壺腹癌有效化療方案研究

遠麗芳，叢明華，孫曉瑩，朱愛華，姚克青，房艷星，陳華強，崔成旭

壺腹周圍癌占胃腸道腫瘤的5%，而壺腹癌更少見，僅占胃腸道腫瘤的0.2%[1-2]。胰十二指腸切除術(whipple 術)是壺腹癌的標準術式，但對壺腹癌的化療至今無標準方案。本研究旨在通過回顧性分析壺腹癌患者的臨床特征及治療過程，以提高臨床對其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月—2013年10月北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院及中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院收治住院的經(jīng)組織病理學確診的壺腹癌患者21例，其中男12例，女9例；年齡28～69歲，中位年齡56歲；臨床表現(xiàn)為：黃疸16例，高熱5例，腹痛4例，上腹部不適3例，嘔吐1例，黑便1例；發(fā)病時分期為：Ⅰ期3例，Ⅱ期11例，Ⅲ期6例，Ⅳ期1例；病理分級為：高分化6例，中分化10例，低分化3例,分化不明確2例。發(fā)病時糖類抗原199(CA119)高于參考值(40 U/L)6例，癌胚抗原(CEA)高于參考值(5 μg/L)8例?；颊咧?0例接受whipple 術，其中17例進展，淋巴結轉移12例、肝轉移9例、腹膜轉移6例、肺轉移3例。進展期患者均有影像學證據(jù)，有可評價的靶病灶，且完成6周以上化療。

1.2 治療方法 鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案包括：XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2+卡培他濱1 000 mg/m2，每3周1次)，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案〔順鉑75 mg 靜脈滴注(第1天)+(亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注)；隨后氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46 h,每2周1次〕，F(xiàn)OLFOX6方案〔順鉑75 mg靜脈滴注(第1天)，奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天)，每2周1次〕。吉西他濱聯(lián)合鉑類方案包括：GEMOX方案〔吉西他濱 1 000 mg/m2靜脈滴注(第1、8天各1次)+奧沙利鉑 130 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天)，每3周1次〕，GP方案〔 吉西他濱 1 000 mg/m2靜脈滴注(第1、8天各1次)+順鉑75 mg/m2靜脈滴注(第1天),每3周1次〕，吉西他濱聯(lián)合洛鉑方案〔吉西他濱 1 000 mg/m2靜脈滴注(第1、8天各1次)+洛鉑30 mg/m2,每3周1次〕。其余方案包括：FOIFIRI方案〔CF 400 mg/m2靜脈滴注2 h，5-FU 400 mg/m2靜脈推注；隨后 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注 46 h時，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～90 min(第1天)，每2周1次〕，單藥替吉奧(80 mg/m2)，培美曲塞(500 mg/m2)聯(lián)合奧沙利鉑。貝伐單抗(5 mg/kg，每2周1次；7.5 mg/kg，每3周1次)，西妥西單抗(首劑400 mg/m2，以后每周250 mg/m2)。根據(jù)患者是否接受化療分為接受化療組和未接受化療組；根據(jù)化療方案不同分為鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案組和其他方案(吉西他濱聯(lián)合鉑類方案和其余方案)組。姑息化療(指晚期化療，由于實體腫瘤的化療治愈率低，故稱姑息化療)中，一開始使用的方案為一線化療方案，化療失敗后換用的第二、三個化療方案為二、三線化療方案。

