血清特異性烯醇化酶和腦電圖及顱腦磁共振成像對(duì)病毒性腦炎合并驚厥患兒預(yù)后評(píng)估價(jià)值研究

呂祖芳，李明磊，張立明，趙華鋒，張愛梅

病毒性腦炎是小兒常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情輕重不一，重者可遺留后遺癥，甚至死亡，具有較高致殘率、致死率[1]。近年發(fā)病率升高，有時(shí)呈流行性，病毒病原學(xué)檢測(cè)是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但目前國(guó)內(nèi)尚不能普遍開展腦活檢病毒分離和腦脊液病毒培養(yǎng)等確診方法，腰椎穿刺腦脊液常規(guī)檢查為診斷病毒性腦炎的重要依據(jù)，但對(duì)病情及預(yù)后判斷有局限性，故結(jié)合臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)資料進(jìn)行其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查尤為重要。本研究對(duì)我院收治的65例病毒性腦炎合并驚厥患兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦電圖(EEG)及顱腦磁共振成像(MRI)變化進(jìn)行研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月—2012年12月濰坊市人民醫(yī)院住院確診為病毒性腦炎合并驚厥患兒65例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合諸福棠《實(shí)用兒科學(xué)》第7版病毒性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；臨床資料完整，伴有1次及1次以上驚厥，表現(xiàn)為部分性或全身性驚厥發(fā)作，驚厥時(shí)間大于1 min；排除細(xì)菌、結(jié)核、肺炎支原體等其他病原學(xué)感染及顱內(nèi)占位性疾病。其中男39例，女26例；年齡3～7歲，平均5.5歲；入院時(shí)病程1～3 d，平均2.8 d。主要臨床表現(xiàn)：抽搐65例，發(fā)熱58例，嘔吐50例，頭痛34例，昏迷28例，嗜睡20例，行為異常8例；有局灶體征25例，視力異常4例，語(yǔ)言異常4例；病理征陽(yáng)性49例，腦膜刺激征陽(yáng)性30例。實(shí)驗(yàn)室檢查：心肌酶譜異常49例，血常規(guī)異常38例，電解質(zhì)異常19例，肝功能異常8例，腎功能異常5例。腦脊液異常28例，主要表現(xiàn)為腦壓升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、蛋白升高等。平均住院19.8 d。

1.2 檢查方法

1.2.1 NSE檢測(cè) 采用羅氏公司NSE試劑盒，采集患兒血1 ml離心后行電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)。嚴(yán)格按藥盒說明書操作。血清NSE參考值為15.4 μg/L，大于此值為異常。

1.2.2 EEG 采用GADWELL EASY Ⅱ牌EEG機(jī)，按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10-20系統(tǒng)法安裝頭皮電極，采用單雙極導(dǎo)聯(lián)描記，按照異常程度分為輕、中、重度，EEG診斷依據(jù)《臨床腦電圖學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，異常波主要表現(xiàn)彌漫高波幅θ波活動(dòng)及δ波活動(dòng)，部分表現(xiàn)波幅降低、棘波、尖波、背景節(jié)律異常等。

1.2.3 顱腦MRI 采用德國(guó)西門子Magnetom Avanto 1.5T高場(chǎng)強(qiáng)磁共振掃描儀，快速自旋回波(TSE)序列軸位T2WI，自旋回波(SE)序列軸位及矢狀位T1WI，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列檢查。檢查時(shí)間為發(fā)病后1～7 d。軸面層厚7 mm，矢狀面層厚5 mm。部分患兒行三維時(shí)間飛躍磁共振血管成像(3D-TOF-MRA)檢查椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、顱底Willis動(dòng)脈環(huán)及大、小腦分支血管。MRI異常表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)、對(duì)稱或不對(duì)稱，彌漫或局限點(diǎn)狀或斑片狀信號(hào)，多呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)。

