14例髓外漿細(xì)胞瘤患者的臨床特征分析及治療*

王 晶 景紅梅 李 敏 董 菲 陳渝萍 克曉燕

14例髓外漿細(xì)胞瘤患者的臨床特征分析及治療*

王 晶 景紅梅 李 敏 董 菲 陳渝萍 克曉燕

目的：探討伴髓外漿細(xì)胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）的多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的臨床特點(diǎn)，治療選擇及預(yù)后。方法：對(duì)14例確診的伴髓外漿細(xì)胞瘤的多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：14例患者男女比為1：l，中位年齡56.9歲。9例患者初診時(shí)即出現(xiàn)EMP，5例在治療過程中發(fā)生。治療選擇包括化療，手術(shù)，放療或自體移植。6例患者單發(fā)EMP，8例多發(fā)EMP（multiextramedullary plasmacytomas，MEP）；單發(fā)患者中5例部分或接近完全緩解，1例病情進(jìn)展；多發(fā)患者中5例死亡，1例病情進(jìn)展，2例部分緩解。結(jié)論：MM伴有MEP者對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)差，預(yù)后不良，需要探討新的治療策略。

多發(fā)性骨髓瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 多發(fā)

隨著新藥的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的治療效果明顯提高，數(shù)據(jù)顯示5年生存率從1990年至1992年28.8%增加到2013年的44%（P＜0.001）［1］，但其中一部分患者的預(yù)后仍然較差，如伴髓外漿細(xì)胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）特別是伴多個(gè)髓外漿細(xì)胞瘤（multiextramedullary plasmacytomas，MEP）的患者［2］。伴EMP的MM患者預(yù)后與多種因素相關(guān)，如生物學(xué)特性、單發(fā)或多發(fā)等；治療選擇包括手術(shù)、化療、放療以及移植，合理的治療方式的選擇仍是很多血液科醫(yī)生面臨的問題。本研究收集了本院2005年至2013年MM伴髓外漿細(xì)胞瘤患者資料，并對(duì)其臨床特征、治療選擇及預(yù)后進(jìn)行了分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2005年6月至2013年6月間北京大學(xué)第三醫(yī)院確診的多發(fā)性骨髓瘤初診伴髓外漿細(xì)胞瘤或病程中發(fā)生髓外漿細(xì)胞瘤的患者共14例，其中2例患者從骨孤立性漿細(xì)胞瘤（solitary plasmacytoma of bone，SPB）轉(zhuǎn)化為多發(fā)性骨髓瘤，治療過程中發(fā)生髓外漿細(xì)胞瘤。14例患者中男性7例，女性7例，中位年齡56.9歲。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者的骨髓涂片及髓外腫物的病理分別由2名病理科或形態(tài)學(xué)工作人員復(fù)核，根據(jù)2009年IMWG確定SPB、EMP、MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)診，依據(jù)Salomon-Durie標(biāo)準(zhǔn)分期，療效判定參照多發(fā)性骨髓瘤國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)［3-5］。

1.2.2 簽署知情同意書 全部入選患者均簽署了知情同意書，本研究符合本院倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。χ2檢驗(yàn)分析分類變量，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分期與分型

14例伴髓外漿細(xì)胞瘤的MM患者中，ⅡA期1例、ⅢA期10例、ⅢB期3例。

MM的分型中IgG型9例，其中IgG-κ 6例、IgG-λ 3例；輕鏈型4例、不分泌型1例?；颊叩牟±韴D片見圖1。

圖1 髓外漿細(xì)胞瘤的典型病理學(xué)特征Figure 1 Typical pathological characteristics of extramedullary plasmacytoma

2.2 臨床表現(xiàn)

14例伴髓外漿細(xì)胞瘤的MM患者中，9例初診時(shí)即有髓外漿細(xì)胞瘤，5例在疾病的進(jìn)程中發(fā)生?；颊吲R床表現(xiàn)多種多樣，包括貧血、高鈣血癥，β2微球蛋白、C反應(yīng)蛋白、LDH增高及血沉增快等。其中最常見的為血沉增快、其次為β2微球蛋白和C反應(yīng)蛋白增高（表1）。

2.3 髓外侵犯部位

本組患者中單發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤占6例，MEP占8例。髓外侵犯發(fā)生最多的部位為脊柱旁9例，其次為肋骨腫物3例，肩胛骨旁、肺部、腹股溝、盆腔腫物等均有發(fā)生（表2，圖2）。

表2 髓外漿細(xì)胞瘤的侵犯部位Table 2 Site of involvement of extramedullary plasmacytoma

圖2 髓外漿細(xì)胞瘤胸椎侵犯Figure 2 Thoracic involvement in extramedullary plasmacytoma

表1 14例伴髓外漿細(xì)胞瘤的多發(fā)性骨髓瘤患者臨床表現(xiàn)例Table 1 Clinical features of 14 multiple myeloma patients with extramedullary plasmacytoma（n）

