針對谷氨酸能系統(tǒng)的抗抑郁藥物的研究進(jìn)展

張 兵，李 揚(yáng)

（中國科學(xué)院上海藥物研究所，受體結(jié)構(gòu)與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203）

抑郁癥是一種常見的心理精神障礙，以明顯而持久的心境低落為主要臨床特征［1］。當(dāng)今，抑郁癥已經(jīng)影響到了成千上萬人的身心健康，是一類非常嚴(yán)重的精神疾病。然而，當(dāng)前可用的抗抑郁藥物在接近一半的抑郁癥患者身上療效欠佳，所以基于新靶點(diǎn)新機(jī)制的抗抑郁新藥的研發(fā)很有必要。

抑郁癥是由多種基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其內(nèi)在機(jī)制非常復(fù)雜?，F(xiàn)在臨床上常用的一些抗抑郁藥，其很多機(jī)制也不是很清楚的。對抑郁癥發(fā)病機(jī)制認(rèn)識上的不足是我們創(chuàng)制新藥的主要限制因素。目前，大腦中單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)，如多巴胺（DA）、五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）等，在抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究中受到廣泛關(guān)注［2］。但是，與抑郁癥相關(guān)的單胺類理論在機(jī)制上還有待于深入研究。例如，許多抗抑郁藥都是通過增加突觸間隙的單胺類遞質(zhì)（5-HT、NE、DA）水平的方式來發(fā)揮療效的，但是這類藥物往往要在藥物使用兩周甚至更長的時間之后才開始起效，這種藥效的滯后性提示：這類抗抑郁藥的藥理機(jī)制可能是藥物導(dǎo)致了其下游的神經(jīng)適應(yīng)性改變，而不僅僅只是提高了突觸單胺類遞質(zhì)水平本身［3］。雖然有很多的證據(jù)證明單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在抑郁癥相關(guān)的病理生理及在抑郁癥的治療中都發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，但是，抑郁癥相關(guān)的問題依然是非常復(fù)雜的，如：抑郁癥復(fù)發(fā)的生物學(xué)基礎(chǔ)、藥效滯后性的原因等等。同時越來越多的證據(jù)顯示，谷氨酸調(diào)控的突觸及神經(jīng)可塑性在抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)及抑郁癥的治療中都非常關(guān)鍵［4］。因此在抑郁癥的研究中，谷氨酸能系統(tǒng)逐漸被人們重視。

1 谷氨酸和谷氨酸能系統(tǒng)

谷氨酸在大腦中分布廣泛，是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在正常生理情況下，谷氨酸主要參與突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶等生理過程；但是在病理情況下，它往往表現(xiàn)出神經(jīng)毒性［5］。由于谷氨酸能神經(jīng)傳遞對于神經(jīng)元正常功能的維持非常關(guān)鍵，所以對于谷氨酸的傳遞存在許多水平的調(diào)控，從而確保了谷氨酸能夠維持在一個比較穩(wěn)定的水平。

1.1 谷氨酸的新陳代謝 谷氨酸可以由三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物α-酮戊二酸在轉(zhuǎn)氨酶的作用下合成，也可以由谷氨酰胺經(jīng)谷氨酰胺酶脫羧產(chǎn)生。合成后的谷氨酸在谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用下進(jìn)入突觸囊泡進(jìn)行儲存［6］，然后囊泡內(nèi)的谷氨酸以Ca2＋依賴性的方式釋放，釋放至突觸間隙的谷氨酸再激活突觸前膜或后膜谷氨酸受體后，通過向周圍擴(kuò)散，被周圍的突觸和膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 （EAATs）攝取，然后膠質(zhì)細(xì)胞將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，谷氨酰胺再次被轉(zhuǎn)入谷氨酸能神經(jīng)元，在神經(jīng)元中再次被轉(zhuǎn)化為谷氨酸。因?yàn)橥挥|間隙沒有谷氨酸降解相關(guān)的酶，所以EAATs對谷氨酸的攝取機(jī)制對于終止谷氨酸的作用非常關(guān)鍵，如果EAATs失效，將會導(dǎo)致各種形式的細(xì)胞損害，這個過程與許多神經(jīng)精神類疾病相關(guān)［7］。