1.3 治療 主要為綜合治療，積極控制高熱、驚厥，予甘露醇、激素降顱壓、減輕腦水腫，部分給予更昔洛韋或阿昔洛韋、干擾素抗病毒治療，注意改善體液平衡，部分重癥患兒予大劑量丙種球蛋白治療，予能量合劑、神經(jīng)節(jié)苷脂及康復(fù)治療等。治愈標(biāo)準(zhǔn)為臨床癥狀及體征消失，EEG、NSE、MRI恢復(fù)正常，神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)后遺癥，其中任意一項(xiàng)異常為未愈。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 患兒于病程3 d內(nèi)同期進(jìn)行血清NSE、EEG、MRI檢查，記錄三者異常發(fā)生情況。

1.4.2 對(duì)NSE、EEG、MRI異?；純悍纸M為NSE異常組、EEG異常組、MRI異常組，觀察3組患兒以下指標(biāo)：(1)伴有昏迷、局灶體征為重癥患兒，記錄3組患兒重癥發(fā)生率。(2)治療后觀察NSE、EEG、MRI動(dòng)態(tài)變化，2周～3個(gè)月分別進(jìn)行1～3次復(fù)查，記錄3者異常的動(dòng)態(tài)變化，3個(gè)月時(shí)評(píng)估3組患兒恢復(fù)正常情況，記錄恢復(fù)正常率。(3)臨床隨訪半年，對(duì)患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行評(píng)估，包括智力、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、視聽障礙及伴發(fā)癲癇等后遺癥，記錄3組患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；預(yù)后影響因素分析采用單因素和多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清NSE 65例患兒NSE為10.3～80.6 μg/L，異常43例，異常率66.2%。

2.2 EEG 異常58例，異常率89.2%，輕度異常12例，中度異常21例，重度異常25例。

2.3 顱腦MRI 異常36例，異常率55.4%。累及額葉25例，顳葉19例，頂葉8例，基底節(jié)8例，枕葉6例，腦干4例，半卵圓中心4例，島葉2例，丘腦2例，小腦2例。24例表現(xiàn)多部位損傷。伴腦血管病變10例，腦室周圍及后角白質(zhì)病變6例，脫髓鞘改變4例，腦膜異常4例，多發(fā)腦出血3例。2周～3個(gè)月MRI恢復(fù)正常6例，占16.7%。MRI好轉(zhuǎn)8例，表現(xiàn)病灶縮?。焕^發(fā)改變22例，表現(xiàn)腦軟化6例，腦萎縮19例，腦室擴(kuò)大2例。

2.4 神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥評(píng)估 隨訪半年，患兒有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥38例，表現(xiàn)為智力異常27例，繼發(fā)性癲癇24例，運(yùn)動(dòng)障礙8例，語(yǔ)言異常6例，視物、聽力障礙各2例，其中多功能異常24例。

2.5 NSE、EEG、MRI異?；純褐匕Y發(fā)生率、恢復(fù)正常率、后遺癥發(fā)生率比較 NSE、EEG、MRI異?；純褐匕Y發(fā)生率、恢復(fù)正常率、后遺癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中MRI異常組重癥發(fā)生率高于EEG異常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；EEG、NSE異常組恢復(fù)正常率均高于MRI異常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；MRI異常組后遺癥發(fā)生率高于EEG異常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見表1)。

表1 NSE、EEG、MRI異?；純褐匕Y發(fā)生率、恢復(fù)正常率、后遺癥發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table1 Comparison of the rate of severe case,recovery and sequela between children with abnormal NSE,EEG and MRI

組別例數(shù)重癥發(fā)生率恢復(fù)正常率后遺癥發(fā)生率NSE異常組4329(67 4) 31(72 1)▲28(65 1) EEG異常組5832(55 2) 36(62 1)▲33(56 9) MRI異常組3629(80 6)△ 6(16 7) 30(83 3)△χ2值6 43527 3017 009P值0 04<0 010 03

注：與EEG異常組比較，△P<0.01；與MRI異常組比較，▲P<0.01；NSE=血清特異性烯醇化酶、EEG=腦電圖、MRI=顱腦磁共振成像

2.6 預(yù)后影響因素分析

2.6.1 單因素Logistic回歸分析 NSE異常、EEG異常、MRI異常及合并多臟器損傷對(duì)病毒性腦炎合并驚厥患兒的預(yù)后有影響(P<0.05，見表2)。

