低滲非離子型造影劑對(duì)2型糖尿病及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病腎病患者腎功能的影響研究

劉春斌，李 凱，黃 松

近年來(lái)，隨著造影劑在臨床診斷和介入診治技術(shù)中的廣泛應(yīng)用，造影劑腎病(CIN)已成為院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第3大原因，其發(fā)生率為0.7%～20.0%[1-2]。研究表明，2型糖尿病(T2DM)是導(dǎo)致CIN的高危因素，T2DM患者CIN發(fā)生率為5%～30%[3]。但目前關(guān)于CIN的研究多集中于行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)造影劑對(duì)腎功能的影響。本研究旨在探討低滲非離子型造影劑對(duì)T2DM及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病腎病(DN)患者腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年9月—2013年8月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行腎臟CT灌注成像檢查的患者50例，其中T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN患者25例(觀察組)，健康志愿者25例(對(duì)照組)。T2DM及DN的診斷均符合1999年WHO制定的糖尿病及DN診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全患者，并發(fā)癥酮癥酸中毒、高滲性昏迷等患者，對(duì)碘劑過(guò)敏者，近10 d內(nèi)曾行造影檢查者。觀察組中男13例、女12例，平均年齡(57.7±7.3)歲；對(duì)照組中男13例、女12例，平均年齡(56.7±7.0)歲，兩組患者的性別、年齡具有均衡性。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有受試者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 腎臟CT灌注成像檢查 所有受試者檢查前禁食12 h，進(jìn)行腹式呼吸訓(xùn)練，檢查時(shí)取仰臥位，在平靜腹式呼吸時(shí)以腹部為中心捆綁腹帶，胸部、甲狀腺及盆腔、生殖腺區(qū)域覆蓋防護(hù)衣。兩組受試者均選擇肘前靜脈徑路，采用8號(hào)套管針及高壓注射器注射低滲非離子型造影劑碘普羅胺注射液(優(yōu)維顯300，含碘300 mg/ml)50 ml，注射速度為4.0 ml/s；注射后延遲6 s選定右腎門(mén)水平為灌注層面進(jìn)行掃描；采用標(biāo)準(zhǔn)水化方案進(jìn)行充分水化，即灌注前及灌注后12 h靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液，1 ml·kg-1·h-1。

1.3 觀察指標(biāo) (1)CIN發(fā)生情況。CIN定義為使用造影劑后72 h內(nèi)血肌酐水平較基線水平升高≥25%或絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)，并排除其他腎功能影響因素[2]。(2)灌注前及灌注后第1、3天空腹血糖、24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸。(3)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(C-GFR)，根據(jù)CKD-EPI方程[4]進(jìn)行估算：≤62歲女，C-GFR=144×(血肌酐/62)-0.329×0.993年齡；>62歲女，C-GFR=144×(血肌酐/62)-1.209×0.993年齡；≤80歲男，C-GFR=144×(血肌酐/80)-0.411×0.993年齡；>80歲男，C-GFR=144×(血肌酐/80)-1.209×0.993年齡。(4)造影相關(guān)并發(fā)癥情況，包括造影劑急性變態(tài)反應(yīng)、暫時(shí)性動(dòng)脈痙攣、血腫、休克、喉頭痙攣水腫、肺水腫等。

2 結(jié)果

兩組受試者均未發(fā)生CIN。兩組間比較，空腹血糖、24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐及C-GFR間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血尿酸間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；組內(nèi)比較，除空腹血糖、血尿酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。兩組受試者均未發(fā)生造影劑急性變態(tài)反應(yīng)、暫時(shí)性動(dòng)脈痙攣、血腫、休克、喉頭痙攣水腫、肺水腫等造影相關(guān)并發(fā)癥。