1.2 谷氨酸受體 谷氨酸受體分為兩大類，分別是離子型谷氨酸受體（ionotropic glutamate receptor，iGluRs）和代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）。根據(jù)其藥理學(xué)特征，谷氨酸受體又可分為NMDA受體（N-methyl-D-Aspartic acid receptor）、AMPA受體（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoepionate receptor）和 KA受體（kainic acid receptor）。研究發(fā)現(xiàn)NMDA受體和其他兩種類型的谷氨酸受體有很大的區(qū)別，故AMPA受體和KA受體又被稱為非NMDA受體。AMPA受體是由4個亞基（GluR1-4）組成的同源或異源四聚體。而NMDA受體情況相對要復(fù)雜一些，其亞基包含 NR1、NR2（NR2A、NR2B、NR2C、NR2D）、NR3。通常認(rèn)為NR1是NMDA受體的基本亞單位，而NR2則是調(diào)節(jié)亞單位。功能性NMDA受體是由1個或多個NR2同NR1共同形成的四聚體復(fù)合物，另外，NR1和NR3之間也能形成功能性受體。與AMPA受體及NMDA受體不同，mGluRs受體是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），有8個亞型，根據(jù)被激活信號通路的不同，可分為3個亞型家族：Ⅰ型（mGluR1 a-d，mGluR5 a-b）激活I(lǐng)P3和DAG，Ⅱ型（mGluR 2 and 3）和Ⅲ型（mGluR4，mGluR6-8）與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)相關(guān)［6］。

1.3 谷氨酸及谷氨酸受體介導(dǎo)的生理功能 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，興奮性的突觸傳遞主要是谷氨酸受體介導(dǎo)的。谷氨酸受體激活后，也可以通過下游信號通路，影響多方面的細(xì)胞功能。其中最重要的功能之一是介導(dǎo)興奮性突觸后電流（EPSC）。AMPA受體有快失活激活動力學(xué)特征，介導(dǎo)的是快時程的突觸后電流（EPSC的快成分）；而NMDA受體的失活和激活都比AMPA受體要慢，所以NMDA受體介導(dǎo)的是慢時程的突觸后電流（EPSC的慢成分）。突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，而AMPA受體和NMDA受體對于突觸可塑性都起著非常關(guān)鍵的作用［8］。通常NMDA受體在突觸處分布相對穩(wěn)定，而AMPA受體的分布卻是動態(tài)的。甚至在有些突觸后膜上只有NMDA受體，因此導(dǎo)致興奮性突觸傳遞功能的不足。而在長時程增強(qiáng)（LTP）過程中，大量的AMPA受體會募集到突觸，從而使其興奮性突觸傳遞功能得到增強(qiáng)［9］?？傊?，AMPA受體和NMDA受體以不同的方式協(xié)同，在突觸可塑性方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2 抑郁癥中的谷氨酸和谷氨酸受體的表達(dá)水平

谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)的異常與多種疾病的病理生理學(xué)特征有關(guān)，如肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）、舞蹈癥、阿爾采末癥（AD）、精神分裂（SZ）和焦慮癥等疾病。研究表明，抑郁癥病人在血漿、血清和腦脊液中中的谷氨酸水平都表現(xiàn)異常［3］。最近的一項(xiàng)尸檢結(jié)果的研究顯示，重癥抑郁（MDD）和雙向情感障礙（BPD）的病人額葉皮層中的谷氨酸水平升高［10］。另外在質(zhì)子磁共振色譜（1H-MRS）的研究，證明抑郁癥病人的谷氨酸能系統(tǒng)存在異常。13C-MRS的研究通過檢測谷氨酸/谷氨酰胺的比例也表明，存在與抑郁癥相關(guān)的谷氨酸能水平的異常［11］。