表2 病毒性腦炎合并驚厥患兒預(yù)后影響因素的單因素Logistic回歸分析

Table2 Univariate Logistic analysis on prognostic factor in children with viral encephalitis and convulsion

影響因素療效治愈 未愈P值OR值95%CINSE異常0 0009 891(2 950，33 161) 無(wú)139 有1528EEG異常0 0409 818(1 107，87 066) 無(wú)52 有2335MRI異常0 00312 963(2 353，71 419) 無(wú)236 有630合并多臟器損傷0 0034 990(1 727，14 419) 無(wú)1713 有1124腦脊液異常0 0608 112(0 851，78 924) 無(wú)1819 有1018

2.6.2 多因素Logistic回歸分析 NSE異常、MRI異常及合并多臟器損傷為病毒性腦炎合并驚厥患兒預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05，見表3)。

表3 病毒性腦炎合并驚厥患兒預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic analysis of prognostic factors in children with viral encephalitis and convulsion

影響因素療效治愈 未愈P值OR值95%CINSE異常0 00214 453(2 689，77 691) 無(wú)139 有1528EEG異常0 09521 853(0 584，817 307) 無(wú)52 有2335MRI異常0 00010 875(3 411，34 672) 無(wú)227 有630合并多臟器損傷0 0295 654(1 188，26 901) 無(wú)1713 有1124腦脊液異常0 2990 586(0 214，1 605) 無(wú)1819 有1018

3 討論

小兒病毒性腦炎常見的病因主要由腸道病毒、皰疹病毒、呼吸道病毒等引起，因其有散發(fā)性、病原多元性特點(diǎn)，近年有時(shí)呈流行性，危重癥患兒增多，后遺癥增多，影響患兒身心健康。病毒性腦炎的發(fā)病機(jī)制系病毒直接感染侵犯腦組織及病毒感染后誘發(fā)免疫功能損害，引起腦組織病變范圍廣，可累及額、顳、頂、枕、基底節(jié)、小腦、丘腦、腦干及血管等[4]，可出現(xiàn)腦組織局灶性或彌漫性水腫，急性期病理改變可能僅表現(xiàn)為腦水腫，重癥和慢性腦炎則病理改變重，表現(xiàn)為神經(jīng)元死亡、組織壞死、膠質(zhì)增生、腦軟化、腦室擴(kuò)大、腦萎縮等[5]。

多年來(lái)眾多學(xué)者進(jìn)行大量研究，以期找到反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷客觀、可靠的指標(biāo)，目前研究主要為腦損傷后其動(dòng)態(tài)變化及與病情程度、預(yù)后關(guān)系，以正確診斷、早期治療和評(píng)估預(yù)后，在恢復(fù)期進(jìn)行有針對(duì)性、有計(jì)劃、開展合理的早期康復(fù)有利于獲得最佳預(yù)后，減少殘疾后遺癥發(fā)生。對(duì)病毒性腦炎合并驚厥患兒進(jìn)行研究的文獻(xiàn)報(bào)道較少，根據(jù)臨床表現(xiàn)，進(jìn)行NSE、EEG、MRI檢查，具有重要臨床價(jià)值。