表1 兩組受試者觀察指標(biāo)比較

注：C-GFR=估算腎小球?yàn)V過(guò)率；與灌注前比較，*P<0.05；與灌注第1天比較，△P<0.05

3 討論

DN是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，常伴有糖代謝紊亂及嚴(yán)重心血管并發(fā)癥，治療比較復(fù)雜。因此，探討早期腎損傷的特征對(duì)于早期明確診斷、判斷患者預(yù)后具有重要意義。目前，DN早期診斷的方法主要有3類(lèi)：(1)實(shí)驗(yàn)室檢查及生化指標(biāo)、免疫指標(biāo)檢查，如尿微量蛋白系列測(cè)定等，24 h尿微量清蛋白是其中優(yōu)先選擇的診斷指標(biāo)；(2)腎活檢，但因其為有創(chuàng)性檢查而限制了其在臨床的應(yīng)用；(3)影像學(xué)檢查，如B超、CT灌注成像腎功能定量分析及MRI等。CT灌注成像作為一種評(píng)價(jià)器官組織血流灌注狀態(tài)的影像學(xué)檢查方法，隨著硬件設(shè)備及相關(guān)軟件的不斷研發(fā)升級(jí)，已逐步應(yīng)用于腎功能定量分析研究中。劉曉晟等[5]研究認(rèn)為，腎臟CT灌注成像可以反映早期急性腎衰竭(ARF)的血流動(dòng)力學(xué)變化；采用腎臟CT灌注成像對(duì)腎臟皮質(zhì)腎小球的各異向分布進(jìn)行量化分析可作為早期DN的敏感指標(biāo)[6]。CT灌注成像用以評(píng)價(jià)器官組織的血流灌注狀態(tài)，具有操作簡(jiǎn)單、數(shù)據(jù)采集時(shí)間短、空間分辨率高、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，有望成為早期DN的首選檢查方法，但由于長(zhǎng)期以來(lái)?yè)?dān)心造影劑對(duì)腎功能的影響，即可能會(huì)導(dǎo)致CIN的發(fā)生而限制了其在臨床上的應(yīng)用。

目前認(rèn)為，CIN的危險(xiǎn)因素有高齡、慢性腎臟病、糖尿病、心力衰竭、高血壓、血容量不足、大劑量造影劑及周?chē)芗膊〉萚7-8]，其中慢性腎功能不全和糖尿病是CIN最重要的危險(xiǎn)因素[9]。肖丹等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究表明，T2DM患者CIN發(fā)生率為15%。大部分基于冠狀動(dòng)脈造影患者的研究表明，高齡(≥60歲)〔RR=8.80，95%CI(1.12，16.26)〕、術(shù)前eGFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1〔RR=8.28，95%CI(6.47，8.59)〕、造影劑劑量≥180 ml〔RR=4.960，95%CI(1.586，13.584)〕是CIN的危險(xiǎn)因素；在糖尿病患者中，造影劑劑量每增加100 ml，其CIN發(fā)生率增加30%[7，11]。但冠狀動(dòng)脈造影劑使用劑量較大，而腎臟CT灌注成像使用的多是非離子型和低滲造影劑且劑量較小。既往研究認(rèn)為CIN是由于造影劑引起腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、壞死所致，但近年實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究表明，離子型和高滲造影劑可導(dǎo)致腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、壞死，而非離子型和低滲造影劑并不會(huì)引起腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、壞死[12]。水化治療可以拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低造影劑血液濃度，增加尿量，減輕腎小管阻塞及腎臟縮血管物質(zhì)的生成，減輕腎臟髓質(zhì)缺血，可直接減輕造影劑對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性[13]。本研究中，觀察組患者年齡48～67歲，平均(57.7±7.3)歲，年齡≥60歲者11例；灌注前C-GFR為24.36～112.46 ml·min-1·(173 m2)-1，平均為(71.58±30.08)ml·min-1·(173 m2)-1，灌注前C-GFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1者9例。排除合并高血壓、心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全患者，并發(fā)酮癥酸中毒、高滲性昏迷等患者，對(duì)碘劑過(guò)敏者，近10 d內(nèi)曾行造影檢查后，采用低滲非離子型造影劑碘普羅胺注射液進(jìn)行腎臟CT灌注成像檢查，灌注前及灌注后12 h靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行充分水化，研究結(jié)果顯示，觀察組患者無(wú)一例出現(xiàn)CIN，灌注前后比較，除空腹血糖、血尿酸有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐及C-GFR間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明在做好病例篩選及充分水化治療的基礎(chǔ)上，采用低滲非離子型造影劑對(duì)T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN患者進(jìn)行腎臟CT灌注成像檢查對(duì)其腎功能無(wú)明顯影響，是比較安全的。