研究表明，抑郁癥病人的NMDA受體的表達(dá)和親和性都受到影響。有報道［12］抑郁癥病人在海馬和前額葉區(qū)域NR1的表達(dá)降低。另外有研究［13］表明抑郁癥病人前額葉的NR2A表達(dá)水平下降。最近的一項(xiàng)報道［14］也表明，青少年抑郁癥患者群體在海馬區(qū)域的NR1和NR2的表達(dá)都降低。不過對于AMPA受體和KA受體卻很少被報道，有文獻(xiàn)報道［15］在雙向情感障礙的病人（BPD）的紋狀體中的GluR1亞基表達(dá)降低。

3 抑郁癥中谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性

研究表明［16］，NMDA受體的過激活會導(dǎo)致細(xì)胞Ca2＋內(nèi)流，繼而導(dǎo)致Ca2＋依賴性酶過激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的氧自由基，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。同時，應(yīng)激會導(dǎo)致海馬區(qū)谷氨酸水平上升。這種異常的升高會導(dǎo)致海馬CA3區(qū)域錐體神經(jīng)元萎縮，而當(dāng)抑制谷氨酸的異常釋放時，會阻止這種萎縮的發(fā)生［17］。在抑郁癥病人中，存在邊緣-丘腦 -皮質(zhì)（LTC）環(huán)路過激活現(xiàn)象，而邊緣-丘腦-皮質(zhì)（LTC）環(huán)路的主要神經(jīng)元是谷氨酸能神經(jīng)元，所以抑郁癥中這種過激活現(xiàn)象很有可能是由于該區(qū)域谷氨酸水平上升導(dǎo)致的。這些結(jié)果進(jìn)一步支持谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性參與了抑郁癥的病理生理過程。

4 針對谷氨酸能系統(tǒng)抗抑郁藥物的研究

谷氨酸在突觸前釋放，作用于突觸后膜或前膜特定的谷氨酸受體后產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)，隨后在膠質(zhì)細(xì)胞的清除作用下終止谷氨酸的反應(yīng)，從而完成突觸間的信號傳遞。由于抑郁癥中存在谷氨酸能系統(tǒng)的異常性，所以針對谷氨酸能系統(tǒng)（谷氨酸釋放、NMDA受體、AMPA受體和谷氨酸再攝取等），存在許多潛在的抗抑郁藥物的作用靶點(diǎn)。

4.1 谷氨酸釋放抑制劑和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體增強(qiáng)劑 谷氨酸釋放抑制劑拉莫三嗪（lamotrigine）是一種用于抗驚厥的藥物，但是因?yàn)樗目挂钟粜Ч?，被美國FDA批準(zhǔn)用于雙向情感障礙（BPD）的治療。研究表明，拉莫三嗪可以抑制大鼠海馬神經(jīng)元谷氨酸的釋放，同時增加AMPA受體的表達(dá)［18］。盡管拉莫三嗪還有許多其他的細(xì)胞功能，但是抑制突觸前谷氨酸的釋放被認(rèn)為是其抗抑郁效應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制［19］。除拉莫三嗪之外，利魯唑（riluzole）是美國FDA批準(zhǔn)用于治療肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的藥物，也是一個谷氨酸釋放抑制劑，同時也能在重癥抑郁癥（MDD）和雙向情感障礙（BPD）的病人中表現(xiàn)出抗抑郁的效果［20］，這進(jìn)一步提示抑制突觸前的谷氨酸釋放可以達(dá)到抗抑郁的效果。

盡管拉莫三嗪和利魯唑在抑制突觸前谷氨酸的釋放方面是相似的，但是研究表明對拉莫三嗪不敏感的抑郁癥病人使用利魯唑后能獲得較好的療效。這可能是因?yàn)橄啾扔诶?，利魯唑除了能夠抑制突觸前谷氨酸釋放，還能夠增強(qiáng)突觸間隙谷氨酸再攝取的能力，從而達(dá)到降低突觸間隙谷氨酸水平的作用［21］。

頭孢曲松（cefatriaxone）是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，能夠特異性地誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞中的EAAT2（GLT1）谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的轉(zhuǎn)錄，是谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的增強(qiáng)劑［22］。研究表明，頭孢曲松在抑郁癥動物模型中有抗抑郁效應(yīng)。