2.4 治療方法

2.4.1 手術(shù)治療 首選手術(shù)4例，術(shù)后化療；1例患者在病程中進(jìn)展發(fā)生下肢活動(dòng)異常緊急手術(shù)。

2.4.2 化療 全部患者接受了化療，首選化療10例?；煼桨高x擇包括VAD（阿霉素、長(zhǎng)春新堿、地塞米松），PAD（硼替佐米、阿霉素、地塞米松），M2（馬法蘭、卡氮芥、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松），VTD（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）。

高校心理健康教師隊(duì)伍肩負(fù)著進(jìn)行講座、咨詢、授課、團(tuán)體輔導(dǎo)的重要職能，職能的多元化要求其專業(yè)性和規(guī)范化較高。一方面，高校需要加強(qiáng)心理健康教師的工作能力培養(yǎng)；另一方面，高校需要督導(dǎo)心理健康教師的心理成長(zhǎng)，關(guān)心他們內(nèi)心的感受和宣泄渠道等，切實(shí)保證心理健康教師心理健康。

2.4.3 自體干細(xì)胞移植 2例患者進(jìn)行了干細(xì)胞移植，1例49個(gè)月后死亡。1例處于疾病進(jìn)展，生存62個(gè)月。

2.5 預(yù)后

14例患者中5例患者死亡均為多發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤；2例疾病進(jìn)展（PD），1例為單發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤、1例為多發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤；5例單發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤患者部分緩解（PR）；2例多發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤接近完全緩解（nCR）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047，χ2=6.125）。2例nCR的多發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤患者，均選擇含硼替佐米的化療方案。

9例ⅢA期患者5例CR/PR，4例PD或死亡；4例ⅢB期患者中1例PR，3例PD。分型中9例IgG患者中5例CR/PR，4例PD；而4例輕鏈型患者3例PD；1例不分泌型患者CR。

3 討論

漿細(xì)胞瘤包括骨孤立性漿細(xì)胞瘤（solitary plasmacytoma of bone，SBP）、MM和EMP。MM也可伴發(fā)EMP，可單發(fā)，也可多發(fā)。

SBP多為單發(fā)的溶骨性病灶，無骨髓廣泛侵犯和疾病的全身表現(xiàn)，多數(shù)患者預(yù)后較好，可選擇放療或手術(shù)治療，部分患者可進(jìn)展為MM［6］。本組患者中有2例即由SBP進(jìn)展為MM，在疾病的進(jìn)展過程中再發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤。

MM伴發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤的報(bào)道較少，占漿細(xì)胞瘤的3%～4%，目前最大樣本是Varettoni等［7］報(bào)道研究了1971年至2007年間的1 003例MM患者，發(fā)現(xiàn)伴髓外漿細(xì)胞瘤的患者132例，無髓外漿細(xì)胞瘤871例；在132例伴髓外漿細(xì)胞瘤的患者中，76例患者初診時(shí)即有髓外的漿細(xì)胞瘤，56例患者在治療的過程中發(fā)生病變。在本組的14例患者中，9例初診時(shí)為髓外漿細(xì)胞瘤，5例在疾病的進(jìn)程中發(fā)生。

髓外漿細(xì)胞瘤在全身各個(gè)部位，如口腔、消化道、呼吸道、椎旁軟組織、肺部、縱隔、腎臟等均可發(fā)生［8-11］。骨骼旁軟組織是本組患者最常見的病變部位。伴發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤的MM患者有MM的常見臨床表現(xiàn)，還有髓外漿細(xì)胞瘤自身的特點(diǎn)。Varettoni等［7］報(bào)道的病例中，髓外漿細(xì)胞瘤和無髓外漿細(xì)胞瘤患者伴意義未明的單克隆丙種球蛋白病史分別為18%和38%；無髓外漿細(xì)胞瘤的患者52%無溶骨性改變，伴髓外漿細(xì)胞瘤者僅25%無溶骨性改變。在治療過程中發(fā)生漿細(xì)胞瘤的患者有更高的LDH、更低的血紅蛋白。本組的14例患者中最常見的表現(xiàn)依次為血沉增快，β2微球蛋白、C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶升高，貧血的發(fā)生率為35.1%。

MM伴發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤者預(yù)后較差［12-13］，目前治療尚無統(tǒng)一的方案。單發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤的治療可選擇手術(shù)或放療，如手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)，則可選擇與多發(fā)性骨髓瘤相同的化療方案。單一烷化劑和常規(guī)聯(lián)合化療基本無效，大劑量化療加干細(xì)胞移植治療的療效也尚未被證實(shí)。

