=0.18）的風(fēng)險(xiǎn)比均無(wú)顯著差異（圖2）。同時(shí)，根據(jù)研究設(shè)計(jì)對(duì)各亞組進(jìn)行分析，其結(jié)果與總體結(jié)果一致。由于ORS小于1（P＞0.05），因此推測(cè)TAC可能有降低卒中發(fā)生率和死亡率的傾向，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究者認(rèn)為可以解釋這一結(jié)果的原因可能為：第一，兩種策略對(duì)主動(dòng)脈的操作損傷或許是相同的；第二，隨訪時(shí)間有限，缺乏中長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果；第三，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本量均偏小。

綜上所述，根據(jù)阜外醫(yī)院回顧性研究，對(duì)于體外循環(huán)下單純CABG患者，TAC和PAC兩種主動(dòng)脈阻斷策略在術(shù)后卒中發(fā)生率和死亡率無(wú)顯著差異，但TAC技術(shù)可以體外循環(huán)使用時(shí)間，這將使患者有所獲益。此外，Meta分析證實(shí)了本次單中心研究的結(jié)果。經(jīng)Meta分析表明，TAC與PAC術(shù)后30 d內(nèi)卒中發(fā)生率和死亡率無(wú)明顯差異。