NSE為胞質(zhì)二聚體酶，特異性地存在于神經(jīng)元和神經(jīng)外胚層組織中，對(duì)維持神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能極為重要，是判定腦損傷的敏感生化指標(biāo)，當(dāng)腦膜完整性破壞，大量NSE通過腦-腦脊液屏障、血-腦脊液屏障釋放到腦脊液和血液中，使血清、腦脊液NSE水平升高。國(guó)外研究表明，血液和腦脊液NSE水平變化作為敏感的病理學(xué)標(biāo)志蛋白以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)的定量指標(biāo)正逐漸被臨床所重視[6]，測(cè)定血清和腦脊液NSE水平可以幫助病毒性腦炎診斷，特別是腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常時(shí)，測(cè)定NSE水平更有助于病毒性腦炎診斷[7]。劉金生等[8]發(fā)現(xiàn)病毒性腦炎腦損傷程度越重(Glasgow評(píng)分越低)，NSE水平越高，病死率越高。Meynaar等[9]觀察昏迷患者血清NSE動(dòng)態(tài)變化，水平越高，預(yù)后越差，大于25.0 μg預(yù)示意識(shí)很難恢復(fù)。江意春等[10]觀察心肺復(fù)蘇成功的50例患者血清NSE變化，發(fā)現(xiàn)死亡組患者的NSE水平顯著高于生存組，認(rèn)為NSE水平能反映心肺復(fù)蘇成功患者腦損傷的嚴(yán)重程度，對(duì)其預(yù)后有很好的評(píng)估價(jià)值。王振海等[11]研究結(jié)果顯示患者血液和腦脊液NSE水平呈正相關(guān)，血清NSE水平可反映腦損傷情況。由于兒童采集腦脊液特別是反復(fù)腰椎穿刺有困難，不易進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，本研究檢測(cè)血清NSE水平，更易于操作執(zhí)行，NSE是客觀、準(zhǔn)確、敏感的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)判定重癥病毒性腦炎患兒的腦損傷程度有重要指導(dǎo)意義。本研究顯示，血清NSE異常者后遺癥發(fā)生率高，為預(yù)后危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)后判斷有重要價(jià)值。因此檢測(cè)血清NSE水平為判斷病毒性腦炎合并驚厥患兒腦損傷程度提供了定量信息以及對(duì)預(yù)測(cè)患兒出院后神經(jīng)癥狀和體征的恢復(fù)程度提供了參考，具有重要臨床意義。

EEG反映腦細(xì)胞功能，許多學(xué)者認(rèn)為EEG的變化能反映大腦功能的障礙程度，是一種較為準(zhǔn)確和客觀的預(yù)測(cè)腦損傷的指標(biāo)[12-13]。病毒性腦炎時(shí)，腦水腫，腦實(shí)質(zhì)、腦膜損害是EEG異常的病理基礎(chǔ)。急性期EEG呈彌漫性異常，部分呈局灶異常、癲癇樣波，不對(duì)稱波形、陣發(fā)性異常，隨病情好轉(zhuǎn)，EEG背景節(jié)律恢復(fù)，異常波形消失。當(dāng)EEG表現(xiàn)為高波幅、大慢波，或慢波持續(xù)存在、對(duì)刺激無(wú)反應(yīng)，或波幅明顯降低時(shí)，均提示病情重。伴抽搐、昏迷患兒的EEG異常程度高。EEG恢復(fù)很快常提示預(yù)后良好，而EEG持續(xù)不恢復(fù)常提示預(yù)后不良。持續(xù)的EEG異常，特別是局限性異常，常提示腦損傷的嚴(yán)重性或腦炎后遺癥、癲癇的可能性增大[14-15]。多種研究表明EEG在診斷、觀察病情變化、臨床隨訪、治療中具有重要價(jià)值，可觀察腦功能恢復(fù)情況，對(duì)伴有反復(fù)抽搐、有癇性波患兒進(jìn)行早期抗癲癇干預(yù)治療，對(duì)EEG持續(xù)異?；純航Y(jié)合臨床進(jìn)行足夠療程及正確康復(fù)治療。本研究顯示EEG異常對(duì)預(yù)后有影響，但多因素Logistic回歸分析不能證實(shí)其為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]，EEG由于其不能明確病灶大小、部位，對(duì)預(yù)后估計(jì)價(jià)值有局限性。