上述的臨床及藥理研究進(jìn)一步提示，谷氨酸功能亢進(jìn)可能是抑郁癥的病理生理學(xué)特征之一，抑制谷氨酸的突觸前釋放（谷氨酸釋放抑制劑）或者加快突觸間隙的谷氨酸清除（谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體增強(qiáng)劑）都表現(xiàn)出抗抑郁癥的效果。

4.2 NMDA受體拮抗劑 氯胺酮（ketamine）是NMDA受體的抑制劑，有非常快速的抗抑郁效果，用藥后2 h就開始起效，并且藥效能持續(xù)2周［23］。有很多研究都嘗試去解釋該NMDA受體拮抗劑的快速抗抑郁的內(nèi)在機(jī)制。非常重要的發(fā)現(xiàn)來自Li等［24］最近的一項(xiàng)研究，他們認(rèn)為：氯胺酮能夠快速激活胞內(nèi)mTOR信號通路，導(dǎo)致一些突觸相關(guān)蛋白的大量表達(dá)，同時也使大鼠前額葉（PFC）神經(jīng)元的樹突棘數(shù)量增多，功能增強(qiáng)。當(dāng)對大鼠使用mTOR的抑制劑時，會導(dǎo)致氯胺酮抗抑郁效果的中斷；研究還顯示，當(dāng)使用AMPA受體阻斷劑時，也會導(dǎo)致氯胺酮抗抑郁效果的中斷。因此作者認(rèn)為氯胺酮可能會減少NMDA受體信號但同時增加AMPA受體信號，繼而增加突觸可塑性和促進(jìn)神經(jīng)元生長。

目前認(rèn)為氯胺酮的快速抗抑郁效果的過程是：氯胺酮阻斷位于GABA能中間神經(jīng)元（抑制性神經(jīng)元）的NMDA受體，降低了抑制性神經(jīng)元的活性，從而實(shí)現(xiàn)了去抑制作用；這種去抑制導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)元釋放谷氨酸的增加，谷氨酸激活A(yù)MPA受體，AMPA電流使神經(jīng)元去極化，然后再激活Ca2＋通道（VDCC），Ca2＋進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致 BDNF的釋放，激活TrKB受體，繼而激活下游的mTOR信號通路，從而以促進(jìn)突觸可塑性和神經(jīng)生長的方式來達(dá)到抵抗抑郁樣行為的效果［24］。不僅僅是氯胺酮，其它類型的NMDA受體抑制劑如：2-amino-7-phospho-noheptanoic acid（競爭性NMDA受體拮抗劑）、dizocilpine（非競爭性 NMDA受體拮抗劑）、memantine、MK801等，都表現(xiàn)出抗抑郁的效果［4］。

前面提到的NMDA受體拮抗劑（ketamine、MK801等）雖然有明顯的抗抑郁效果［30］，但是這類藥物的缺陷是當(dāng)大量使用時會使人產(chǎn)生幻覺，因此也被當(dāng)做毒品。為了克服這種副作用，人們開始尋找作用位點(diǎn)更明確，特異性更強(qiáng)的藥物。最近，針對NR2B亞基的選擇性藥物有了較大的進(jìn)展［25］。帕羅西汀（paroxetine）是由美國輝瑞（Pfizer）公司研發(fā)的特異性針對NR2B亞基的NMDA受體部分拮抗劑，研究表明，這類藥物不僅有快速的抗抑郁效果，同時也避免了類氯胺酮樣的副作用。因此，針對NR2B的藥物研發(fā)有望獲得更安全有效的抗抑郁藥。

4.3 AMPA受體增強(qiáng)劑 AMPA受體增強(qiáng)劑的作用不是直接激活A(yù)MPA受體，而是通過減緩這類受體的脫敏或失活實(shí)現(xiàn)受體的功能增強(qiáng)［26］。在臨床前的研究中，許多AMPA受體增強(qiáng)劑都表現(xiàn)出抗抑郁效果，這類增強(qiáng)劑包括：benzoylpiperidone（茴拉西坦）、benzoylpyrrolidines（安帕金）、arylpropylsulfonames（LY392098，LY451616）和 S18986。研究表明，它們都能夠增強(qiáng)神經(jīng)再生和促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，同時與經(jīng)典抗抑郁癥藥物如氟西汀（起效時間在兩周以上）相比，這類藥物表現(xiàn)出更快的抗抑郁效應(yīng)（起效時間在 1周之內(nèi)）［27］。