研究表明，造影前使用抗氧化劑維生素C[14-15]、碳酸氫鈉堿化治療[16]、水化療法聯(lián)合前列地爾靜脈滴注[17]可有效預(yù)防CIN的發(fā)生。對(duì)于高危糖尿病患者，行腎臟CT灌注成像檢查前可有針對(duì)性地增加預(yù)防措施，以期最大限度地減少CIN的發(fā)生。而為了降低CIN的發(fā)生，造影劑的選擇亦值得探討。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，采用動(dòng)脈注射造影劑時(shí)，等滲型造影劑較低滲型造影劑更能明顯降低CIN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而采用靜脈注射造影劑時(shí)，二者無(wú)明顯差異[18]。一項(xiàng)包括129例糖尿病伴慢性腎病患者的研究結(jié)果顯示，非離子型等滲造影劑的腎毒性較低滲型造影劑小[19]。Mitchell等[20]對(duì)100例患者采用等滲型造影劑進(jìn)行CT血管造影檢查，結(jié)果顯示9例患者發(fā)生CIN，其中7例患者檢查后第7天血肌酐恢復(fù)正常。本研究采用低滲非離子型造影劑碘普羅胺注射液進(jìn)行腎臟CT灌注成像檢查，結(jié)果顯示兩組受試者無(wú)一例發(fā)生CIN。Mitchell等[20]研究中患者血肌酐水平為83～333 μmol/L，造影劑劑量為100 ml，本研究中受試者血肌酐水平為65～235 μmol/L，造影劑劑量為50 ml。Thomsen等[21]將301例灌注前eGFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1的患者隨機(jī)分為靜脈注射等滲造影劑組(等滲組)與靜脈注射低滲造影劑組(低滲組)，結(jié)果顯示等滲組CIN發(fā)生率為4.7%，而低滲組并無(wú)一例發(fā)生CIN；本研究觀察組中9例灌注前C-GFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1的患者均未發(fā)生CIN。因此，筆者分析認(rèn)為造影劑的滲透壓高低可能并非引起CIN的主要因素，CIN的發(fā)生與多種因素有關(guān)，可能與灌注前腎功能及造影劑劑量有很大關(guān)系，但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，所得結(jié)論還需在今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

研究表明，進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描檢查時(shí)亦可能引起CIN，但引起腎損傷的因素眾多、復(fù)雜，CIN是否完全由造影劑引起還存在爭(zhēng)議。芝加哥西北大學(xué)紀(jì)念醫(yī)院的Vahid Yaghmai博士在2012美國(guó)倫琴射線學(xué)會(huì)(ARRS)年會(huì)上對(duì)糖尿病病史是造影劑腎毒性最危險(xiǎn)因素之一的觀點(diǎn)提出質(zhì)疑。Vahid Yaghmai博士所率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)共納入2 404例患者的研究，結(jié)果顯示糖尿病病史不是腎功能降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描前準(zhǔn)確測(cè)定eGFR則有助于更準(zhǔn)確地確定高危患者[22]。國(guó)外研究表明，引起腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的因素主要與血流動(dòng)力學(xué)改變、血脂代謝異常和糖代謝異常有關(guān)，但目前并不清楚冠脈動(dòng)脈造影和靜脈使用造影劑所致CIN發(fā)生率方面存在差異的機(jī)制(靜脈使用造影劑所致CIN發(fā)生率遠(yuǎn)低于冠狀動(dòng)脈造影)；多排螺旋CT(MDCT)掃描所致CIN發(fā)生率與其他疾病導(dǎo)致的腎功能異常發(fā)生率接近[23]。肖丹等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究也提示，高血壓、急性冠脈綜合征是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而并未發(fā)現(xiàn)糖尿病是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN并非腎臟CT灌注成像檢查的絕對(duì)禁忌證，在做好病例篩選及充分水化治療的基礎(chǔ)上，采用低滲非離子型造影劑對(duì)其進(jìn)行腎臟CT灌注成像檢查是比較安全的，對(duì)患者腎功能無(wú)明顯影響，不會(huì)增加CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究未納入Ⅳ～Ⅴ期DN患者，且樣本量較小，觀察時(shí)間較短，采用低滲非離子型造影劑進(jìn)行腎臟CT灌注成像檢查的適用范圍及對(duì)被檢查者長(zhǎng)遠(yuǎn)腎功能的影響仍有待于后續(xù)臨床研究進(jìn)一步觀察。

1 Perrin T，Descombes E，Cook S.Contrast-induced nephropathy in invasive cardiology[J].Swiss Med Wkly，2012，142：w13608.

2 Stacul F，van der Molen AJ，Reimer P，et al.Contrast induced nephropathy：updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines[J].European Radiology，2011，21(12)：2527-2541.