顱腦MRI顯示組織結(jié)構(gòu)清晰，能直接觀察腦組織異常病變大小、形態(tài)、位置等方面的變化，易顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫性或局限性炎癥，對(duì)腦灰質(zhì)、白質(zhì)結(jié)構(gòu)、后顱窩、顱底及腦干的顯影明顯優(yōu)于CT，對(duì)病變的檢出率高。小兒病毒性腦炎MRI主要特點(diǎn)為：(1)病灶常非常廣泛，雙側(cè)、多發(fā)，少數(shù)病例為單發(fā)；(2)可累及額葉、頂葉、顳葉、枕葉、基底節(jié)、丘腦、腦干各部位,皮層及白質(zhì)均可受累；以雙側(cè)顳、額、頂葉受累最為多見；(3)皮質(zhì)病灶表現(xiàn)為大片狀、小片狀或團(tuán)塊狀，白質(zhì)病變?yōu)槊撍枨市愿淖儯?4)彌漫性腦組織腫脹；(5)病灶內(nèi)可伴有出血。上述表現(xiàn)與臨床病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)指導(dǎo)治療亦有很大幫助。本研究病毒性腦炎合并驚厥患兒顱腦MRI表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[17]，主要累及額葉、顳葉、頂葉、枕葉、丘腦、腦干、基底節(jié)等，可累及腦血管，主要表現(xiàn)為腦出血，受損腦血管狹窄、變細(xì)、走行僵直、分支稀疏等[18]，還可累及腦膜，有腦回樣強(qiáng)化等改變。病變部位、病變大小及數(shù)目不同，病情不同，病變范圍廣、累及腦干等部位顯示腦組織損害重、病情重、預(yù)后差。周晶等[16]對(duì)160例病毒性腦炎患兒預(yù)后多因素分析顯示顱腦MRI異常與預(yù)后有明確關(guān)系，MRI多個(gè)病灶較單個(gè)病灶預(yù)后更差，為預(yù)后重要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示MRI異?；純褐匕Y發(fā)生率高，恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，恢復(fù)正常率低，后遺癥發(fā)生率高，說明MRI異常即顯示腦組織病理改變重，并且損傷后難以修復(fù)，易繼發(fā)神經(jīng)元壞死、腦萎縮、腦軟化等不可逆性改變，導(dǎo)致相應(yīng)部位腦功能缺失，為影響預(yù)后及預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。病毒性腦炎患兒早期行顱腦MRI檢查不僅可為臨床提供診斷依據(jù)，而且可以明確病變部位及范圍，并能夠量化其嚴(yán)重程度，對(duì)預(yù)后判斷及早期進(jìn)行康復(fù)治療有重要意義。

本研究結(jié)果顯示MRI異常組重癥發(fā)生率高于EEG異常組，EEG、NSE異常組恢復(fù)正常率均高于MRI異常組，MRI異常組后遺癥發(fā)生率高于EEG異常組，MRI異常是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，MRI直接觀察病變部位及恢復(fù)情況，與出現(xiàn)的后遺癥在神經(jīng)解剖學(xué)上相對(duì)應(yīng)，有助于預(yù)測(cè)后遺癥發(fā)生情況及早期進(jìn)行康復(fù)干預(yù)治療，對(duì)預(yù)后評(píng)估價(jià)值優(yōu)于NSE、EEG；NSE是生化指標(biāo)，急性期增高，NSE異常為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，對(duì)病情及療效、預(yù)后判斷亦有重要價(jià)值；EEG反應(yīng)腦細(xì)胞功能，腦損傷后發(fā)揮代償功能，EEG易恢復(fù)，但反應(yīng)腦損傷、判斷預(yù)后有一定局限性。

兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期，腦細(xì)胞損害可致死、致殘，但其腦功能有很大可塑性，通過修復(fù)、代償功能可完全或部分恢復(fù)腦功能。病毒性腦炎患兒經(jīng)過早期診斷、正確治療，臨床癥狀消失、無(wú)后遺癥是治療目標(biāo)，NSE、EEG、MRI從不同角度觀察腦損傷情況，可動(dòng)態(tài)觀察腦損傷后恢復(fù)過程，結(jié)合分析，對(duì)診斷、判斷病情、評(píng)估預(yù)后提供有價(jià)值臨床依據(jù)，有助于恢復(fù)期進(jìn)行早期有針對(duì)性康復(fù)治療，最大限度地減少殘疾后遺癥發(fā)生，對(duì)提高患兒生活質(zhì)量、造?；純杭彝ゼ吧鐣?huì)有重要價(jià)值。EEG、MRI無(wú)不良反應(yīng)，血清NSE易采集，動(dòng)態(tài)觀察易操作，值得兒科臨床重視應(yīng)用。

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