4.4 代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑 Ⅰ型代謝型谷氨酸受體與NMDA受體之間存在相互作用，在突觸后的興奮性調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要的作用。Ⅰ型代謝型受體調(diào)節(jié)劑，如2-methyl-6-（phenylethynyl）pyridine（MPEP）和 3-2-Methyl-1，3-thiazol-4-ylethynyl pyridine（METP）都有強(qiáng)烈的抗抑郁效果，同時也有抗焦慮效應(yīng)［28］。Ⅱ型代謝型谷氨酸受體 （mGluR 2，mGluR 3）在突觸前膜和膠質(zhì)細(xì)胞中都有廣泛表達(dá)，參與谷氨酸釋放的調(diào)節(jié)。研究表明，mGluR2/3受體抑制劑 （LY341495，MSG0039）有抗抑郁的效果。由于這類受體的重要功能，人們認(rèn)為針對這一受體的藥物研發(fā)不僅僅局限在抗抑郁方面，也可以拓展到精神分裂、焦慮癥等其他神經(jīng)精神類疾病。

5 總結(jié)與展望

由于谷氨酸能系統(tǒng)涉及的生理功能的重要性和廣泛性，因此其很多位點(diǎn)都是抗抑郁藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。盡管如此，目前真正可以用于臨床的針對該系統(tǒng)的抗抑郁藥幾乎沒有。不過在這方面的研究進(jìn)展，使人們對于抑郁癥有了更加深刻的理解。如，Skolnick等［29］的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)顯示，不僅僅是NMDA受體拮抗劑，還有其它抗抑郁藥物或治療手段，包括丙咪嗪、西酞普蘭（5-HT再攝取抑制劑）和電休克療法，在慢性（非急性）處理大鼠時，都會導(dǎo)致NMDA受體的結(jié)合譜發(fā)生持續(xù)的變化。據(jù)此推測，除直接針對谷氨酸能系統(tǒng)的抗抑郁藥之外，其它抗抑郁的治療方法也有可能是通過間接誘導(dǎo)NMDA受體產(chǎn)生適應(yīng)性改變來實(shí)現(xiàn)抗抑郁效應(yīng)的。在最近的研究中，很多證據(jù)也顯示，針對單胺能的抗抑郁藥物和針對谷氨酸能的抗抑郁藥物都可能改變大腦重要神經(jīng)環(huán)路中的NMDA受體的活性狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁效應(yīng)。這些都提示，NMDA受體的適應(yīng)性改變及NMDA受體和AMPA受體之間的協(xié)調(diào)互動，可能是抗抑郁藥或抗抑郁治療的共同基礎(chǔ)。

盡管針對谷氨酸能系統(tǒng)的抗抑郁藥物的新藥研發(fā)還不成熟，但是對這種藥物的研究所產(chǎn)生的對抑郁癥發(fā)病機(jī)制的更深刻認(rèn)識，有助于我們在新藥創(chuàng)制過程中獲得更多的研發(fā)思路。前面已經(jīng)提到，傳統(tǒng)的針對單胺類的抗抑郁藥物都有明顯的滯后性（一般要在藥物使用2周之后甚至幾個月后才開始起效），而這種滯后性對于有嚴(yán)重自殺傾向的病人是非常危險的，所以快速抗抑郁藥物的意義非常重要。氯胺酮是一種能夠快速起效的抗抑郁藥物，但是遺憾的是臨床上安全可行的快速而持續(xù)的抗抑郁藥物非常匱乏。在未來的研究中迫切需要了解更多的作用機(jī)制，為快速抗抑郁新藥的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)，縮短藥物研發(fā)的周期，這對于改善病人的生活質(zhì)量和公共健康都是非常有意義的。

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