1.3 療效評價 按RECIST實體瘤評價標準[3]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)，CR和PR為有效。毒副作用按WHO抗癌藥物急性、亞急性標準[3]分為0～Ⅳ級，消化道反應：無反應為0級，惡心為Ⅰ級，暫時性嘔吐為Ⅱ級，嘔吐需治療為Ⅲ級，難控制的嘔吐為Ⅳ級；骨髓抑制：白細胞計數(shù)≥4.0×109/L為0級，白細胞計數(shù)在3.0×109/L～3.9×109/L為Ⅰ級，白細胞計數(shù)在2.0×109/L～2.9×109/L為Ⅱ級，白細胞計數(shù)在1.0×109/L～1.9×109/L為Ⅲ分級，白細胞計數(shù)<1.0×109/L為Ⅳ級。所有患者隨訪至2013年10月，記錄患者的生存期(OS)、無進展生存期(PFS)。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)錄入微機，建立Excel軟件數(shù)據(jù)庫，采用SAS統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析及用log-rank法比較生存曲線；采用COX風險比例回歸模型評估多因素對中位OS的影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者OS比較 21例患者中死亡13例，失訪2例，生存6例，中位OS為22.3個月。17例患者接受輔助化療(腫瘤根治術后化療)或姑息化療，4例未接受化療。接受化療組患者中位OS(28.7個月)與未接受化療組患者(14.9個月)比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR(95%CI)=0.928(0.19，4.33)，χ2=0.93，P=0.92，見圖1〕。接受鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案7例，接受其他方案10例。接受鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案組患者中位OS(36.4個月)與其他方案組(18.7個月)比較，差異有統(tǒng)計學意義〔OR(95%CI)=0.21(0.04，0.97)，χ2=3.95，P=0.04，見圖2〕。

圖1 接受化療組與未接受化療組生存曲線

Figure1 The chemotherapy group and did not receivechemotherapy group survival curve

2.2 進展期患者化療有效率 15例進展期患者接受姑息化療，6例接受鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案，其中XELOX方案4例，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案1例，F(xiàn)OLFOX6方案1例；6例接受吉西他濱聯(lián)合鉑類方案，其中GEMOX方案4例，GP方案1例，吉西他濱聯(lián)合洛鉑方案1例；3例接受其余方案，其中FOIFIRI方案1例，單藥替吉奧1例，培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑1例。

圖2 鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類方案與其他方案生存曲線

Figure2 Platinum combined with fluorouracil with other schemes survival curve

15例進展期患者接受不同方案化療后有效率為13.3%(2/15)，其中CR 0例，PR 2例，SD 4例，PD 9例。鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案有效率為33.3%(2/6),其中XELOX方案及順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案各1例，高于其他方案(P=0.014)。

2.3 進展期患者化療對PFS及OS的影響 進展期患者PFS 2.0個月，鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案組PFS(2.7個月)與其他方案組(2.0個月)比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR(95%CI)=0.33(0.08，2.33)，χ2=1.53，P=0.43〕。進展期患者OS為 11.2個月，鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案組OS(11.6個月)與其他方案組(10.9個月)比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR(95%CI)=0.57(0.13，2.42)，χ2=1.06，P=0.45〕。

2.4 二線及三線化療 4例接受二線化療，3例接受三線化療，應用的化療方案有FOIFIRI方案、紫杉醇聯(lián)合替吉奧、伊立替康聯(lián)合替吉奧及貝伐珠單抗、伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗及西妥昔單抗。其中PR 1例，為FOIFIRI方案。

2.5 輔助化療 入選的21例患者中，有20例接受手術治療，其無病生存期(DFS)為16.1個月。隨訪至2013年10月，有17例進展，3例未進展。20例患者中有6例接受輔助化療，接受輔助化療患者OS(35.6個月)與未輔助化療患者(21.0個月)比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR(95%CI)=1.19(0.33，4.25)，χ2=0.07，P=0.79〕。接受輔助化療患者DFS(22.1個月)與未輔助化療患者(9.3個月)比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR(95%CI)=0.86(0.29，2.46)，χ2=0.13，P=0.77〕。

2.6 Cox回歸分析 性別、年齡、發(fā)病時分期，病理分級、CA119、CEA與壺腹癌患者OS 無關(P>0.05,見表1)。

表1 壺腹癌患者OS的多變量Cox回歸分析

Table1 Multivariate Cox regression analysis of OS in ampullary carcinoma patients

變量回歸系數(shù)標準誤Waldχ2值P值OR(95%CI)年齡0.0060.0320.0300.8620.994(0.933,1.059)性別0.1710.6080.0780.7791.186(0.360,3.907)發(fā)病時分期0.6270.4302.1240.1451.871(0.806,4.347)病理分級0.0970.3190.0910.7621.102(0.689,2.062)CA1990.4860.6840.5030.4770.615(0.161,2.353)CEA1.3190.7862.8100.9370.267(0.057,1.250)

2.7 毒副作用 消化道反應7例，其中Ⅰ度2例，Ⅱ度5例，均經(jīng)對癥治療緩解；骨髓抑制6例，Ⅰ度2例，Ⅱ度2例，Ⅲ度1例，Ⅳ度1例，均經(jīng)治療恢復。