有學(xué)者曾報(bào)道發(fā)生在胃的孤立性漿細(xì)胞瘤［14］，經(jīng)用含硼替佐米的化療后腫物消退。硼替佐米治療無效時(shí)可給予來那利度胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。有學(xué)者報(bào)道治療10例伴有髓外侵犯的MM結(jié)果［15］，4例接受大劑量化療（HDT）及自體造血干細(xì)胞移植。接受HDT者對(duì)治療有效（3例PR、1例CR）；5例患者在1～5個(gè)療程VAD方案后病情進(jìn)展；1例早期死于中毒性休克。接受HDT者中的3例分別于緩解后2、3和12個(gè)月出現(xiàn)病情進(jìn)展，并且對(duì)補(bǔ)救治療無效。本組患者中2例MM伴髓外漿細(xì)胞瘤者選用硼替佐米有效，處于nCR的狀態(tài)；其中1例完全緩解的MM患者在疾病過程中發(fā)生肺部腫物，經(jīng)用硼替佐米后腫塊消退。8例MEP患者多數(shù)對(duì)化療不敏感，5例死亡，1例PD。選擇移植的2例患者1例死亡，1例處于疾病進(jìn)展中，生存期較文獻(xiàn)報(bào)道的MM的生存期長(zhǎng)，但最終耐藥。本研究因病例數(shù)較少，尚不能得出確切的結(jié)論，還需要增加病例數(shù)進(jìn)行研究。

對(duì)于伴發(fā)椎管內(nèi)腫物的MM患者，手術(shù)和化療時(shí)機(jī)的選擇是一個(gè)重要的問題。本組患者中1例患者首選了化療，但在化療過程中病情進(jìn)展，引起下肢活動(dòng)障礙，需緊急手術(shù)。對(duì)于易于發(fā)生壓迫的椎管內(nèi)腫物應(yīng)首先選擇手術(shù)，以免化療過程中病情進(jìn)展，產(chǎn)生壓迫癥狀，引起相應(yīng)的不可恢復(fù)的功能障礙。

MM患者只有少部分會(huì)伴發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤，發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚。有研究報(bào)道，MM初診時(shí)伴7%～17%伴髓外漿細(xì)胞瘤，病程中有6%～20%會(huì)發(fā)生髓外漿細(xì)胞瘤［16］。MM伴發(fā)MEP可能與黏附分子表達(dá)的下調(diào)及趨化因子受體的下調(diào)有關(guān)。部分學(xué)者研究了漿細(xì)胞瘤患者的分子生物學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)MEP患者del（17p13）、del（13q14）、MYC過表達(dá)和t（4；14）發(fā)生率較髓外漿細(xì)胞瘤和SBP高，同時(shí)在4例患者中發(fā)現(xiàn)髓外漿細(xì)胞瘤中可檢測(cè)到del（17p13）而骨髓中則未發(fā)現(xiàn)，推測(cè)del（17p13）可能為一個(gè)促進(jìn)疾病發(fā)展的新基因［17］。

雖然MM的治療效果有了較大的提高，但部分患者的預(yù)后仍然很差，可以對(duì)這部分患者進(jìn)行研究，特別是研究其發(fā)生髓外漿細(xì)胞瘤的機(jī)制，針對(duì)其機(jī)制選擇更合適的治療策略。

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（2013-12-15收稿）

（2014-02-16修回）（本文編輯：賈樹明）

Clinical analysis and treatment of 14 multiple myeloma patients with extramedullary plasmacytoma

Jing WANG,Hongmei JING,Min LI,Fei DONG,Yuping CHEN,Xiaoyan KE

Hongmei JING;E-mail:hongmeijing@medmail.com.cn
Department of Hematology,the Third Hospital of Peking University,Beijing 100191,China

Objective:This study aimed to investigate the clinical characteristics,treatment options,and prognosis of multiple myeloma(MM)patients complicated with extramedullary plasmacytoma(EMP).Methods:The case of MM concurrent with EMP are rare.During the period between June 2005 and June 2013,clinical experience,diagnosis,and treatment of MM with EMP cases were retrospectively analyzed.Results:Fourteen cases were diagnosed with MM complicated with EMP in the Third Hospital of Peking University,Beijing,China.Among these 14 cases,seven were males and seven were females.The mean age of patients was 56.9 years (ranging from 40 to 80 years old).Nine of the cases were diagnosed with EMP during the preliminary diagnosis,and the remaining five cases developed EMP during the course of treatment.Among the 14 cases,six were solitary EMPs and eight were multiple EMPs. Among the multiple EMP cases,five died,one showed disease progression,and two demonstrated partial regression.Conclusion:The prognosis of MM complicated with EMP is poor.Thus,new treatment strategies should be further explored.

multiple myeloma,extramedullary plasmacytoma,multiple extramedullary plasmacytoma

10.3969/j.issn.1000-8179.20131259

北京大學(xué)第三醫(yī)院血液科（北京市100191）

*本文課題受北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：7132183）資助

景紅梅 hongmeijing@medmail.com.cn

王晶 助理研究員，醫(yī)學(xué)碩士。研究方向?yàn)榱馨土?、白血病的分子生物學(xué)診斷、微小殘留病監(jiān)測(cè)、預(yù)后分析及免疫治療等基礎(chǔ)臨床研究。

E-mail：crystal_bmu@163.com