3 Gruberg L，Mehran R，Dangas G，et al.Acute renal failure requiring dialysis after percutaneous coronary intervention[J].Catheter Cardiovasc Interv，2001，52(4)：409-416.

4 Levey AS，Stevens LA，Schmid CH，et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate[J].Ann Intern Med，2009，150(9)：604-612.

5 劉曉晟，許建榮，華佳，等.兔急性腎功能衰竭時(shí)CT灌注成像的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2006，12(1)：62-65.

6 Toyota E，Ogasawara Y，F(xiàn)ujimoto K，et al.Global heterogeneity of glomerular volume distribution in early diabetic nephropathy[J].Kidney Int，2004，66(2)：855-861.

7 李雪，李天德，張蓓茹.造影劑引起急性腎損傷及死亡危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33(1)：42-45.

8 楊?lèi)?ài)玲，李興德.冠狀動(dòng)脈介入治療造影劑腎病危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(7)：1075-1077.

9 Sudarsky D，Nikolsky E.Contrast-induced nephropathy in interventional cardiology[J].Int J Nephrol Renovasc Dis，2011，4(1)：85-99.

10 肖丹，郭榮，陳清勇，等.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病介入操作后造影劑腎病發(fā)病的相關(guān)因素分析[J].現(xiàn)代生物學(xué)進(jìn)展，2013，13(9)：1675-1681.

11 Nikolsky E，Mehran R，Turcot D，et al.Impact of chronic kidney disease on prognosis of patients with diabetes mellitus treated with percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol，2004，94(3)：300-305.

12 趙英明.對(duì)比劑腎病的基礎(chǔ)與臨床研究[D].南京：南京醫(yī)科大學(xué)，2011.

13 Seeliger E，Becker K，Ladwig M，et al.Up to 50-fold increase in urine viscosity with iso-osmolar contrast media in the rat[J].Radiology，2010，256(2)：406-414.

14 Recio-Mayoral A，Chaparro M，Prado B，et al.The reno-protective effect of hydration with sodium bicarbonate plus N-acetylcysteine in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention：the RENO Study[J].Journal of the American College of Cardiology，2007，49(12)：1283-1288.

15 周力，陳暉，李虹偉.維生素C預(yù)防冠心病合并糖尿病患者發(fā)生對(duì)比劑腎病的臨床療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，13(3)：819-820.

16 Motohiro M，Kamihata H，Tsujimoto S，et al.A new protocol using sodium bicarbonate for the prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography[J].Am J Cardiol，2011，107(11)：1604-1608.

17 徐榮和，馬貴洲，蔡志雄.水化聯(lián)合前列地爾對(duì)老年冠心病患者冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病的預(yù)防作用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(18)：2799-2801.

18 McCullough PA，Brown JR.Effect of intra-artetial and intravenous iso-osmolar contrast medium(lodixanol)on the risk of contrast-induced acute kidney injury：a meta-analysis[J].Cardiorenal Med，2011，1(4)：220-234.

19 Aspelin P，Aubry P，F(xiàn)ransson SC，et al.Nephrotoxic effects in high risk patients under going angiography[J].N Engl J Med，2003，348(6)：491-499.

20 Mitchell AM，Jones AE，Tumlin JA，et al.Incidence of contrast-induced nephropathy after contrast-enhanced computed tomography in the outpatient setting[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(1)：4-9.

21 Thomsen HS，Morcos SK.Risk of contrast-medium-induced nephropathy in high-risk patients undergoing MDCT-A pooled analysis of two randomized trals[J].Eur Radiol，2009，19(4)：891-897.

22 American Roentgen Ray Society.Risk Factors For Contrast Induced Nephrotoxicity Challenged[EB/OL].[2012-05-02](2013-10-04).http：//www.medicalnewstoday.com/releases/244828.php.

23 Murakami R，Hayashi H，Sugizaki K，et al.Contrast-induced nephropathy in patients with renal insufficiency undergoing contrast-enhanced MDCT[J].European Radiology，2012，22(10)：2147-2152.