3 討論

手術是壺腹癌的主要治療方案，其切除率為50%，遠高于胰腺癌的10%[4]。whipple術是其標準術式，5年生存率為33%～68%。進展期或轉移性壺腹癌預后差，其2年生存率為5%～10%[5]。由于壺腹癌發(fā)病率低，目前還沒有統(tǒng)一的標準化療方案，國內也未見壺腹癌化療報道。

國外探索壺腹癌化療多包含于膽管癌的研究中，最著名的是ABC-3研究，其是英國Valle等[6]完成的多中心、隨機、對照 Ⅲ期臨床試驗，結果表明GP方案優(yōu)于吉西他濱單藥，OS延長3.6個月，PFS延長3.0個月，且均有統(tǒng)計學差異。自此，GP方案成為膽管細胞癌姑息治療的標準方案。但其入組的患者包括膽管上皮癌、膽囊癌及壺腹癌，其中壺腹癌20例，未見壺腹癌亞組分析結果。Romiti等[7]的研究結果顯示，所入選的20例轉移性壺腹癌患者中，7例接受以吉西他濱為基礎的化療方案均無效。提示壺腹癌和膽管癌化療有效方案不盡相同。

本研究結果顯示，接受姑息化療或輔助化療的患者無生存獲益，接受鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類化療的患者OS較其他方案患者生存時間延長，與Valle等[6]的研究結果不同。這可能與本組腸型患者較多，其生物學行為與結腸癌和十二指腸癌[8]相似，對鉑類和氟尿嘧啶類化療敏感有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，15例進展期壺腹癌患者，化療有效率為13.3%，其中2例PR患者均來自鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案；6例患者接受鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類方案，2例PR，2例SD，有效率為33.3%，提示有超過60%的患者從鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類化療方案中獲益。而Overman等[9]的Ⅱ期臨床研究中,有12例轉移性壺腹癌患者接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案，有效率33.0%。本研究顯示，接受吉西他濱聯(lián)合鉑類方案6例，未見有效病例，提示鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶方案可能為治療轉移性壺腹癌的較優(yōu)化療方案。本研究有4例患者接受二線或三線化療，其中有1例PR(應用FORFIRI方案)，對體力狀況較好的一線化療失敗患者，不宜過早放棄治療。

國外對壺腹癌的輔助治療研究較多，但結果不盡相同。Kim等[10]和Narang等[11]研究顯示，壺腹癌術后輔助放化療可從治療中獲益，而Zhou等[12]的研究證實，術后輔助放化療對壺腹癌患者不能帶來生存獲益。Neoptolemos等[13]的多中心、隨機、開放對照研究表明，氟尿嘧啶及吉西他濱和對照組相比，未延長壺腹癌患者的生存期，亞組分析RO切除患者輔助化療獲益，但無統(tǒng)計學差異。本研究結果顯示，輔助化療患者OS和DFS均長于未化療組，但未見統(tǒng)計學差異，可能與本研究樣本量小，檢驗效能差有關。

靶向藥物的應用為晚期消化道腫瘤提供了新的選擇，多項研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療可提高K-RAS野生型結腸癌患者的OS[14]。而國外研究表明壺腹癌患者血管內皮生長因子(VEGF)及環(huán)氧合酶-2(COX2)高表達[15]。Yoshikawa等[16]結果表明，表皮生長因子受體(EGFR)在膽管細胞癌高表達。Gruenberger 等[17]的研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱及西妥昔單抗治療膽管上皮癌有效率達63.3%，提示靶向藥物對膽管癌有較高療效。

本研究探索了性別、年齡、發(fā)病時分期，病理分級、CA199、CEA等與壺腹癌患者OS的關系，均未發(fā)現(xiàn)與OS有關。這可能與本研究樣本量小，檢驗效能較低有關。本研究耐受性較好，僅有2例出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度粒細胞抑制，經(jīng)治療恢復，5例患者Ⅱ度消化道反應，經(jīng)對癥治療均緩解，無治療相關死亡。

總之，氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類治療壺腹癌有一定療效，耐受性較好。但本組為回顧性研究，患者的選擇及相關結果可能存在一定的偏倚，因此需深入探索。

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